BİSFOSFONATLARIN DİŞ HEKİMLİĞİNDE YERİ VE ÖNEMİ

Transkript

1 T. C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı BİSFOSFONATLARIN DİŞ HEKİMLİĞİNDE YERİ VE ÖNEMİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Emine KARLI Danışman Öğretim Üyesi :Doç. Dr. Banu ÖZVERİ KOYUNCU İZMİR-2015

2 ÖNSÖZ Tezimi hazırlarken benden yardımını ve desteğini esirgemeyen değerli danışman hocam Doç. Dr. Banu Özveri Koyuncu'ya saygı ve sevgilerimle teşekkürlerimi sunarım. Tüm hayatım boyunca desteklerini,dualarını hiçbir zaman eksik etmeyen aileme ve tezimi hazırlarken de yardımlarından dolayı nişanlım Dr.Hakan Kesmen'e gönülden teşekkür ederim. İZMİR-2015 Stj. Diş Hekimi EMİNE KARLI

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ BİFOSFONATLAR Bifosfonatların Tarihçesi Bifosfonatların Yapısı Bifosfonatların Etki Mekanizması Bifosfonatların Farmakokinetiği Bifosfonatların Endikasyonları Bifosfonatların Yan Etkileri BİSFOFONATA BAĞLI ÇENE KEMİĞİ OSTEONEKROZU Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür İnsidans Fizyopatoloji Histopatoloji Risk faktörleri Tanısı Klinik bulguları Görüntüleme teknikleri Biyopsi Ayırıcı tanı BİFOSFONATTA DİŞ HEKİMİ YAKLAŞIMI Bifosfonat Tedavisine Başlamadan Önce Ne Yapılmalıdır Bifosfonat Kullanırken Neler Yapılmalıdır VAKALAR SONUÇ... 42

4 6.ÖZET KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ.54

5 GİRİŞ Diş hekimliği pratiğinde hastaların mevcut yakınmaları yanı sıra hastaların özgeçmişi, kullandığı ilaçların sorgulaması gerek tedavinin planlanması gerekse yaşanabilecek komplikasyonları önlemek açısından oldukça öneme sahiptir. Bifosfonat grubu ilaçlar diş hekimliği pratiğinde sık rastlanan ilaç gruplarındandır. Osteoklastik aktivite üzerinde inhibitör etkileri ve anti-anjiojenik özellikleri nedeniyle kemik metastazlarıyla seyreden meme, prostat, akciğer kanserleri, multiple myeloma gibi malignitelerin, osteoporoz, osteopeni, Paget hastalığı, osteogenezis imperfekta gibi sistemik sağlık sorunlarının standart tedavisinde bifosfonatlar, son on yılı aşkın bir süredir hastaları tedavi amacıyla kullanılmaktadır (1,2,3,4,5,14). Bisfosfonat grubu ilaçların ilgili hasta grubunun tedavisinde oynadıkları önemli rol tartışılmaz. Ancak tedavi sırasında ve sonrasında özellikle çene kemiklerinde istenmeyen yan etkileri görülebilmektedir (6). Bifosfonatların hastalar için çok büyük klinik yararları vardır ve çene osteonekrozu fark edilen bir komplikasyonudur (51). Yaşam kalitesindeki artış dikkate alındığında yaygın bifosfonat kullanımı, çene osteonekrozu için büyük bir potansiyel riske yol açmıştır ve klinisyenler arasında endişeye yol açmıştır. Bu çalışmadaki amaç bifosfonat grubu ilaçlar hakkında bilgilendirmek, yan etkisi sonucu gelişen çene osteonekrozu tanısı, tedavisi hakkında diş hekimlerini aydınlatmaktır.

6

7 1.BİFOSFONATLAR 1. 1.Bifosfonatların Tarihçesi Bifosfonatlar klinik kullanıma ilk olarak nefrolitiasis hastalarında kullanılmış, kemikler üzerindeki etkilerinin bildirilmesiyle 1987 yılında etidronat ilk olarak osteoporoz tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Osteomalazi gibi istenmeyen yan etkilerle etidronat Amerika da kullanım onayı alamamıştır( 8,9,10,11). Osteoporoz tedavisinde ilk onay alan ilaç 1996 yılında alendronat olmuştur. Postmenopozal ve senil osteoporoz tedavilerinde kullanılmış daha sonra da paget hastalığında onay almıştır yılında Amerika da Gıda ve İlaç Dairesi (FOOD and DRUG Administration - FDA) tarafından ibandronat sodyum ayda bir tablet şeklinde kullanımıyla menopoz sonrası osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır. Yapılan çalışmalar, ibandronat sodyum kullanımı ile yeni omurga kırığı oluşma riskinin anlamlı olarak azaldığını ve kemik mineral yoğunluğunun arttığını göstermiştir. Ocak 2006 da FDA tarafından ibandronat sodyum intravenöz (iv) formda da onaylanmıştır. Böylece osteoporoz tedavisi için onaylanan ilk paranteral form ibandronat olmuştur ve ilacı oral olarak alamayan hastalar için geliştirilmiştir (9). Bifosfonat moleküllerinden en zayıfı etidronat, orta güçte olanı alendronat ve en güçlü olanı da zoledronattır. Günümüzde zoledronat, kemik metastazlı prostat kanseri vakalarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (12,13). 2

8 1. 2. Bifosfonatların Yapısı Bisfosfonatlar, kemik rezorpsiyonunu engellediği bilinen endojen pirofosfatazların analoglarıdır ve tıp alanında yaklaşık 30 yıllık bir geçmişe sahiptir. Kimyasal yapısında karbon atomuna bağlı iki fosfor atomu bulunmaktadır. Kemik dokusuna olan çekim güçlerini negatif yüklü fosfat gruplarıyla sağlanmaktadır (15). Bisfosfonat grubu ilaçlar nitrojen içeren (alendronat, risedronat, pamidronat, ibandronat, zoledronik asit) ve nitrojen içermeyenler (etidronat, klodronat) olarak iki gruptur. Nitrojen içeren bisfosfonatlar kemik yıkımı inhibisyonuna diğer gruna göre daha çok etkilidir (16). Bisfosfonat bileşikleri üç kuşağa ayrılırlar. İlk nesil bileşikler (klodronat ve etidronat) merkezi karbon atomunun basit bileşimi sonucu zayıf bir antirezorptif aktiviteye sahiptir. İkinci nesil bifosfonatlar R2 zincirinde onları daha güçlü hale getiren azot atomu içerir. Pamidronat ve ibandronat tipik örnekleridir. En güçlü bifosfonatlar bu üçüncü nesildir. Bunlar ya halka yapısında tersiyer amin içeren zoledronat ya da piridil halkasında azot atomu içeren risedronattır (17). Bisfosfonat grubu ilaçlar seçici kemik minerali absorbsiyonu ve osteoklastik aktiviteye müdahale (hidroksil apatitin çözülmesini engellemek, kemik iliği hücrelerinin osteoklastlara dönüşmesini önlemek, osteoklast fonksiyonunu baskılamak ve osteoklastların apoptozisini uyarmak) ile kemik rezobsiyonunu engellemektedir (15,18) Bifosfonatların Etki Mekanizması Bifosfonatlar kemik yapım yıkımının aktif olduğu bölgelerde depolanırlar. Negatif yükleri yüksek olduğundan hücre zarından geçemezler fakat sıvı fazda 3

