BİSFOSFONATLAR VE BİFOSFONAT KULLANIMINA BAĞLI ÇENELERDE GÖRÜLEN OSTEONEKROZ

Transkript

1 T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş Ve Çene Radyolojisi Anabilim Dalı BİSFOSFONATLAR VE BİFOSFONAT KULLANIMINA BAĞLI ÇENELERDE GÖRÜLEN OSTEONEKROZ BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Melis DOKGÖZOĞLU Danışman Öğretim Üyesi : Prof. Dr. B. Güniz BAKSI ŞEN İZMİR -2013

2 ÖNSÖZ Tezimi hazırlarken benden yardımını ve desteğini esirgemeyen değerli danışman hocam Prof. Dr. B. Güniz BAKSI ŞEN e saygı ve sevgilerimle teşekkürlerimi sunarım. Hayatım boyunca desteklerini benden esirgemeyen canım aileme, zorlu geçen okul dönemimiz boyunca yanımda olan sevgili arkadaşlarıma gönülden teşekkür ederim. İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Melis DOKGÖZOĞLU

3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ BİFOSFONATLAR Bifosfonatların Tarihçesi Bifosfonatların Kimyasal Yapısı Bifosfonatların Etki Mekanizması Bifosfonatların Endikasyonları BİFOSFONATLA İLİŞKİLİ ÇENE KEMİĞİ NEKROZU (BİÇKON) Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür BİÇKON Görülme İnsidansı BİÇKON Fizyopatolojisi BİÇKON Histopatolojisi BİÇKON Risk Faktörleri BİÇKON Tanısı Klinik Bulguları 16

4 3.6.2 Görüntüleme Teknikleri BİÇKON Biyopsisi BİÇKON Ayırıcı Tanı BİÇKON Tedavisi BİFOSFONAT KULLANIMINDA DİŞ HEKİMİ YAKLAŞIMI..28 OLGU SUNUMU..31 ÖZET.33 KAYNAKLAR 37 ÖZGEÇMİŞ..49

5 1.GİRİŞ Diş hekimliğinde hastanın genel sağlık durumu ve kullandığı ilaçlar, yapılacak tedavide kullanılacak lokal anestezik, tedavi şekli, alınacak önlemler açısından büyük önem taşır. Son 10 yıldır artış gösteren bifosfanat kullanımı da diş hekimliği açısından ağız içinde gösterdiği etkilerle dikkatleri çekmiştir (1). Bifosfonatlar kemik metastazlarıyla seyreden meme, prostat, akciğer kanserleri, multipl myeloma, osteoporöz, osteopeni, Paget hastalığı, osteogenezis imperfekta gibi sistemik sağlık sorunlarında tercih edilmektedir (1,2,3,4). Bifosfonatlar bu sağlık sorunlarının tedavisinde tercih edilmesine rağmen çene kemiklerinde osteonekroz gibi önemli yan etkilere sebep olmaktadır (5). Bifosfonatlrın kullanım dozuna göre etkileri değişmektedir (6). Bu sebeplerden dolayı bifosfonatların etki mekanizması, endikasyonları, klinik semptomları, görüntüleme teknikleri, ayırıcı tanıları ve tedavi şekilleri diş hekimliği açısından büyük önem taşır.

6 2.BİFOSFONATLAR 2.1 Bifosfonatların Tarihçesi Bifosfonatlar 1990 lı yıllarda osteoporöz, osteolitik tümörlerin tedavisi veya kemikte tümör gelişiminin yavaşlatılması için hormon replasman tedavisine alternatif olarak kullanılmaya başlanmıştır da Allendronate osteoporöz tedavilerinde kullanmak için ilk onayı almıştır. Özellikle menapoza girmiş düşük kemik yoğunluğuna sahip kadınlarda; yaşlı erkeklerde bel kemiği, kalça, bilek kırıklarının önüne geçmek için kullanılmaya başlanmış daha sonra Paget hastalığı (normal kemik dokusunun yerini düşük kalitedeki kemik dokusunun alması hastalığı) için de onay alınarak kullanılmaya başlanmıştır (7). Bifosfonatların kemik üzerine etkisi ile ilgili ilk çalışmalar 1960 larda yapılmış ve yayınlanmıştır. Etidronat yirmi yıl önce ilk olarak osteoporöz tedavisi için kullanılmaya başlanmıştır, fakat osteomalazi gibi istenmeyen etkiler görülünce klinik çalışmalar durdurulmuştur. Bu sebeple etidronat osteoporöz kullanımı için Amerika da onay alamamıştır (7) yılında Amerika da FOOD and DRUG Administration (FDA) tarafından menapoz sonrası osteoporöz tedavisi için İbandronat sodyum ayda bir tablet olarak kullanılmak üzere onay almıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda bu ilaç sayesinde yeni omurga kırığı oluşma riskinin anlamlı olarak azaldığı ve kemik mineral yoğunluğunun arttığı ortaya çıkmıştır (7). Ocak 2006 da FDA tarafından İbandronat sodyumun injeksiyon formu da onaylanmıştır. Bu oral yoldan ilaç alamayan osteoporöz hastalarının 2

7 tedavisi için onaylanan ilk parenteral formdur. Parenteral P form üç ayda bir enjekte edilmektedir (7). 2.2 Bifosfonatların Kimyasal Yapısı Bifosfonatlar, stabil kemik mineralizasyonunu düzenleyen endojen inorganik pirofosfatların analoglarıdır. Bifosfonatların aralarındaki kimyasal farklılık ilacın asidik ortamda hidrolize olmasını engeller. Böylece bifosfonatların dokularda daha uzun süre kalması sağlanır. Bifosfonatlar kemikteki hidroksiapatitlere merkezlerindeki karbon ile bağlanırken, periferal zincirleri (R1,R2) değişkendi ir (8,9). R2 zinciri antirezorpta tif mekanizmadan sorumlu majör zincirdir (Şekil 1) (10). Şekil 1: 1a; ; pirofosfatların analoğu olan bifosfonatlar ile arasındaki moleküler farklılıklar gösterilmiştir. 1b; karbon atomuna bağlanan değişken R1-R2 zincirleri 3

8 Tablo 1: Bifosfonatların R1, R2 zincirlerinin moleküler yapıları, potensleri ve osteonekroz oluşturma riskleri tablo halinde gösterilmiştir. Nitrojen içermeyen bifosfonatlar; en eski bifosfonatlardır. Nitrojen içermezler ve R2 zincirleri kısadır. Bu bifosfonatlar kemiğe ulaştıkları zaman osteoklast hücreleri tarafından, hücre içinde adenozin trifosfat (ATP) toksik analoglarına dönüştürülürler ve etkilerini bu şekilde ortaya koyarlar. Çok hızlı bir şekilde metabolize edilirler (9). Nitrojen içeren bifosfonatlar aminobifosfonatlar olarak da bilinirler. R2 zincirleri nitrojen içerir ve uzundur (Tablo 1). Nitrojen içermeyen bifosfonatlarla karşılaştırıldıklarında kat daha güçlüdürler. Mevalonat yolu ile antirezorptif etkilerini gösterirler (Tablo 2) (Şekil 2) (11-12) 4