9 endositoz ile kemik matriksine dahil olurlar. Remodelasyona kadar kemik matrisi içinde kalır daha sonra üstteki mineral matris eriyene kadar osteoklastların altında bulunan rezorpsiyon lakünlerindeki asit ortama salınırlar. Bifosfonatların kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri için olan bu işlemin önemi, kalsitoninin kemik rezorpsiyonunu önleyici etkiyi engellemesiyle kanıtlanmıştır (19). Bifosfonatların, hidroksiapatitlerin dağılmasını engellemelerine rağmen kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri, sıkı fizikokimyasal etkilerinden çok osteoklastlar üzerindeki direkt inhibisyon etkilerine bağlıdır. Kemik rezorpsiyonunu önleyici aktivite görünüşte iki ana mekanizma içerir, bunlar osteoklast apopitozu ve kolestrol biyosentetik bileşenlerinin inhibisyonudur (19). Geçerli model, birinci kuşak bifosfonatların kemik rezorpsiyonunu önleyici etkisinin nedenini apopitoz olarak açıklar, oysa aminobifosfonatların inhibitör etkisi ikinci mekanizma yoluyla ilerler. Bu görüşle tutarlı olarak alenderonat ve risedronat gibi aminobifosfonatların (klodronat ve etidronat hariç) kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri apopitoz baskılandığı sürece devam eder. Birinci kuşak bifosfonatlar; osteoklastların içinde biriken, hidrolize olmayan ATP analoglarında metabolize edilir ve apopitozu uyarırlar. Bunun aksine alendronat ve ibandronat gibi aminobifosfonatlar yolağı mevalonattan, kolestrol ve izoprenoidlipidlere kadar birden fazla adımda inhibe ederler. Aminobifosfonatların farnesil sentaz inhibisyon güçleri kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri ile direkt ilişkilidir (10). Bifosfonatların kandaki ortalama ömürleri kısa olmasına rağmen (30dakika-2saat) kemikle bir kez birleştikleri takdirde ortalama 10 yıl boyunca bozulmadan kalabilirler (8,21,22). Bifosfonatlar özellikle aktif remodelasyona olan alanlarda hidroksiapatit kristallerine çok kolay bağlanırlar. Kemik yüzeyinde bağlı oldukları bu alanlardan salınırlar ve osteoklastlar tarafından 4

10 absorbe edilirler. Osteoklastın hücre içinde kolesterol üreten mevalonat yolunun anahtar enzimlerinden biri olan farnesildifosfatın sentezini inhibe ederler. Bunun sonucunda da osteoklastın kemik rezorbsiyonunu oluşturabilmesi için gereken yüzey özellikleri oluşamaz ve osteoklastik aktivite bu şekilde baskılanmış olur. Bifosfonatlar yalnız olgunlaşmış osteoklastlara değil olgunlaşmamış ve öncü osteoklast hücrelerini de etkileyebildikleri için kemikte rezorptif aktivite ve buna bağlı olarak yenilenme miktarında azalmaya neden olurlar. Bifosfonatların osteoblastlara olan etkisi osteoklastlara olan etkisi kadar iyi açıklanamamıştır. Aminobifosfonatların tedavi edici dozlarda osteoblast diferansiasyonunu ve kemik depozisyonunu uyardığı, yüksek dozlarda ise osteoblastlara sitotoksik etki göstererek apopitozislerine neden olduğu bilinmektedir (8,10,23). Ayrıca ekstraselüler matriksteki tümör hücre tutulumunu, tümörün invazyonunu engelleme ve/veya tümör hücresinin apopitozu gibi antitümör etkileri de vardır. Bifosfonatlar fizyolojik dozlarda uygulandıklarında, kemiğe olan özel afinitelerinden dolayı yeni oluşan kemikte ve osteoklastların yakınında çökelir. Bifosfonatlar aynı zamanda anjiogenezisi engelleyecek aktiviteye sahiptir (14,24,25,26). Böylece metastazı önleyerek antitümöral etkilerine katkı sağlamaktadır (8,10). Bifosfonatların endotel hücre proliferasyonunu, adezyonunu ve migrasyonunu bozduğu invitro olarak gösterilmiştir. Bifosfonatlar kemikte yeterli konsantrasyona ulaştıkları zaman kemiğe komşu yumuşak dokuda toksik etkiye neden olurlar. Bifosfonatlar mevalonat yolundaki farnesildifosfat sentetaz enzimini inhibe ederek, epitelde oral keratinositlerin apopitozisine neden olmadan hücre proliferasyonu inhibe etmiş olurlar. Böylece oral kavitede mukoza bütünlüğü bozulur ve iyileşme gecikir (8,23,27,28). 5

11 Bifosfonatların hedefi osteoklastlardır. Bifosfonatlar; osteoklastların güçlenmesini ve aktivitesini baskılayıp kemik yenilenmesini engelleyerek osteoklastların ömrünü kısaltır. Osteoklast popülasyonunun oluşmaması veya fonksiyonel olmaması, kemik hücresinin yapım-yıkım döngüsüne etki eder. Kemik kendini yenileyemezse zamanla yaşlanır ve ölür (osteonekroz). Kemik yaklaşık günde kendini yeniler (28,29). Osteoklastlar kemiği rezorbe eder ve normal olarak mezenşimal kök hücrelerin ve premitotik osteoblastın aktif kemik oluşturan osteoblasta dönüşmesini uyaran kemik morfogenetik protein (BMP) ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve 2 (ILG1 ve ILG2) gibi sitokinleri salgılar. Kemik rezorbsiyonunun etkin inhibisyonu ile bu hemostatik siklusun zarar görmesi, vital olmayan osteositlerin ve eski mineral matriksin mikro çatlaklarının birikimine sebep olur (29,30). Bifosfonatlar kemiğe geri dönüşümü olmayacak şekilde bağlanırlar ve etkilenen osteoklastlar kemik hücre yapım-yıkım döngüsünün azalmasına ya da tamamen durmasına neden olurlar. Çene kemiklerinin yenilenmesi uzun kemiklerdekinden daha hızlı olduğu için çene kemikleri yan etkilerin odağı haline gelmektedir (29,30) Bifosfonatların Farmakokinetiği Bifosfanatların indüklediği osteonekrozun klinik problemlere katkısı kemik matriksinde kümülatif birikimidir. Oral bifosfanatların sadece % ü ince barsaktan emilir ve bu miktarın % ı böbrekler tarafından elimine edilir. Bu nedenle % si kemiğe ulaşır(19). Bifosfonatların gastrointestinal emilimi %1 den azdır yani iyi değildir. Kalsiyum, diğer 2 değerlikli katyonlar, yiyecek ve su dışındaki sıvılar emilimi bozar. İlaç, sabah kahvaltıdan en az 30 dk önce, tercihen 2 saat önce, aç karnına ve bol su ile alınmalıdır (31,32,33,34). Dolaşımda proteinlere bağlanmaksızın serbest dolaşır. Hızla idrarla 6

12 atılır ya da kemik doku tarafından alınır. Bu nedenle kemik iliği gibi yumuşak dokuların ilacın toksik etkilerine maruz kalması geçici ve kısa sürelidir. Dolaşımdaki ilacın %40-80 i saat içinde kemikler tarafından alınır. Kemikler tarafından alınan ilaç miktarı kemik döngü hızına bağlıdır. Kemikte yapım ve yıkım bölgelerinde birikir. Kemik dokuya yerleşen bifosfonatlar dolaşıma belirli miktarlarda salındıkları için yarı ömürlerini belirlemek zordur, ancak etkilerinin yıllar sürdüğü düşünülmektedir. Hayvan deneylerine dayanılarak elde edilen verilere göre alendronatın yarılanma ömrü tahminen 10 yıldır. Son dozdan 8 yıl sonra idrarda bifosfonat atılımı saptanmıştır (31,34,35). Bifosfonatlar değişmeksizin idrarla atılır, tubulersekresyona da uğrar. Enzimatik veya kimyasal olarak parçalanmaz. Böbreklerden atılımı böbreklerin işlevlerine bağlıdır. Glomerülfiltrasyon hızı (GFH) azaldıkça atılımı azalır. Ağır böbrek yetersizliği görülen hastalarda (GFH<30 ml/dk/1,73m2) kullanımı zorunlu olmadıkça önerilmemektedir. Hafif-orta derece yetersizliklerde belirlenmiş doz azaltımı önerisi yoktur (30,36). Bifosfonatlar kalsitonin, glukokortikoidler, foskarnet sodyum, fenitoin, fenobarbital, alüminyum içeren antiasitler, simetidin, teofilin ve diüretik gibi ilaçlarla etkileşim gösterebilmektedir. Bu ilaçlarla kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (31,32,37) Bisfosfonatların Endikasyonları Bisfosfonat bileşikleri çeşitli malign tümörlere bağlı olarak gelişen hiperkalsemi, patolojik fraktürler ve omurilik sıkışması gibi hayati tehlike yaratan komplikasyonları azaltarak kemik metastazlı kanser hastalarının hayat kalitelerini iyileştirmek amacıyla 7

13 kullanılmaktadır. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği, intravenöz bisfosfonat tedavisinin malignansiye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin düzeltilmesinde etkili olduğunu ve ayrıca, meme, prostat ve akciğer kanserlerine bağlı tümörlerin ve multipl myelomaya bağlı meta statik osteolitik lezyonların tedavisinde yararlı olduğunu doğrulamaktadır. Paget, fibröz displazi, heteretropik osifikasyonlar, ankilozan spondilit, osteogenesis imperfekta, idiyopatik juvenil osteoporöz ve steroid kullanımına bağlı şiddetli osteoporoz tedavisinde de bisfosfonatlar kullanılmaktadır (9,38). Son zamanlarda bisfosfonatların anti-anjiogenik etkileri olduğu söylenmektedir. Honda ve ark. (9) insanlarda koroidal neovaskülarizasyon için oral bisfosfonatların terapötik etkilerini araştırmış ve tedavisinde yararlı bir etkisi olduğunu göstermişlerdir (39). Hiperkalsemi Hiperkalsemi; bazen yaşamı tehdit eden, bazen de asemptomatik seyretmesi nedeniyle genellikle rutin laboratuvar testleri sırasında saptanabilen ve sık görülen bir metabolik bozukluktur. Hiperkalseminin gelişimine neden olan en sık iki neden; primer hiperparatiroidi ve malignitelerdir. Her iki durumda da osteoklast aracılıklı aşırı kemik yıkımı vardır(40). Bisfosfonatlar hiperkalseminin tedavi seçeneklerinden biridir. Pamidronat hiperkalsemi tedavisinde kullanılan güçlü ve ikinci jenerasyon bir bisfosfonattır. Oral ve IV yolla kullanılmaktadır. Hiperkalseminin akut tedavisinde tek doz ile etkindir (40). 8

14 Asemptomatik primer hiperparatiroidi hastalarının medikal tedavisinde bisfosfonatlar (alendronat, risedronat, etidronat) kullanılmıştır. Alendronat çalışmalarda en sık kullanılan bisfosfonattır, etkisini kemik döngüsünü yavaşlatarak ve üriner kalsiyum atılımını azaltarak gösterir (41). Paget Hastalığı Paget hastalığı (PH) çoğunlukla yaşlı popülasyonu etkileyen sebebi bilinmeyen kemik döngüsünde fokal artışla karakterize bir hastalıktır. Batı ülkelerinde osteoporozdan sonra ikinci sıklıkla görülen metabolik kemik hastalığıdır. PH tanısı en sık başka hastalıkların biyokimyasal ve radyolojik incelemeleri sırasında tesadüfi olarak konur. İskelette her bölgede tutulum olabilir fakat en çok pelvis, lumbosakral kemikler, kafatası, femur ve tibiayı tutar. PH nın sebebinin bilinmemesine rağmen, pagetik osteoklastların hem genetik hem de çevresel faktörler sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. PH nın en sık görülen semptomu tutulan kemiklerde ağrıdır (42). Osteoartrit, patolojik kırıklar, kemik deformitesi, sağırlık ve sinir basısı sendromları diğer komplikasyonlardır (13). Tedavide ilk seçenek ilaçlarlar bifosfonatlardır. Tedavinin amacı normal kemik metabolizmasını yerine getirmek, ağrıyı gidermek, kemik deformiteleri, sekonder osteoartrit, sinirlerle ilgili yapıların kırık ve kompresyonları gibi ileride gelişebilecek komplikasyonları önlemek, kanamayı azaltarak ortopedik operasyona hazırlamak, immobilizasyona bağlı hiperkalsemiyi önlemektir. Tedavinin ilk seçeneğini oral alendronat ya da risedronat ya da intravenöz pamidronat ya da zolendronik asit gibi nitrojen içeren bifosfonatlar oluşturmaktadır. Etidronat ve tiludronat daha az 9