9 Nitrojen içermeyen bifosfonat Nitrojen içeren bifosfonat grubu grubu Etidronat (Difosfen, Alendronat A Risedronat R (Fosamax ), (Actonel, Acrel ), Osteum ) Tiludronat (Skelide )( ) PamidronatP t (Aredia ) Zoledronat Z t (Zometa ) Tablo 2 : Bifosfonat çeşitleri Şekil 2: Mevalonat yolu 5

10 2.3 Etki Mekanizması Bifosfonatların etki mekanizmaları ve kemik metabolizmaları oldukça karmaşıktır. Kemik yapım ve yıkımının biyokimyasal ve hücresel metabolik yolunu içerir (13). Bifosfonatlar osteoklastik aktivite üzerinde güçlü inhibitör etki gösterirler. Bifosfonatların gastrointestinal sistemden emilim düzeyleri de düşüktür ve yaklaşık olarak %1-5 arasındadır (14). Vücuttan metabolik değişime uğramadan böbrekler aracılığıyla atılırlar (15,16). Bifosfonatların kemiğe yüksek afiniteleri vardır ve bifosfonatları tutan tek doku kemiktir. Bu seçimin kaynağı ise fizyokimyasal hücreler ve hücresel etkidir. Bifosfonatlar kemiğin remodelasyonu sırasında, kemik dokusunda osteoklastik göç sonucu olarak kalsiyum-fosfor kristallerinin açığa çıktığı dönemde kemikteki aşınmış rezorpsiyon kavitelerine yapışırlar. Bu etkiler aminofosfonatlar ve non-aminofosfonatlar için benzerdir fakat hücresel etkilerinde farklılık gösterirler (17). Non-aminobifosfonatlar adenozin trifosfat analoglarını inhibe etmek amacıyla metabolize edilirler. Adenozin trifosfatlar osteoklastlar tarafından hidrolize edilemezler. Bu olay sitotoksiktir ve apopitozisi etkiler (15,16). Mevalonat yolu ile mevalonik asitten kolesterol oluşur ve aminobifosfonatlar bu yolun oluşumu sırasında ortaya çıkan farnesil pirofosfat sentetazı inhibe ederler (17). Bifosfonatlar kandaki ortalama ömürleri kısa olmasına karşılık (30 dakika-2 saat) kemikle birkez birlleştikleri takdirde ortalama 10 yıl bozulmadan kalabilirler (11,12). Alendronate için ise tahmini yarılanma 6

11 süresi 12 yıldır (18,19). Alendronate, risendronate, pamidronate, zolendronik asit ve ibandronate aminobifosfonat olarak adlandırılırlar. Nitrojen halkası içermemelerinden ötürü daha fazla etki gösterirler. Aminofosfonatlar osteoklastların iyileşme oranını azaltır ve osteoklast inhibisyon faktörünü üreten osteoblastları aktifler. Aminobifosfonatların antitümöral etkileri: 1. Tümör hücrelerinin apopitozisini tetikler. 2. Tümör hücrelerinin hücreler arası bölgeye adhezyonunu önler. 3. Tümör invazyonunu inhibe eder (17). Bifosfonatlar ayrıca antianjiyogenez özelliğe sahiptirler (20,21). Antianjiyogenetik etkiler yeni damar oluşumunu inhibe eder. Bu etki hem tümör metastazına karşıdır, hem de yara iyileşmesini ve doku tamirini geciktirir (22,23). Bifosfonatların kemik üzerine etkileri; hidroksiapatit kristallerine bağlanıp kemik rezorpsiyonunu inhibe etmek, yıkıma uğrayan kemik matriksinden IL-6, IL11, IGF-1, VGE-F, PTHr-P gibi büyüme faktörlerinin salgılanmasını azaltmaları şeklindedir (Şekil 3) (22,24,25). 7

12 Şekil 3: Büyüme faktörlerinin kemiğe etkisi 2.4 Bifosfonatların Endikasyonları Bifosfonatlar postmenapozal dönemde kadınlarda kemik mineral densitesini arttırdığı ve osteoporöze bağlı oluşan kemik kırıklarını azallttığı için terapötik veya profilaktik amaçlı olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Ayrıca bifosfonatlar glukokortikoid kullanımına, yaşlanmaya ve östrojendeki azalmaya bağlı kemikte oluşan kitlesel azalmayı engellemektedir. Paget hastalığı, fibröz displazi, heterotropik ossifikasyonlar (26,27), ankilozan spondilit (12) gibi kemikle ilişkili hastalıkların tedavisinde de tercih edilmektedir. Anti-tümöral etkiye sahip olmasından dolayı göğüs, prostat ve akciğer gibi kemiğe metastaz özellliği olan kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır (11). Malign tümörlerle ilişkili hiperkalsemi tedavisinde hiperkalsemiyi azaltmada etkili şekilde kullanılmaktadır. Multipl myeloma da osteoklastik 8

13 aktivitenin stimule olması nedeniyle oluşan iskeletsel komplikasyonları önlemeye yönelik kullanılmaktadır (27). Ayrıca bifosfonatlar Gaucher sendromunun kemik lezyonlarının tedavisinde (28), osteogenezis imperfektalı çocuklarda kemik frajilitesini azaltmak amacıyla da kullanılmaktadır (29). (BİÇKON) 3. BİFOSFONATLA İLİŞKİLİ ÇENE KEMİĞİ OSTEONEKROZU Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde meydana gelen osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (5). Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroza sebep olduğu açıklanamamıştır. Alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip kemiklerde ve komşu yumuşak dokularda yüksek oranda bifosfonatların biriktiği görülmüştür. Bu sebeple mukoza bütünlüğünün bozulması durumunda yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, daha sonraki dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir (30,31). Terapötik dozlarda kullanılan bifosfonatlar osteoklastların rezorptif aktivitesini inaktive ederken, osteoblastları ise aktive ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kβ ligand (RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorpsiyonunun ise önüne geçemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar. Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise hem osteoklastlar hem de osteoblastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olur ve sitotoksik etki oluşur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve kemikteki gereken yeniden şekillenme 9

14 (remodelasyon) gerçekleşemez. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini arttırır (6). Osteoklastik aktivitenin başlamasıyla, yeni oluşan kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorpsiyonun azalmasına bağlı olarak apozisyon da azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyüme-gelişme kapasitesi ve kalitesinde bozulmalar görülür. Periodontal hastalık, travma, periradiküler lezyon ya da dental işlem sebepli nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli etkiyi gösteremezler. Lokal değişiklikler nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye geldiğinde başlar (32) Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür Çene kemikleri özel bir metabolik aktivite gösterirler. Çene kemiklerine bifosfonatların birikmesi, çiğnme ile aktiflenen kemik döngüsüne ve periodontal ligament çevresinde meydana gelen devamlı kemik remodelasyonuna bağlı olabilir. Mandibular korteksin yüksek kemik yoğunluğuna, düşük vaskülariteye sahip olması ve mandibulada kırmızı kemik iliğinin yetersiz olması çene kemiklerini diğer kemiklerden ayıran özelliklerdir ve BİÇKON a predispozan kılan özelliklerdir (33). Çene kemiklerinde alveol kemik ve periodonsiyum yüksek kemik döngüsünün gerçekleştiği bölgelerdir. Sürekli oluşan çiğneme kuvvetlerinin etkisi ile diş hareketlerinin periodontal aralıkta oluşturduğu etki ile kemiklerde devamlı olarak remodelasyon görülür. Oluşan mekanik kuvvetler; osteoblastlar, ve osteositlerce osteoklastların stimüle edilmesini, kemik 10