15 potenttir ve tedavi tercihinde ikinci sırada yer alırlar. Bifosfonatların kemik ağrısını, kemik döngüsünü inhibe ederek geçirdikleri düşünülmektedir. Potent bisfosfonatların intravenöz uygulanması kemik döngüsünün kısa dönemde kontrolünü ve uzun dönem takipte remisyonunu sağlar (42). Fibröz Displazi Fibröz displazi (FD), sıklıkla kraniyofasiyal kemikleri etkileyen, normal kemik dokusunun yerini fibröz kemik dokunun aldığı, nadir görülen, benign, etiyolojisi belirsiz, gelişimsel bir kemik hastalığıdır (43). Bir kemiği (monostatik) veya birden fazla kemiği içerebilir (poliostatik) ve uzun kemikler, kaburgalar ve kraniofasiyal kemiklerde osteolitik lezyonlar ve patolojik kırıklar meydana getirebilir. Son zamanlarda, ikinci nesil bisfosfonatlar fibröz displazili hastaların tedavisinde umut vermektedir. Kombine bisfosfonat tedavisi, uygun fibröz displazili hastalarda ağrıları ve kırık riskini azaltmaya, parsiyel olarak fibröz displazi lezyonlarının çözünmesine ve fonksiyonu geliştirmeye yardımcı olabilir. Uzun süreli tedavide pamidronat tedavisi güvenli bulunmaktadır (44,45). Osteogenezis İmperfekta Osteogenezis imperfekta kemik kitlesinde azalma ve kemik frajilitesinde artma ile karakterize, yaklaşık doğumda bir görülen genetik bir bozukluktur. Primer olarak kemik dokuyu tutmakla beraber, deri, ligament, tendon, sklera, burun, kulak gibi birçok organı etkileyebilmektedir. Klinik ve radyolojik bulgular ile tanısı kolay konulabilen hastalığın tedavisi, medikal, fizik tedavi ve rehabilitasyon ile ortopedik cerrahi eşliğinde multidisipliner bir çalışmayı gerektirir (46). 10

16 Osteogenesis imperfektanın medikal tedavisinde bifosfonat kullanımı ve yararlı etkileri ilk kez 1980 li yıllarda rapor edilmiştir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe ederek etkisini göstermektedir. Tıbbi tedavide uygulanan intravenöz pamidronat veya oral alendronat gibi bifosfonatlar ile kemik mineralizasyonunda artış, kemik kırık oranında azalma, hareket kabiliyetinde artma ve ağrı gibi bazı semptomların giderilmesinde faydalı sonuçlar alındığı bildirilmektedir (46). Osteoporoz Osteoporoz; kemik kütlesinde azalma, kemik dokusunda mikroyapısal bozulma ile karakterize; buna bağlı kemik kırılganlığında artış ve kırık oluşumu eğilimine yol açan sistemik bir kemik hastalığıdır. Osteoporoz yaşlanmayla paralel gelişen fizyolojik bir olaydır (47). Kemik kırılganlığında artmanın sonucu olarak kalça, vertebra ve el bileği kırıkları görülebilmektedir (48). Kırıklara bağlı morbidite ve mortalitede artışların olması nedeni ile erken dönemde tanı konularak, etkin bir tedavi yönteminin başlanması ve osteoporoza bağlı kırıkların önlenmesi tedavide temel hedeftir. Kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak kemik yıkımını azaltan bifosfonatlar göreceli düşük yan etki profili ve kemik rezorbsiyonunun inhibisyonu etkisi ile osteoporoz tedavisi ve önlenmesinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır (48). Ankilozan Spondilit Ankilozan spondilit, etyolojisi bilinmeyen, vertebral kolonda ve komşu yapılarda belirgin inflamasyon ile karakterize, omurgada progresif kemik füzyonuna,kamburluğa yol açan kronik enflamatuar romatizmal bir hastalıktır. Ankilozan spondilit omurgayı hareketsiz bırakmakta, ileri dönemde omurga ve tutulum yaparsa özellikle vertebra ve 11

17 kalçada sakatlık, özürlülük yapmaktadır. Ankilozan spondilitli hastalardaki önemli ve sık bir komplikasyonun osteoporoz olduğu düşünülmektedir (49). Günümüzde yapılan bir çalışmada bir amino bifosfonat olan pamidronatın osteoporozu önlemenin yanı sıra ankilozan spondilit hastalarında klinik ve radyolojik iyileşme de sağladığı bildirilmektedir (20). Kemik Metastazlı Kanser Prostat, mesane, böbrek, meme ve akciğer kanserlerinin ileri evrelerinde sıklıkla kemik metastazları gelişmektedir. Kemik metastazları gerek kırık gelişmesi, ağrı oluşturmaları ve spinal kord basısı nedeniyle gerekse de bunların tedavileri ile ilişkili olarak yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Kemik metastazlı hastalarda mortalite riski daha yüksektir (50). Bifosfonatlar farklı kanserlerin kemik metastazında tedavi amacıyla kullanılmaktadır. Bifosfonatlar osteoklastlar üzerinde birçok yönden etkiye sahiptir. Aktif remodelasyonun olduğu kemik yüzeyine tercihli olarak bağlanırlar ve osteoklastların etrafını sararak serbestleştirirler.böylece osteoklastların kemik rezorbe edici etkisini engellerler. Osteoklast maturasyonu baskılanır ve apopitozis uyarılır. Sonuçta kemik yıkımını sağlayan büyüme faktörleri ve sitokin üretimi azalır. Ayrıca bifosfonatların kanser hücrelerinin kemik matriksine bağlanmasını engellediği ve kanserin kemik matriksine invazyonunu baskıladığına dair bazı yayınlar da vardır (50). 12

18 1. 6. Bisfosfonatların Yan Etkileri Bifosfonatlar genellikle iyi tolere edilen ilaç gruplarından biridir. Osteoporoz tedavisinde kullanılan oral bisfosfonatlar ile üst gastrointestinal sistem (GİS) yan etkileri, akut faz reaksiyonu (bazen titremenin de eşlik ettiği ateş, kemik ve kas ağrısı, miyalji, yorgunluk ve halsizlik gibi gribe benzer semptomlar), hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidi, kas iskelet sistemi ağrıları, çene osteonekrozu ve göz şikayetleri olabilir. Onkolojide ve osteoporoz tedavisinde kullanılan IV bisfosfonatlar ile üst GİS şikayetleri dışında yukarıda sayılan yan etkilerin hepsi görülebilir. Pamidronat ve zoledronik asit ile renal toksisite görülebilmektedir. Deri lezyonları, oral ülserasyonlar, hepatit ve özefagus kanseri ile ilgili bazı olgular bildirilmiştir. Atrial fibrilasyon ve femur diafizi atipik kırıkları ile bifosfonat kullanımı ilişkisi çok net değildir. Genel olarak IV bisfosfonatlar oral bisfosfonatlara göre daha güçlüdür ve bifosfonatlarla ilişkili yan etkilerin şiddeti doza ve güçlerine bağlıdır (52). 2. BİSFOSFONATA BAĞLI ÇENE OSTEONEKROZU(BİÇKON) Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (53). Bisfosfonat tedavisi uygulanan bireylerde osteonekroz görülme sıklığının %1-21 arasında değiştiği bildirilmiştir (54). (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons- AAOMS), 2009 yılında yayınladıkları makalede, daha önce baş boyun bölgesinden radyoterapi almamış, bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastaların çenelerinde 8 haftadan uzun bir süredir mukozada açığa çıkan kemik görüntüsünü bifosfonatla ilişkili çene kemiği osteonekrozu olarak tanımlamıştır (55,56,57). 13

19 2. 1. Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür BİÇKON(bifosfonatla ilişkili çene kemiği osteonekrozu) nun genellikle alveoler kemikte başladığı bildirilmiştir (58,59). Osteonekrozun görülme oranları mandibulada %60, maksillada %30 her iki kemikte %10 dur, bu oranlar çenelerin kanlanma özelliklerine bağlıdır (53,60). Çene kemiklerinde kanlanmanın ve kemik yapım-yıkım hızının diğer kemiklerden daha fazla olması, ayrıca dış çevreyle ilişki sağlayan dişlerin var olmasından dolayı bifosfonatlar çene kemiklerinde yüksek konsantrasyonda bulunurlar (29,61). Geniş bir mikrofloraya sahip olan oral kavitede asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır (53,60). Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak kontamine olabilmesi de osteonekroz riskini artıran diğer faktörlerdir (4,87). Osteonekrozun sadece çene kemiklerinde görülmesinin nedenlerinden biri de, bu kemiklerin diğerlerinden farklı olarak sıklıkla maruz kaldığı mikrotravmalar nedeniyle üzerlerindeki ince periost ve mukozanın bütünlüğünün kolaylıkla bozularak kontaminasyona imkan sağlamasıdır (12,60,61) İnsidans Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (8). Bisfosfonat tedavisi uygulanan bireylerde osteonekroz görülme sıklığının %1-21 arasında değiştiği bildirilmiştir (26). Woo ve ark. nın araştırmalarına göre bisfosfonata bağlı osteonekroz olgularının neredeyse tümünden (%94) yüksek dozda onkoloji nedeni ile uygulanan intravenöz bisfosfonat (başta zoledronik asit ve pamidronat ) tedavisinin sorumlu olduğu anlaşılmıştır (27). Onkoloji hastalarında osteonekroz insidansının %1 ile %10 olduğu tahmin edilmektedir. Oral bisfosfonat kullanan osteoporoz 14

20 hastalarında ise osteonekroz riski önemli oranda daha düşüktür ve yaklaşık %0,01 ile %0,001 olduğu tahmin edilmektedir (28). İntravenöz bisfosfonat tedavisi uygulanan onkoloji hastalarında osteonekroz insidansı multiple myelomada %4,5 ile %12,8 arasında, göğüs kanserinde ise %1,2 ile %12 arasında değişmektedir (29). Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5 i multiple myeloma, %38,8 i metastatik göğüs kanseri, %6,2 si prostat kanseri, %4,1 i osteoporoz, %3,5 i diğer metastatik kanserler, %0.8 i Paget hastalığında görülmektedir (8) Fizyopatoloji Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroz oluşturduğu tam olarak aydınlatılamamıştır (1). Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve komşu yumuşak dokuda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir(8). Bifosfonatlar terapötik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastların rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimüle ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kβ ligand (RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar (8). Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gerekli olan remodelasyon gerçekleşemez. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik 15

21 matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyüme-gelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar (8). Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması ve buna bağlı olarak asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini yükseltir. Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle yakın ilişkidedir. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri arasında kalsitonin, tiroid stimülatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon ve TLX telopeptit bulunmaktadır. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir (8). Lehrer ve arkadaşları bisfosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopepditase-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifosfonatın yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zolendronat ve alendronatın neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutta ilişkili tek genin MMP2 olduğu belirlenmiştir (8). 16

22 2. 4. Histopatolojisi Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir (8) Risk Faktörleri Bisfosfonatlara bağlı çene kemiklerinin osteonekrozu, klinik olarak spontan gelişebileceği gibi, herhangi bir oral cerrahi işlem sonrası veya bir patoloji sonrasında da gelişebilir (15). Bisfosfonata bağlı osteonekroz oluşumunda risk faktörleri genellikle üç büyük kategoride gruplandırılmıştır. Bunlar ilaçla ilgili risk faktörleri, lokal risk faktörleri ve demografik/sistemik risk faktörlerini kapsamaktadır. Ayrıca son zamanlarda kortikosteroid, talidomid, sigara ve alkol kullanımı, diyabet, kötü ağız hijyeni ve kemoterapötik ajanlar gibi diğer faktörlerin de olduğu düşünülmektedir (63). İlaca bağlı risk faktörleri; Kullanılan bisfosfonatın çeşidi (zoledronat > pamidronat > alendronat > clodronat), Uygulama şekli (intravenöz > oral), Tedavinin süresidir (63). 17

23 Bisfosfonatın damar içi yoldan alınmasında, oral yoldan alınmasına oranla osteonekroz gelişme riski yaklaşık olarak 80 kat daha fazladır (38). Zoledronik asit pamidronata göre 9,5 kat fazla risk taşımaktadır (64). Lokal risk faktörleri; Dento-alveolar cerrahi (diş çekimi, dental implant yerleştirilmesi, kemik hasarı içeren periodontal cerrahi, periapikal cerrahi gibi), Çene kemiklerinde travma, Kötü ağız hijyeni, Periodontal hastalıklar, Enflamatuar diş hastalıkları (periodontal apse ve dental apse gibi), Palatal ve lingual toruslar, kemik ekzostozları, mylohyoid çıkıntı, Kötü uyumlu proteze bağlı travma, Alkol ve tütün bağımlılığı, Osteonekroz/osteomyelit geçmişidir (24). Diş çekimi, dental implant, kemiği ilgilendiren periodontal cerrahi ve periapikal cerrahi uygulanan hastalarda bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme insidansının spontan gelişmeye oranla 7 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir. Periodontal veya periapikal apse benzeri lokal patolojilerin varlığının bisfosfonata bağlı osteonekroz gelişme insidansını 7 kat arttırdığı bildirilmiştir (38). Marx ve arkadaşlarının 2005 yılında 119 olguyu değerlendirdiği çalışmada nekrozların %25,2 spontan olarak ortaya çıktığı, %37,8 diş çekimi sonrası, %28,6 periodontal hastalığa 18

24 bağlı, %11,2 periodontal cerrahi sonrası ve %0,8 apikal rezeksiyon ile oraya çıktığı açıklanmıştır (62). Çene osteonekrozu için yüksek ve düşük riskli dental prosedürler Yüksek riskli girişimler Diş çekimi Periodontal girişim Mandibular travma Lazer tedavisi Cerrahi implant yerleştirme Bitewing ve periapikal radyografinin neden olduğu intraoral tavma Düşük riskli girişimler Erişkin profilaksisi Rutin restoratif işlem Agresif girişimin olmadığı endodontik işlem(77). Tablo 1 :Çene osteonekrozu için riskli prosedürler 19