15 yüzeyindee toplanmasını ve sonuç olarak kemiğin remodelasyonunuu sağlar (34,35). Meydana gelen çenee osteonekrozu, çene kemiklerinin çiğneme kuvvetleriyle sürekli kuvvet altında olması, bu kemiklerin oral kavite içinde yer alması ve oral kavitenin aseptik bir ortam olmamasınaa bağlanmaktadır (15,36) (Resim 1). Marxx ve arkadaşları (22) çenelerde görülen osteonekrozun sebebini, çene kemiklerinin diğer kemikler içinde daha fazla kanla beslenmeye ihtiyaç duymaları ve bifosfonatların bu kemiklerde daha fazla birikim göstermelerine bağlamıştır. Bifosfonatların kemik matriksine bağlanmaa kapasiteleri yüksektir ve ilacın bırakılmasından sonra bile organizmada uzun süre kalmaktadır (37). Resim 1: Mandibula vee maksillada görülen osteonekroz 111

16 3.2. BİÇKON Görülme İnsidansı BİÇKON; ilacın kullanım süresine, dozuna, veriliş yoluna (oral/i.v.) ilacın nitrojen içeriğine, hastanın sistemik sağlık sorununa, kullandığı ilaçlara, ağız hijyenine, dental girişimlere göre farklı zamanlarda ve şiddetlerde meydana gelir. BİÇKON, kadınlarda erkeklere oranla daha fazla görülür (38). Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken; %10 oranında her iki kemikte birlikte görülmektedir (29). BİÇKON un genellikle diş hekimi ya da oral cerrahi işlem sonrasında gelişebildiği gibi %40 oranında spontan bi şekilde de oluşabildiği bildirilmiştir (38). Prognoz açısından spontan gelişen lezyonlarda daha kötü prognoz görülmektedir (4). Oral mukozanın ince olduğu mandibular ve palatinal torus ile mylohyoid çıkıntının bulunduğu posterior mandibula, spontan kemik açılımlarında çenelerde en çok etkilenen bölgelerdir (38,39,40). Bifosfonatı i.v. olarak kullanan hastalarda BİÇKON görülme sıklığı %0.8 ile %28 oranında; oral olarak kullanan hastalarda ise %0.09 ile %0.34 oranında olduğu bildirilmiştir (41,42,43). Eylül 2008 yılına kadar, FDA tarafından bildirilen BİÇKON olgularının %93 ünün i.v. olarak bifosfonat kullandıkları bildirilmiştir. Geri kalan olgular osteoporöz nedeniyle oral bifosfonat kullanan olgulardır (2). 12

17 3.3. BİÇKON Fizyopatolojisi Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bazı değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir (5). American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili bu değerler kalsitonin (28,44), tiroid stimulatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon (28, 45) ve TLX telopeptitdir BİÇKON Histopatolojisi BİÇKON un histopatolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuvar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungalbakteriyel mikroorganizma kolonizasyonlarına rastlanmaktadır. Primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir (46) (Resim 2). Fonksiyon sırasında ezilme, mikrofraktürler tarzında zarar görmüş kemiğe infiltre olan enflamatuar hücrelerin çevre dokuda ph nın düşmesine ve dolayısıyla ortaya çıkan asidik ortamın kemik matriksiyle bifosfonat arasındaki bağın kopmasına sebep oluduğu, yumuşak dokunun yıkılıp kemiğin ağız ortamına açılmasıyla sonuçlandığı yönünde araştırmalar bulunmaktadır (2). 13

18 Resim 2: Normal kemik ve osteoblastik aktivitenin arttığı, nötrofil kolonizasyonları bulunan kemik 3.5. BİÇKON Risk Faktörleri Çenelerde görülen osteonekrozun çok çeşitli potansiyel risk faktörleri vardır ve bifosfonat tedavisi ile beraber bulunabilen risk faktörlerinin çenelerde görülen osteonekrozu tetiklediği düşünülmektedir (36, 47, 48). BİÇKON gelişiminde en önemli risk faktörleri ilacın çeşidi, kullanım yolu, dozu ve tedavi süresidir (49) (Şekil 4). 14

19 İLACAA BAĞLI Bifosfonat çeşidi Kullanım yolu Tedavinin süresii DENTAL Aktif periodontitis Diş çekimi Periodontal cerrahi Dental implant uygulaması Alveol kemiği ve sinüs ogmentasyonl arı LOKAL Cerrahi uygulamalar Travma Kötü oral hijyen Periodontal hastalık Alkol ve sigara kullanımı Kötü yapılmış protez kenarları Osteomyelit ve osteonekroz geçmişi SİSTEMİK Yaşlılıkk Cinsiyet Kortikosteroid tedavisi Kemoterapi Östrojen tedavisi Kanser tanısı Malnütrisyon Diabett Kazanılmış immün yetmezlik Anemi ve talasemi Vasküler hastalıklar Bağdokusu hastalıkları Sistemik lupus eritematozus Hipotiroidizm Şekil 4: Risk faktörleri 15

20 3.6 BİÇKON Tanısı BİÇKON Klinik Bulguları Bazı BİÇKON olgularında kemiğin üzerini örten mukoza bütünlüğü bozulmamış olabilir. Ancak nekrotik kemiğin üzerinde ü olan bu mukoza bölgesi enfeksiyonn varlığınıı destekleyecek eritem, ödem ve ağrı gibi bulgularaa sahip olabilir ve zamanla fistülize olabilir. BİÇKON vakalarında maksilla ve ya mandibulada sürekli olmayacak şekilde ş parestezi görülebilir. Mukoza bütünlüğü bozulmamışsa paresteziyi destekleyed ecek herhangi bir patolojik bulgu panoromik radyografilerde farkedilmeyebilir. Bu hastalarda ileri görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmalıdır. Bu safhanın ardından bir dental girişim sonucunda yaa da kendiliğinden mukoza açılıp yüzeyi grimsi sarı renkte ve düzensiz bir kemik açığa çıkabilir. Çevre yumuşak dokunun ağrılı, eritemli ve ödemli olmasının yanı sıra bu b bulgulara lenfadenopati, parestezi, komşu dişlerde mobilite, intraoral fistüll gelişimi eşlik edebilir (50) (Resim 3). Resim 3: Mandibulada gelişen ekstraoral fistül BİÇKON gelişmesi halinde estetik ve fonksiyonel zorluklar, ilerleyen sinüzite bağlı solunum yoluu tıkanklığı, ağrı, hastanın yaşamını olumsuz 16

21 etkiler. Kemoterapi, kortikosteroid tedavisi gibi vücudun bağışıklık sistemini baskılayan tedaviler maksillada enfeksiyonun sinüzite ve komşu dokulardan göze, meninkse ve beyine yayılıp yaşamı tehdit eden komplikasyonlar meydana gelebilir. İlerleyen olgularda özellikle mandibulada kutanöz fistül gelişebilir (51). Kortikosteroid tedavisi gören hastalarda BİÇKON çok daha şiddetli seyretmekte olup; mandibulada patolojik fraktürler gelişebilir. The American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için 3 karakteristik özellik belirlemiştir (52). Bunlar; - Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi, - Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması, - Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada ve/ veya mandibulada en az 8 haftadır var olmasıdır. Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5 i multiple myeloma, %38,8 i metastatik göğüs kanseri, %6,2 si prostat kanseri, %4,1 i osteoporöz, %3,5 i diğer metastatik kanserler, %0.8 i Paget hastalığında görülmektedir (53). Kısaca BİÇKON un klinik bulguları devital, ekspoze kemik yüzeyi (32), spontan ağrı (54), provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sökester oluşumu, trismus, halitozis, deride fistül, parestezi, anestezi, aktinomiçes enfeksiyonu, maksiller sinüzit veya oroantral fistül (32) gibi spesifik olmayan bulgular olabilmektedir. 17

22 BİÇKON Görüntüleme Teknikleri Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Lezyon ilerledikçe geniş radyolüsent alanlar görülür. Trabeküler dokuda genişleme, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelebilir. Bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir (10). Bu aşamalar sırasında radyografik değerlendirme, hem lezyonun tanısı hem de lezyonun derecelendirilmesi açısından önemlidir. Böylece lezyonun tedavi planlaması ayrıntılı bir şekilde yapılabilir (55). BİÇKON un radyolojik değerlendirilmesinde kullanılacak yöntemler arasında konvansiyonel radyografi (panoromik radyografi), kemik sintigrafisi, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yöntemleri ile son yıllarda kullanılan dental volümetrik tomografi yöntemi yer almaktadır (56,57). Konvansiyonel dental radyografiler çenelerin genel olarak değerlendirilmesinde bize yardımcı olurlar. Fakat kemikteki mineral kaybı %30-50 oranını aşmadıkça osteonekroza bağlı değişen kemik densitesi radyografik olarak belirlenemez (58). Konvansiyonel dental radyografiler osteosklerotik, osteolitik, reaktif periostlu mikst lezyonların, patolojik fraktürlerin saptanmasına yardımcı olur. Lamina duranın osteosklerozisi metabolik kemik değişimlerinin ilk habercisidir (59). Konvansiyonel radyografilerin iki boyutlu olmasından dolayı nekrotik ve sağlıklı kemik sınırlarını belirlemede yetersiz kaldığı ve osteolitik lezyonlarla metastatik lezyonların arasındaki farkı ortaya koyamadığı belirtilmiştir (55,60) (Resim 4). 18

23 Resim 4: Bifosfonat kullanan hastada panoromik dental radyografi görüntüsü Kemik sintigrafileri kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi şekilde değerlendirmesinden dolayı; BİÇKON olgularında lezyonun sınırlarının belirlenmesi ve erken tanı konulmasında yardımcı olur (58,59,61). Teknesyum-99m-metilen difosfat ile alınan kemik sintigrafisiyle metastatik kanser ve ya multipl myeloma hastalarında yapılan retrospektif bir çalışmada olguların %66 sında radyoizotop tutulumu farklılığı saptanmış ve bu bölgelerde daha sonra BİÇKON geliştiği bildirilmiştir (59). Kemik sintigrafilerinin manyetik rezonans görüntüleme yöntemleri ve bilgisayarlı tomografilere göre erken tanıda üstünlük sağladığı yapılan çalışmalarla doğrulanmıştır (58,61). Bunların yanında kemik sintigrafilerinin bazı dezavantajları bulunmaktadır. Sintigrafik görüntülerin çözünürlükleri düşüktür ve lezyonların enflamatuvar ile malign aşamaları ayrımını yapamazlar. Başka bir dezavantaj da osteonekroz varlığında sintigrafik görüntüler üzerinde metrik analizlerin yapılamamasıdır (55) (Resim 5). 19

24 Resim 5: Bifosfonat kullanan hastanın kemikk sintigrafi görüntüsüü BİÇKON tanısında en sık kullanılan görüntüleme teknikleri arasında bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonanss görüntüleme yöntemleri bulunmaktadır. Manyetik rezonans yöntemi daha d çok yumuşak doku tutulumunu belirlemede bizee yardımcı olur. Bilgisayarlı tomografi ise hem kortikal hem trabeküler kemikteki osteonekro zun yayılımını, sınırlarını, lezyonun boyutlarını ayrıntılı şekilde inceleyip komşu anatomik dokularla olan ilişkisini saptamamıza yardımcı olur (58). BİÇKON olgularının tanı ve tedavisinde kullanılan radyografik görüntüleme yöntemlerine bakıldığında konvansiyonel radyografilerin hastalığın seyri ve osteonekroz olgularını takibi aşamasındaa önem kazandığı görülmüştür. Bilgisayarlı tomografi gibi gelişmişş yöntemlerin ise daha çok osteonekrozun cerrahi girişimleri öncesi sınırlarının belirlenmesinde ve komşu anatomik dokularla ilişkisini belirlemede yararlı olduğu görülmüştür. Bilgisayarlı tomografinin hem konvansiyonel hem de manyetik rezonans yöntemleri gibi gelişmiş yöntemlere kıyasla daha üstün olduğu kanıtlanmıştır (55,62,63). Son yıllardaki çalışmalarda ise, bilgisayarlı tomografiyt ye alternatif olarak dental volümetrik tomografi sistemleri üretilmiştir. Dental volümetrik tomografilerin çalışma sistemi açısındann bilgisayarlı tomografilerden farkı ışın demeti geometrisindeki ve görüntüleme tekniğindeki değişikliklerdir. 20