25 Demografik ve sistemik risk faktörleri; Yaşlılık (65 yaş üzeri ), Cinsiyet: kadın>erkek, Irk (Kafkas ırkı), Kronik kortikosteroid tedavisi, Kemoterapi, Östrojen tedavisi, Alkol ve sigara bağımlılığı, Kanser tanısı (multiple myeloma > göğüs kanseri > prostat kanseri > diğer kanserler), Kanserle birlikte görülen osteoporoz /osteopeni tanısı, Yetersiz beslenme, Diyabet, İmmün sistem baskılanması, Anemi ve talasemi, Pıhtılaşma bozuklukları, kan anomalileri ve damarsal bozukluklar, Hiperlipidemi, Bağ dokusu hastalıkları, Gaucher hastalığı, Sistemik lupus eritematozus, Hipotiroididir (63). Artan yaş ile beraber bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme riskinin daha fazla olduğu düşünülmektedir. Bardos ve arkadaşları intravenöz bisfosfonat kullanan 20

26 hastalarda her 10 yıl için osteonekroz gelişme riskinin %9 oranında arttığını bildirmişlerdir. Şu ana kadar yapılmış çalışmaların batı ülkelerinden çıkmış olması bisfosfonata bağlı osteonekrozun beyaz ırkta daha fazla geliştiği yönünde bir izlenim oluşturmaktadır. Ancak, IV bisfosfonatların kullanımlarının ilk defa batı ülkelerinde başlamış olması ve gelişmekte olan ülkelerde bu problemin daha geç fark ediliyor olması bunun nedeni olabilir (38). Risk faktörlerini belirlemenin diğer yolu da kemik turnoverini ölçen ve oral bifosfonatların neden olduğu kemik iyileşmesinin sistemik supresyonuna aşağı yukarı korele olan C-terminal telopeptid(ctx)olarak da bilinen bir serum testidir(19). Oral bifosfonat alan hastaların laboratuvar risk değerlendirmesi C-terminal çapraz bağlı Telopeptid değeri Osteonekrois riski >150 pg\ml yok pg\ml minimal pg\ml orta <100 pg \ml yüksek Tablo 2:Ctx değeri ve osteonekrosis riski 21

27 2. 6. BİÇKON Tanısı BİÇKON Klinik Bulguları The American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için, Arka arkaya 8 haftadan daha uzun bir süredir varolan maksillofasiyal bölgede açık nekrotik kemik Geçmişte veya güncel bifosfanat kullanımı Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması gibi 3 karakteristik özellik belirlemiştir(65). Diş ağrısı, protez vuruğuna benzeyen orofasiyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve infeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyon bu hastalarda en sık görülen klinik belirti ve semptomlardır (12,66). Ekspoze kemikte genellikle sarı-beyaz renk değişikliği görülürken çevresindeki yumuşak doku sekonder infeksiyon nedeniyle inflame ve ağrılıdır (29,67). BİÇKON; devital, ekspoze kemik yüzeyi(68) spontan ağrı (69) provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sekestr oluşumu trismus, halitozis, parestezi, anestezi, aktinomiçes infeksiyonu, maksiler sinüzit veya oroantral fistül gibi spesifik olmayan bulgular da olabilir(8). Bazı BİÇKON olgularında kemiğin üzerini örten mukoza bütünlüğü henüz bozulmamış olabilir. Ancak nekrotik kemiğin üzerinde bulunan bu mukoza bölgesi 22

28 infeksiyon varlığını destekleyecek eritem, ödem ve ağrı gibi bulgular gösterip zamanla fistülize olabilir. BİÇKON vakalarında maksilla veya mandibulada var olan parestezi şikayetleri intermittant olabilir. Mukoza bütünlüğünün bozulmadığı hastalarda panaromik radyografide paresteziyi destekleyecek herhangi bir patolojik bulgu da fark edilemeyebilir. Böyle durumlarda ileri görüntüleme yöntemleri kullanılmalıdır. Bu safhanın ardından kemiğin açığa çıkması bir dental girişimi takiben veya spontan olabilir. Çevre yumuşak dokunun ağrılı, eritemli ve ödemli olmasının yanı sıra bu bulgulara lenfadenopati, parestezi, komşu dişlerde mobilite, intraoral fistül gelişimi eşlik edebilir (14,70). BİÇKON gelişmesi halinde yaşanan estetik ve fonksiyonel zorluklar, ilerleyen sinüzite bağlı solunum yolu tıkanıklığı ve ağrı, hastanın yaşamını olumsuz etkiler. Özellikle kemoterapi, kortikosteroid tedavisi gibi vücudun bağışıklık sistemini baskılayan tedaviler maksillada infeksiyonun sinüzite ve komşu dokulardan göze, meninkse ve beyine yayılıp yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Kontrol altına alınamayıp ilerleyen olgularda özellikle alt çenede kütanoz fistül gelişebilir (14,25). Kortikosteroid tedavisi gören hastalarda bifosfonat nekrozları çok daha şiddetli seyretmekte olup alt çenede patolojik fraktürler gelişebilir Radyolojik ve Sintigrafik Değerlendirilmesi Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe geniş radyolüsent alanlar görülür ve bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının 23

29 genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda periosteal yeni kemik oluşumu ve sökestr oluşumu izlenir. Radyonükleotid kemik taramaları kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteokemonekrozun erken tanısında fayda sağlayabilir(8). Osteonekroz sadece ilerlemiş osteonekroz olgularında ve ekspoze nekrotik kemik varlığında radyolojik olarak saptanabilir. Dental panoramik radyografi, osteonekroza yakalanma riski olan hastalarda ve zaten yakalanmış olan hastalarda rutin dental değerlendirme için önerilir, böylece kortikal kemik tutulumu yapmış osteolitik lezyonlar kolayca saptanabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT) etkilenen anatomik alanı daha ayrıntılı görüntülemeyi sağlar ve özellikle osteonekroz ve metastatik kemik hastalıkları arasında ayırıcı tanıda yardımcı olmaktadır. Maksilla veya mandibulada artan radyonüklid tutulumun gösterildiği osteonekroz vakalarında BT yumuşak doku ödemi ile birlikte geniş bir periostal kemik reaksiyonu tasvir edilmiştir ancak metastatik hastalık durumunda hiçbir periost reaksiyonu belli değildir. Bianchi ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada osteonekroz hastalarının değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografinin, panoramik radyografiye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir. Radyolojik bulgular 5 ana kategoride incelenebilir. evre 1:kemik yıkımı (kortikal ve trabeküler) evre 2 inferior alveolar kanal veya sinüs invazyonu 24

30 evre 3 <15 mm veya >15 mm sekestr oluşumu evre 4 medüller kavite içinde osteoskleroz evre 5 yeni periosteal kemik oluşumu(76). Kemik sintigrafisi, osteonekrozun erken bir aşamada tanısı için en duyarlı görüntüleme yöntemidir. Teknesyum-99m-metilen difosfat ile yapılan sintigrafik değerlendirme, osteonekroz tanısının konmasında hem bilgisayarlı tomografi hem de manyetik rezonans görüntüleme yöntemine göre üstündür. Bilgisayarlı tomografi gibi manyetik rezonans da sınırlı ölçüde osteonekrozun değerlendirilmesi için faydalı olabilir BİÇKON Biyopsisi Biyopsi daha fazla kemik hasarına yol açabileceğinden teşhis için yapılması genellikle önerilmemektedir. Sadece lezyonlarda metastaz süphesi bulunduğunda biyopsi yapılmalıdır. Biyopsi yapılırken bölgeden kültür de alınıp sekonder infeksiyon varlığı belirlenmelidir. Yapılan kültürlerde sıklıkla rastlanılan mikroorganizmalardan biri aktinomiçes tir (12,61,71,72) BİÇKON da Ayırıcı Tanı Osteoradyonekroz, osteomyelit, multiple myeloma, çene kemiği metastazlarında ve travmaya bağlı kemik lezyonlarında klinik tablo bifosfonata bağlı oluşan osteokemonekrozla karışabilir. Bifosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo, kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz birlikte olabilir (8,73). 25