25 Dental volümetrik tomografi (DVT) ile görüntü x-ışını kaynağı ile dedektörün üzerinde bağlı olduğu bir eksen üzerinde dönen gantri kullanılarak elde edilir. Konik şekilli iyonize radyasyon kaynağı incelenecek alan ve buradan karşı tarafta yer alan sensör üzerine ışın gönderir. X-ışını kaynağı ve sensör incelenecek alanın merkezi etrafında döner. Rotasyon esnasında incelenecek alanının çoklu (150->600 arasında değişen) ardışık projeksiyonları elde edilerek projeksiyon verisi oluşturulur. Yani dental volümetrik tomografi cihazları konik yapıda tek bir ışın demetiyle hastanın başının etrafında 360 derecelik tek bir rotasyon ile yeterli veriyi elde etmektedir. Bu işlem yelpaze şeklindeki x-ışınlarının gönderilmesiyle inceleme alanı nın (FOV) tek tek görüntü kesitlerini alan ve bu kesitlerin istiflenmesi ile 3 boyutun elde edildiği medikal tomografi lerden farklılaşır(resim 6). DVT sisteminin belirgin avantajı, daha kısa süreli tarama zamanı, hastanın hareketi sonucu oluşan görüntü distorsiyonunda azalma ve görüntü çözünürlüğünün yüksek olmasıdır. Bunun yanı sıra temel dezavantajı artefakta bağlı görüntü kalitesinde ve fazla saçılan radyasyonun taranmasına bağlı kontrast rezolüsyonundaki limitasyondur (64). Hastalara verilen doz açısından karşılaştırıldığında dental volümetrik tomografilerin efektif dozunun panoramik radyografiye kıyasla daha fazlayken konvansiyonel ve bilgisayarlı tomografilere oranla oldukça düşük olduğu bilinmektedir (65). BİÇKON olgularında lezyonun sınırlarını ve etkilenen kemik dokusunun düzeyini belirlemede DVT nin öne çıktığı bildirilmektedir (Resim 7). 21

26 Resim 6: Dental volümetrik görüntülemede x-ışını x projeksiyon şeması Sonuç olarak, tetkiklerin iyi değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu tür görüntüleme yöntemlerinin sonuçları nekrotik kemiğin rezeke edileceği olgulardaa sınırların belirlenmesi açısından da önemlidir (59).. Resim 7: Mandibulada gözlenen BİÇKON a ait DVT görüntüsü 222

27 BİÇKON Biyopsisi BİÇKON olgularında biyopsi yapılması travmaya sebep olarak daha fazla kemik hasarına yol açabileceğinden çok fazla önerilmemektedir. Osteonekrotik kemikten alınan biyopsinin histopatolojik analizinde osteoblast, osteosit ve osteoklast gibi kemik hücrelerinden yoksun kemik dokusu görülmüştür (20,66). Buna ek olarak, Migliorati ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada örnekte osteomyelit ile birlikte, bakteri ve iltihap hücrelerinin varlığı da bildirilmiştir (67). Yapılan kültürlerde sıklıkla rastlanılan mikroorganizmalardan biri aktinomiçes tir (68,69,70,71) BİÇKON da Ayırıcı Tanı Osteoradyonekroz, osteomyelit, multipl myeloma, Paget hastalığı, çene kemiği metastazlarında klinik tablo bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozla karışabilir. Osteonekroz olduğu düşünülen olgular kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz birarada görülebilir (72). Kronik sklerozan osteomyelit olgularında BİÇKON dakine benzer periost reaksiyonları gözlenir. Kemik sklerozu ve ekspansiyonu ile sökester varlığı da osteomyelitin bulguları arasındadır. Paget hastalığında kemik ekspansiyonu vardır. Osteoradyonekrozda ise hastada radyoterapi hikayesi ve sıklıkla mandibulada gözlenen sınırları düzensiz kemik yıkımı söz konusudur (73). 23

28 3.7. BİÇKON Tedavisi BİÇKON hastalarında tedavi planı; ağrının giderilmesini, yumuşak ve sert dokuda oluşan enfeksiyonun kontrolünü ve hastalığın ilerlemesinin engellemesini amaçlar. Bifosfonat kullanan hastaların tedavi planını oluşturabilmek için öncelikle hastalığın şiddetini ve önerilen etkili tedavi planını belirlememiz gerekir (1,74,75) (Tablo 3,4). EVRE KLİNİK Klinik olarak nekrotik kemik yok, nonspesifik klinik bulgular ve 0. EVRE semptomlar var. Klinik olarak enfeksiyon bulgusu olmadan, asemptomatik hastalarda ekspoze ve nekrotik kemik var. 1.EVRE Pürülan drenaj olmadan, ekspoze kemik bölgesinde eritem ve ağrı 2. EVRE bulguları ile seyreden enfekte ekspoze nekrotik kemik var. Ağrı olan hastalarda nekrotik ve açığa çıkmış kemik, aşağıdaki 3. EVRE klinik bulgulardan birinin veya daha fazlasının varlığı; alveolar kemik alanının dışında ekspoze ve nekrotik kemiğin genişlemesi (mandibulanın alt sınırı, ramus, maksillar sinüs ve maksillanın zigomatik çıkıntısı) sonucu patolojik fraktür oluşması; ekstra-oral fistül; oroantral ve/veya oronazal bağlantı; veya mandibulanın alt sınırı veya sinüs tabanında osteolizisin genişlemesi Tablo 3:Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Derneğinin (AAOMS) 2009 yılında BON evrelerine göre yayımladığı risk kategorileri 24

29 EVRE TEDAVİ Tedavi endikasyonu bulunmamaktadır. Ağız hijyeni eğitimi 0. EVRE gerekmektedir. Antibakteriyel ağız gargarası, klinik takip, ağız hijyeni eğitimi ve devam eden bifosfonat tedavi endikasyonlarının gözden geçirilmesi 1.EVRE Geniş spektrumlu antibiyotiklerle semptomatik tedavi, antibakteriyal 2. EVRE gargara, ağrı kesiciler ve yumuşak doku travmasını engellemek için yüzeyel debridman Antibakteriyal ağız gargarası, antibiyotik tedavisi ve ağrı kesici, 3. EVRE enfeksiyon ve ağrının giderilmesi için cerrahi debriman veya rezeksiyon Tablo 4: BON sınıflamasına göre tedavi AAOMS tarafından belirlenen stratejiler Akut enfeksiyon bulgularının görüldüğü BİÇKON olgularında genel yaklaşım antimikrobiyal kemoterapiyle bulguların hafifletilmesidir. Bu durumda tercih edilen ilk antibiyotik penisilindir. Klindamisin; Eikenella, ve Moraxella ya karşı etkisiz, Aktinomiçeslere karşı zayıf etkili olduğundan tercih edilmez. Penisilin veya ikinci jenerasyon sefalosiporinler, klorheksidin gargaraları, periyodik minör debridman ve yara yerinin düzenli lavajı tedavinin temelini oluşturur (76) (Tablo 5). 25

30 ANTİBAKTERİYEL BAŞLANGIÇ DOZU DEVAM DOZU Penisilin Amoksisilin PENİSİLİN ALERJİSİ DURUMUNDA Klindamisin Eritromisin Azitromisin TEDAVİYE YANITSIZ VEYA CİDDİ SEMPTOMLU HASTALAR Metranidazol 500 mg; 3 1/ 4 1,10 gün 500 mg; 3 1/ 4 1,10 gün mg; mg; mg; mg; 3 1, 14 gün 500mg; mg; 2 1 CİDDİ ENFEKSİYON DURUMUNDA Ampisilin Amoksisilin-klavulonik asit Metranidazol PENİSİLİ ALERJİSİ DURUMUNDA Siprofloksasin Metronidazol Eritromisin ANTİFUNGAL (GEREKLİYSE) Duyarlılık testti yapılarak kullanılabilir. ANTİVİRAL (GEREKLİYSE) Asiklovir Valaksiklovir 1gr; mg; mg; mg; mg; mg; mg; mg-2 gr; 2 1 Tablo 5: Bifosfonat tedavisi görmüş veya gören, osteonekroz lezyonu var olan hastalarda antimikrobiyal kemoterapi protokolü (76) 26

31 Hücresel mediyatörler kemik ve yumuşak doku defektlerinin iyileşmesinde önemli rol oynarlar (66). PRP aynı canlıdan alınan insan tombosit konsantrasyonudur ve kemik iyileşmesi, damar gelişimi için büyüme faktörü kaynağı içerir (78). Trombositler aktiflendiğinde birok büyüme faktörü salarlar. PRP yumuşak doku, damar ve kemik yapımında pozitif etkiye sahiptir ve otojen kemik greftleri, rekonstrüktif cerrahi, implant uygulamalarında ve yumuşak doku greftlerinin uygulamalarında yararlanılmaktadır. PRP yara iyileşmesinde yararlı olsa da bifosfonat kullanan hastalarda görülen osteonekrozun tedavi seçeneği olarak literatürde yer almamıştır. Osteonekroz biyolojik bir bozulmadır. Bu sebeple büyüme faktörleri yararlı olabilir (66). Lazer tedavisinin mukoza ve deri beslenmesi üzerine etkinliği birçok araştırmacı tarafından in vivo ve in vitro çalışmalarda ortaya konmuştur. Bu araştırmalar, lazer biyostimülasyon tedavisinin, bifosfonatlara bağlı çene osteonekrounda da kullanabileceğini destekler niteliktedir (79,80,81,82,83,84). Ozon tedavisi avasküler nekroza bağlı patolojilerde şu yollarla etkisini gösterir; Endojen antioksidan sistemi stimüle ederek (85), Kan akımını, kırmızı kan hücrelerini (alyuvarları) ve hemoglobin konsantrasyonunu aktive ederek; diapedezi ve fagositozu arttırarak (86), Tüm biyolojik reaksiyonları, özellikle doku oksijenlenme sürecini, kalsiyum, fosfor ve demir metabolizmasını aktifleyerek ve bakterisid ajan olarak etki ederek (87). 27

32 Ozon tedavisinin etkinliğini arttırmak için invaziv olmayan cerrahi girişimler ve antimikrobiyal kemoterapi gerekmektedir (88). Hiperbarik oksijen tedavisinin anjiyogenik etkisinin olduğu bilinmektedir (89). Bu tedavinin çene kemiklerinde görülen osteoradyonekrozun tedavisi ve önlenmesinde kesin bir tedavi biçimi olmasına rağmen; bifosfonatlara bağlı çene osteonekrozu olgularında yararlılığı kanıtlanmamıştır. Osteoradyonekrozda radyasyon gören alan hiopksiktir (24). BİÇKON, doğrudan osteoklastlar üzerinde gerçekleşen kimyasal toksisite nedeniyle kemiğin remodelasyonu ve yenilenmesi sonucu oluştuğundan hiperbarik oksijen tedavisinin yararlı olmadığı bildirilmiştir. Osteoradyonekrozda kapillerler, radyasyon gören alanda hiposellüler etki sonucu ölürler. Bifosfonat kullanan hastalarda görülen osteonekrozda ise kapillerler kemik ölümü sonucu sekonder olarak ölürler ve nekroz görülen alanda oksijenlenme eksikliğinin görülmediği ve hiperbarik oksijenin basit tedavi mekanizmasının işlemediği görülmüştür (24). Ekstraoral kemik açılımlarının olduğu vakalarda genel yaklaşım, flep kaldırıp nekrotik kemiğin çıkartılması, mukoza bütünlüğü sağlayacak şekilde yaranın kapatılması olmalıdır. Böylece akut klinik enfeksiyon bulguları da ortadan kaldırılmış olur. Cerrahi tedaviler kemiğin iyileşmesi üzerine etkili değildir. Bifosfonat kullanan hastalarda kemiğin eski haline dönmesi beklenen bir durum değildir (90,91). 4.BİFOSFONAT KULLANIMINDA DİŞ HEKİMİ YAKLAŞIMI Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozun tedavisi uzun dönemde zorlayıcıdır. Birçok tedavi yöntemi yara bölgesinin tamamen 28

33 iyileşmesinde etkisiz kalmıştır. Tamamen önlenemese de, bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozun oluşma riski bifosfonat kullanımı öncesi hastanın diş hekimi açısından değerlendirilmesiyle azaltılabilir (66). Bifosfonat kullanan hastların dental tedavisi, ilacın cinsine, kullanım yoluna, dozuna, süresine ve dişlerin tedavi ihtiyacına göre değişmektedir. İdeal olan, tedaviye başlamadan önce ağız ortamının sağlıklı hale gelmesi ve bunun devamlılığının sağlanmasıdır. Bu yaklaşım hekimler tarafından benimsenmeli ve hayata geçirilmelidir (1,51,74,92). Bifosfonat tedavisine başlamadan önce diş hekimleri ile konsülte olunarak panoramik ve/veya periapikal filmler alındıktan sonra diş çekimi, periodontal cerrahi, kanal tedavisi, herhangi bir restorasyon gerekliliği kontrol edilmeli ve tedavi öncesi tüm dental gereksinimler tamamlanmalıdır. Tedavi başladıktan sonra oluşabilecek herhangi bir çürük veya dental tedavi gereksinimini önlemek için profilaktik önlemler alınmalıdır. Uzun süre bifosfonat kullanan hastaların diş hekimlerine kontrol amaçlı yönlendirilmesi ve tedavi sırasında yapılacak diş çekimi veya diğer invaziv işlemlerin hayati tehlike oluşturabileceği konusunda uyarılması gerekmektedir (93). Hastalar oral hijyene dikkat etmeleri, günlük ağız bakımlarını yapmaları konusunda eğitilmelidirler. Her 3-4 ayda bir diş hekimine giderek kontrollerini yaptırmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Bifosfonat kullanan hastalarda invaziv dental işlemlerin yumuşak doku yaralanmalarına neden olabileceği konusunda gerekli uyarıların yapılması gereklidir. Protez kullanan hastaların protezleri yumuşak dokuyla tam bir uyum sağlamalı ve hastalar protezlerini her gece çıkarmaları konusunda uyarılmalıdır (93). 29