31 3.BİFOSFONATTA DİŞ HEKİMİ YAKLAŞIMI 3.1.Bifosfanat Tedavisine Başlamadan Önce Tedavi eden onkolog bifosfonat tedavisini reçete ettikten hemen sonra hasta deneyimli bir diş hekimine veya çene cerrahına yönlendirilmelidir. İki doktor arasındaki iletişim çok önemlidir. Bifosfonat tedavisi, başlangıcı dental girişimlerin sonuna kadar ertelenmelidir. Diş hekimliği bakımından muayenede en azından klinik ve radyografik olarak incelemeler yapılmalıdır. Dental girişimlerin hedefi enfeksiyonları engellemek ve daha sonraki tedavi süresince girişime neden olabilecek etkenleri ortadan kaldırmaktır. Bu girişimler arasında diş çekimi, periodontal cerrahi, kök kanal tedavisi, karies kontrolü ve protezler sayılabilir. Bu hastalar implant için düşünülmemelidir. Tamamen üstü kemik ve yumuşak doku ile örtülü olan gömük dişler yerlerinde bırakılmalı ancak oral yola açık olan yarı gömük dişler çekilmeli ve en az 1 aylık iyileşme periyoduna izin verilmelidir. Buna benzer olarak geniş mandibuler toruslar, üstü ince mukoza ile örtülü palatinal toruslar opere edilmeli ve 1 aylık iyileşme süresi verilmelidir. İnvaziv olmayan dental işlemler için antibiyotik tedavisi kesin olmasa da önerilmektedir, ilaç olarak penisilin ve türevleri tercih edilebilir. Penisilin alerjisi olan hastalarda kinolon ve metronidazol veya eritromisin metronidazol kombinasyonu kullanılabilir, klindamisin actinomyceslere, Eikenella corrodens gibi bakterilere etkili olmadığından düşünülmemelidir. Temel ilke olarak, hastanın sadece flor uygulanması, basit diş temizliği, dental restorasyonlar gibi noninvaziv işlemlere ihtiyacı varsa bifosfonat tedavisi ertelenmemelidir. Ancak hasta invaziv işlemlerle tedavi edilecekse bifosfonat tedavisi işlemlerin bitiminden 1 ay sonraya kadar ertelenmelidir ve 4 ayda bir gözlem yapılması önerilmektedir(78). 26

32 Farklı hastalarda tedaviyi başlatmak için tedavi stratejisi Başlangıç IV BP Asemptomatik Asmptomatik hastalar-oral BP Terapisi hastalar-iv BP Terapisi Terapisi Kapsamlı dental İyi oral hijyen BİÇKON kendiliğinden yada çalışma sağlar minör travmadan sonra Ekstraksiyon/onarım Kontrol çok gelişebilir 21 gün önce önemlidir Bu hastalarda tedavinin 3 yıldan daha uzun sürmesi Tam iyileşme sağlar iyileşme bozukluğunda artış Protetik travma hariç tutulur Tüm olmayan gerekli gibi bir risk yaratmamaktadır EĞİTİM: Lokal travma ve kişisel bakım Dentoalveolar ameliyatlardan kaçınılır BP = Bisfosfonat; BİÇKON = bisfosfonatla ilişkili çene osteonekrozu; IV = intravenöz 27

33 Tablo 3 :BİÇKON 'da tedavi stratejisi 3.2.Bifosfonat tedavisi uygulanırken yapılması gerekenler Onkolog IV yoldan bifosfonat alan bütün hastalarını bir diş hekimine veya çene cerrahına yönlendirmeli ve gözlem yapılmalıdır. Diş hekimi oral kaviteyi dikkatle incelemeli ve sıklıkla kemik açığa çıkan noktalara, mandibulanın lingual tarafı gibi yerlere dikkat etmelidir. Osteolizis, osteosklerozis, periodontal aralık genişlemesi ve furkasyon lezyonları gibi patolojik durumlar radyografik olarak incelenmelidir. Diştaşı temizliği ve flor uygulanması yapılabilir ancak diş çekiminden mümkünse tamamen kaçınılmalıdır. Eğer diş çürük nedeniyle tedavi edilemeyecek durumdaysa, çekim yerine kanal tedavisi veya amputasyon düşünülmelidir. 1+ veya 2+ mobilite gösteren dişler de aynı şekilde çekilmektense splintlenmelidir. Dişlerde 3+ mobilite ve periodontal yıkım gözleniyorsa, osteonekrozun bu bölgede başlamış olduğu ve çıplak kemiğin üstünün sadece granülasyon dokusu tarafından örtüldüğü kuvvetle muhtemeldir. Bu gibi durumlarda dişin çekimi ve daha önce anlatılan şekilde antibiyotik kullanımı tek çaredir. Tedavi süresince; gömük diş çekimi gibi cerrahi girişimler, periodontal cerrahi veya dental implant yerleştirilmesi gibi işlemlerden mutlaka kaçınılmalıdır. Protez kullanımı kabul edilebilir ancak protez vuruk açısından dikkatle incelenmelidir. Klinisyenlerin karşılaştığı engeller arasında doğru karar verilmesine yardımcı olacak araştırmaların az olması yer alır. Literatürdeki ilkelerin pek çoğu, büyük ölçüde iş gücü ve kümülatif kliniksel tecrübeye dayanır. Dental ameliyata ihtiyacı olan oral bifosfonat hastaları ile ilgili en iyi ilkeler Amerikan Association Oral ve Maksilofasiyal Cerrahlar Birliği (AAOMS) ile sunulur (78). 28

34 Oral Ameliyat Olması Gereken Hastalar için Amerikan Association Oral ve Maksilofasiyal Cerrahlar Birliği kararları 29

35 <3 y Oral BP <3 y Oral BP ve kortikosteroid >3 y Oral BP steroid Belirlenmiş BİÇKON lu hastalar tedavisi Ile yada olmadan Dentoalveolar Koşullar izin Koşullar izin Bu hastalar ameliyatın verirse verirse osteoradyonekroz yada ertelenmesi ameliyattan ameliyattan osteomyelit in tedavi gerekmez. önce 3 ay ve önce 3 ay ve prensiplerine normal Olası ameliyat başarısızlığı riski nedeniyle implant operasyonu ileri bir tarihe atılacaksa hastanın bilgilendirilmesi gerekir. iyileştikten sonra sadece1 ay ilaç tatili iyileştikten sonra sadece1 ay ilaç tatili yanıt vermez. Cerrahi olarak bölgedeki tüm yabancı odakların uzaklaştırılması en etkili yöntemdir. Cerrahi işlem ilerde herhangi bir soruna neden olabilecek tüm Düzenli kontrol dokuların alınması şeklinde yapılmalıdır. 30