34 Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç terapisine başlanmalıdır. Risk oluşturabilecek durumlar varsa radikal tedaviler tercih edilmelidir. Bifosfonat kullanan hastalarda rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca önlenmelidir (26). Marx ve arkadaşları, bifosfonat kullanan hastalarda invaziv dental işleme gerek duyulduğu durumlarda; hastanın 2 ay süreyle ilacı bırakmasını önermektedir. Ayrıca düzenli bifosfonat terapisi gören hastalarda, kemiğin normale dönüp nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay terapiye ara verilmesi önerilmiştir (5). Bifosfonat tedavisi uzun yıllar devamlılık gösterebilmesine rağmen, ilaca ara verilmesiyle antianjiyogenik etki ortadan kalkmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat terapisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır (94). Dental tedavi yapılması gereken olgularda vazokonstrüktörsüz lokal anestetiklerin tercih edilmesi, periostun korunması, cerrahi işlemlerin olabildiğince az kemiğin açığa çıkacağı şekilde planlanıp tamamlanması, olabildiğince çekimlerden kaçınılması, mümkünse dişlerin endodontik tedaviyle ağızda tutulması, mecbur kalındığında çekimlerin tek tek ve farklı zamanlarda yapılması, gerektiğinde çekim sonrası kalan keskin kemik kenarlarının düzeltilip dikişle yara ağzının daraltılması, pıhtının stabilizasyonunun destekleneceği önlemlerin alınması, çekim öncesi CTX değerlerinin gözden geçirilmesi, osteonekroz riski olması durumunda onkolog 30

35 ile konsültasyon yapılarak bifosfonat kullanımına 3 ay kadar ara verilmesi böylece CTX değerlerinde gerileme sağlanması, mukozaların travmadan korunması, kanamalı ve enfeksiyon riski olan tedaviler öncesinde mutlaka antibiyotik kullanılması, ağız gargaralarıyla antimikrobiyal kemoterapinin desteklenmesi, doku bütünlüğü sağlanana kadar bu tedaviye devam edilmesi gerekmektedir (90,91). Oral kavitede aynı anda birden fazla kuadrantta osteonekroz teşhis edildiğinde dental açıdan mümkünse öncelikle sadece bir bölgenin tedavisi yapılmalıdır. 2 ay süreyle antimikrobiyal önlemler altında tedavi edilen bölgenin tamamen iyileşmesi beklenilmelidir. Daha sonra sırayla diğer bölgelerde gereken işlemler uygulanmalıdır (27). Osteonekrozun tedavisinde kemikteki remodelasyonun arttırılması için paratiroid hormon kullanılması önerilmektedir. Bifosfonat terapisine ara verilerek 6 ay boyunca paratiroid hormon kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar (95). OLGU SUNUMU Kliniğimize başvuran 72 yaşındaki bayan hastaya 2007 yılında göğüs kanseri tanısı konulmuştur. 4 yıl kemoterapi ve radyoterapi tedavisi gören hastamız radyoterapi, kemoterapi tedavisi ile beraber zoledronat kullanmıştır. Hastamızın alt çene bölgesi ve komşu bölgeler üç boyutlu dental volümetrik tomografi cihazı (Kodak D) kullanarak görüntülenmiştir. Sagital, aksiyal, koronal düzlemlerdeki kesitler incelenmiştir (Resim 8). 31

36 33-43 arası bölgede trabeküler kemikte total rezorpsiyon olduğu görülmekte, trabeküler yapı izlenememektedir nolu dişler bölgesinde mandibular tabanda kortikal kemikte de devamsızlık olduğu (fraktür hattı) görülmektedir. Fraktür hattı 32 no lu dişler bölgesine kadar uzanmaktadır. 32 no lu diş bölgesi ile 44 no lu diş bölgesi arasında tüm trabeküler kemik rezorbedir ve sökester varlığı izlenmektedir. Hastanın panaromik radyografisinde de sökester varlığı görülmektedir (Resim 9). Resim 8 : Aksiyal düzlemde üç farklı seviyede görüntüler 32

37 Resim 9 : Hastanın panoramik radyografisi Yapılan klinik ve radyografik incelemeler sonucu hastamızın 3.evrede olduğuna ve cerrahi tedavi görmesi gerektiğine karar verilmiştir. 33

38 ÖZET Bifosfonatlar kemik mineralizasyonunu düzenleyici endojen pirofosfatların analogudur. Nitrojen içeren ve nitrojen içermeyen bifosfonatlar olarak ikiye ayrılır. Bifosfonatlar kemik metabolizmasıyla ilgili pek çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Kemik yıkımından sorumlu osteoklastik aktivitenin engellenmesi ve osteoblastik aktiviteyi de engelleyerek etkisini gösterirler. Bifosfonatların kemik ve osteoklastlar üzerine etkileri dışında antitümöral etkileri de gözlemlenmektedir. Bifosfonatlar postmenapozal dönemde, Paget hastalığında, fibröz displazide, heteretropik osifikasyonlarda, ankilozan spondiltte, göğüs, prostat ve akciğer gibi kemiğe metastaz özelliği olan kanserlerin tedavisinde, multipl myelomada, osteogenezis imperfektalı çocuklarda, Gaucher sendromunda kullanılabilmektedir. Bifosfonat kullanan hastalarda ilaca bağlı olarak çene kemiklerinde osteonekrozlar görülmüştür. Mukoza bütünlüğünün bozulması durumunda yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, daha sonrakii dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir. Meydana gelen çene osteonekrozu, çene kemklerinin çiğneme kuvvetleriyle sürekli kuvvet altında olması, bu kemiklerin oral kavite içinde yer alması ve oral kavitenin aseptik bir ortam olmamasına bağlanmıştır. Bifosfonatların kemik matriksine bağlanma kapasiteleri yüksektir ve uzun süre kemiklerde birikebilir. 34

39 Bifosfonatlar; vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken; %10 oranında her iki kemikte birlikte görülmektedir. Bifosfonatlara bağlı çene kemiklerinde görülen osteonekrozun histopatolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuvar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonlarına rastlanmıştır. Aktinomiçesler primer olarak gözlenir. Risk faktörlerine bakıldığında BİÇKON gelişiminde en önemli risk faktörleri ilacın çeşidi, kullanım yolu, dozu ve tedavi süresidir. BİÇKON un klinik bulguları; devital, ekspoze kemik yüzeyi, spontan ve provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sekestr oluşumu, trismus, halitozis, deride fistül, parestezi,anestezi, Aktinomiçes enfeksiyonu, maksiller sinüzit veya oroantral fistül gibi bulgulardır. Bifosfonatların kullanımına bağlı gelişen lezyonların görüntülenmesinde konvansiyonel radyografiler, manyetik rezonans görüntüleme yöntemleri, bilgisayarlı tomografi, kemik sintigrafisi ile görüntüleme yöntemleri ile dental volumetrik tomografi ile gmrüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Son yapılan çalışmalarda dental volümetrik tomografinin diğer yöntemlere göre üstünlük sağladığı görülmüştür. BİÇKON olgularında biyopsi yapılması travmaya sebep olarak daha fazla kemik hasarına yol açabileceğinden çok fazla önerilmemektedir. 35

40 Osteoradyonekroz, osteomyelit, multipl myeloma, Paget hastalığı, çene kemiği metastazları BİÇKON un ayırıcı tanısında dikkat edilmesi gereken olgulardır. BİÇKON hastalarına tedavi planı; ağrının giderilmesini, yumuşak ve sert dokuda oluşan enfeksiyonun kontrolünü ve hastalığın ilerlemesinin engellemesini amaçlar. Önemli olan ilk önce hastalığın evresini belirlemektir. Gerektiği durumlarda antimikrobiyal kemoterapi uygulanır. İlk tercih edilen antibiyotik penisilindir. Lazer tedavisi, ozon tedavisi, hiperbarik oksijen tedavisinden de yararlanılabilir. Hiperbarik oksijen tedavisi kesin bir tedavi şekli olarak kabul edilmemiştir. Bunların dışında PRP uygulamalarının bifosfonat kullanan hastalarda anjiyogenik özellikleriyle kemik iyileşmesinde faydalı olabileceği bildirilmiştir. Bifosfonat kullanması gereken hastaların, tedavi öncesinde diş hekimi açısından değerlendirilmesi ile; tamamen olmasa da bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozun görülme insidansının azaltılabileceği bildirilmiştir. Bifosfonat kullanımından önce hastanın dental gereksinimleri yapılmalıdır. Hastalara tedavi süresince dental olarak oluşabilecek sorunların önüne geçilmesi için gerekli ağız bakımı eğitimi verilmelidir. Oral cerrahi gereken durumlarda ilaca belli bir süre ara verilmeli, prrofilaktik önlemler alınarak işlemler gerçekleştirilmelidir. Hastaların dental işleme gereksinimleri olmasa da bifosfonat kullanımları süresince düzenli olarak diş hekimi tarafından kontrollerinin yapılması gerekmektedir. Kliniğimize başvuran 72 yaşındaki bayan hastamızda, zolendronat kullanımına bağlı olarak arası bölgede trabeküler kemikte total 36

41 rezorpsiyon olduğu görülmektedir nolu dişler bölgesinde mandibular tabanda kortikal kemikte de devamsızlık olduğu (fraktür hattı) görülmektedir. Hastamız 3. Evrededir ve cerrahi tedavi uygulanmıştır. 37

42 KAYNAKLAR 1. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw 2009 Update. Approved by the Board of Trustees January Fleisch H. Bisphosphonates: Mechanisms of action. Endocr Rev 1998, 19, Martin TJ, Grin V. Bisphosphonates mechanisms of action. Australian Prescriber 2000, 23, Scoletta M, et al. Treatment outcomes in patients with bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws: a prospective study. 5. Oral Surg Oral Med Oral Radiol Endod 2010, 110, Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007, 65, Naidu A, Dechow PC, Spears R, Wright JM, Kessler HP, Opperman LA. The effects od bisphosphonates on osteoblasts in vitro. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008, 106, Değim T. Bifosfonatlar ve Çene Kemiğinde Kemik Erimesi. Eczacı dergisi, 2008, 13, Font RF, Garcia ML, Martinez JMO. Osteochemonecrosis of the Jaws due to Bisphosphonate treatments: Update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008, 13, Senel FC, Tekin US, Durmus A, Bagis B. Severe Osteomyelitis of the Mandible Associated with the Use of Non-Nitrogen Containing 38

43 Bisphosphaneta (Disodium Clodronate): Report of a Case. J Oral Maxillofac Surg. 2007, 65, Bianchi SD, Scoletta M, Cassione BF, Migliaretti G, Mozzati M. Computerized tomographic findings in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007, 104, Franchimont N, Canalis E. Management of glucocorticoid induced osteoporosis in premenopasual women with autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2003, 2, Katz H. Endodontic Implications of Biphosphonate- Associated Osteonecrosis of the Jaws: A Report of Three Cases. JOE. 2005, 31, Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, McLeod NM, Davies BJ, Brennan PA. Bisphosphonate osteonecrosis of the jaws; an increasing problem for the dental practitioner. Br Dent J. 2007, 203, Fleish H. Bisphosphonates: mechanism of action. Endocr Rev 1998,19, Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006, 144, Mashiba T, Mori S, Burr DB, Komatsubara S, Cao Y, Manabe T, et al. The effects of suppressed bone remodelling by bisphosponates on microdamage accumulation and degree of mineralization in the cortical bone of dog rib. J Bone Miner Metab 2005, 23,

44 18. Lin JH, Russell G, Gertz B. Pharmacokinetics of alendronate: an overview. Int J Clin Pract Suppl 1999, 101, Markiewicz MR, Margarone JE 3rd, Campbell JH, Aguirre A. Bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaws: a review of current knowledge. J Am Dent Assoc 2005, 136, Vincenzi B, Santini D, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M, La Cesa A, et al. Zoledronic acid-related antiangiogenesis modifications and survival in advanced breast cancer patients. J Interferon Cytokine Res 2005, 25, Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcène A, Devy L, Foidart JM, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphophonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002, 302, Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al. Bisphosphonateinduced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005, 63, Sarinf J, DeRossi SS, Akintoye SO. Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Dis. 2008, 14, Marx RE. Oral and Intravenous Bisphosphonates-Induced Osteonecrosis of the Jaws: History, etiology, prevention and treatment. Hanover Park: Quintessence Books article/issues-related-to-diagnosis-and-treatment-of-bisphosphonate-induced- osteonecrosis-of-the-jaws.html 40

45 26. Leite AF, Figueiredo PT, Melo NS, Acevedo AC, Cavalcanti MG, Paula LM, Paula AP, Guerra EN. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws. Report of a case and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006, 102, Dental management of patients receiving oral bishosphonate therapy Expert panel recommendations of American Dental Association Council on Scientific Affairs. 28. Lehrer S, Montazem A, Ramanathan L, Pessin-Minsley M, Pfail J, Stock RG, Kogan R. Bisphosphonate- Induced Osteonecrosis of the Jaws, Bone markers, and a Hypothesized Candidate Gene. J Oral Maxillofac Surg. 2009, 67, Kamoun-Goldrat A, Ginisty D, Merrer M. Effect of bisphosphonates on tooth eruption in children with osteogenesis imperfecta. Eur J Oral Sci. 2008, 116, Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007, 41, Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S, Sinha S, Garrett-Sinha L, Raghavan S. Inhibition of Oral Mucosal Cell Wound Healing by Bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg. 2008, 66, Montebugnoli L, Felicetti L, Gissi BD, Pizzigallo A, Pelliccioni GA, Marchetti C. Biphosphonate-associated osteonecrosis can be controlled by nonsurgical management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007, 104,

46 33. Somerman MJ, McCauley L. Bisphosphonates: sacrificing the jaw to save the skeleton? IBMS 2006, 3, Kobayashi Y. Forced-induced osteoclast apoptosis in vivo is accompanied by elevation in transforming growth factor p and osteoprotegerin expression. J Bone Min Res 2000, 15, Terai K, Takano-Yamamoto T, Ohba Y, et al. Role of osteopontin in bone remodeling caused by mechanical stress. J Bone Miner Res 1999, 14, Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S,et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a review of 35 cases and an evaluation of its frequency in multiple myeloma patients. Leuk Lymphoma. 2007, 48, Heras-Rincón I, Zubillaga-Rodríguez I, Castrillo-Tambay M, et al. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates. Report of fifteen cases. Therapeutic recommendations. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007, 12, 267-7K. 38. Woo SB, et al. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006, 144, Migliorati CA, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. Cancer May 31, Ruggiero SL, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004, 62,