36 SINIFLANDIRMA TEDAVİ Evre 0 Tedaviye gerek yoktur nekrotik kemik gözlenmez non-spesifik semptomlar, kliniksel veya radyografik bulgular vardır. Bu semptomlar; Dişten kaynaklanmayan diş ağrıları, Oral hijyen eğitimi verilir Antibiyotik ve analjeziklerle sistemik ilaç kullanımı Künt ve ağır kemik ağrısı, Sinüs ağrısı, Klinik bulgular; Periodontal kaynaklı olmayan diş kayıpları, Nekrotik pulpa olmaksızın oluşan periodontal ve veya periapikal fistül, Radyografik bulgular; Periodontal kaynaklı olmayan alveolar kemik kaybı rezorpsiyonu, Çekim soketinde silinmeyen lamina dura, Kalınlaşmış periodontal ligament, Daralmış mandibular kanal. 31

37 Evre 1 Asemptomatik,Enfeksiyon bulguları olmayan açıkta ve nekrotik kemik Anti bakteriyel gargara Klinik takip, Hasta eğitimi ve bifosfonat tedavisi endikasyonunun yeniden değerlendirilmesi Evre 2 Antibakteriyel gargara,ağrı Enfeksiyon bulguları ve ağrıyla birlikte mukoza ile örtülü olmayan nekrotik kemik Pü drenajı eşlik edebilir. kesiciler ile semptomatik tedavi; Yumuşak doku irritasyonunu engellemek için yüzeyden debridman Evre 3 Ağrı, enfeksiyon ve aşağıdakilerin biri veya daha fazlasıyla birlikte mukoza ile örtülü olmayan nekrotik kemik; Alveoler kemik sınırına (sinüs, inferior border, ramus, zigoma) kadar uzanmış nekrotik alan, Antibiyotik tedavisi ve ağrı kesicilerle semptomatik tedavi; Anti bakteriyel gargara Ağrı ve enfeksiyonun uzun süreçli tedavisi amaçlı cerrahi debridman/rezeksiyon patolojik kırık, ekstraoral fistül, oral-antral, oral-nazal ilişki Tablo 4: AAOMS un 2009 da önerdiği tedavi protokolü(khosla et al, 2007; Ruggiero et al, 2009; Allen, 2011;) 32

38 Bisfosfonata bağlı gelişen çene osteonekrozunun tedavisi temelde semptomları hafifletir yöndedir ve ağrının giderilmesini, yumuşak ve sert dokuda sekonder enfeksiyon kontrolünü ve kemik nekrozunun ilerlemesini minimize etmeyi hedefler (74). Evre-1 hastalarda konservatif yaklaşımla oral antibiyotikler, antienflamatuarlar, povidone-iodin solüsyonu ve %0,12 lik klorheksidin ile lokal irrigasyon yapılarak ilgili alanın temizlenmesi gibi tedavi uygulamaları önerilmektedir (38,74). Evre-2 hastalarda lokal antimikrobiyal irrigasyonla kombine uygulanan antibiyotik tedavisi yarar sağlar (74). Ekspoze alanda drenajlı ya da drenajsız enfeksiyon varsa antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Penisilin, klindamisin ya da sefazolin gibi geniş spektrumlu oral antibiyotik tedavisi tercih edilmelidir (3). İzole edilen birçok mikrop penisilin grubu antibiyotiklere duyarlı olmuştur fakat aktinimiçes kolonilerinin daha uzun vadeli antibiyotik tedavisi gerektirdiği gösterilmiştir. Penisiline alerjisi olan hastalarda ise metronidazol, klindamisin, eritromisin, doksisiklin ve kinolonlar gibi diğer antibiyotikler öne sürülmüştür. Bazı dirençli olgularda hastalar kombine antibiyotik tedavisi, uzun süreli antibiyotik tedavisi veya intravenöz antibiyotik tedavisi gerektirebilir (74). Israrcı enfeksiyonların varlığı durumunda kültür-antibiyogram sonucuna göre kombine antibiyotik tedavisi verilmelidir. Drenaj kesilinceye kadar antibiyotik tedavisi kesilmemelidir. Bazı vakalarda olgularda ömür boyu oral penilisin kullanılması dahi gerekli olabilmektedir. Eğer enfeksiyon bulgusu yok ise, antibiyotik tedavisine başlamak önerilmemektedir. (15). 33

39 Osteonekroz gelişmiş hastalarda ağrı kontrolünü sağlamak tedavinin önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Hastalığın kronik olması ve reçete edilecek ağrı kesicinin belki de hayat boyu kullanılacak olması nedeni ile ilaç seçiminde dikkatli olmak gereklidir. Ülkemizde ve dünyada en sık reçete edilen ilaçlar sıralamasında en ön sıralarda bulunan non-steroid antienflamatuar ilaçların uzun süreli kullanımlarının gastrointestinal irritasyon, aplastik anemi, agranulositosis, renal toksisite ve kardiyovasküler etkileşimler gibi çok ciddi komplikasyonları olduğu bilinmektedir. Parasetamol ile kombine edilmiş narkotik analjezikler, steroid yapıda olmayan antienflamatuarlar ile karşılaştırıldıklarında daha güvenilir ve etkin bir ağrı kontrolü sağlamaktadır (15). Oral kavitede aynı anda birden fazla kuadrantta osteonekroz saptandığı takdirde dental açıdan mümkünse önce sadece bir bölgenin tedavisi yapılarak 2 ay süreyle antimikrobiyal önlemler altında tedavi edilen bölgenin tamamen iyileşmesi için beklendikten sonra sırayla diğer bölgeler tedavi edilmelidir (8). Osteonekrozun tedavisinde kemikteki yenilenmenin artırılması için paratroid hormon kullanılması tavsiye edilmektedir. Bisfosfonat tedavisine ara vererek 6 ay boyunca PTH kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar (75). Hastalığın daha şiddetli ve komplike olduğu evre-3 hastalarda debridman ve rezeksiyon ile kombine antibiyotik tedavisi akut enfeksiyon ve ağrının giderilmesi gibi palyatif tedavi sağlanır. Büyük cerrahi işlemler genellikle tavsiye edilmez (74). 34

40 Konservatif tedaviye direnç gösteren agresif olgularda trombosit açısından zengin plazma veya trombosit kökenli büyüme faktörü uygulaması ile birlikte marjinal kemik rezeksiyonu ile tedavi edilebilir (6). Bisfosfonat kullanımına bağlı kemik nekrozu tedavisi radyoterapiye bağlı osteonekroza kıyasla daha karmaşıktır. Bisfosfonata bağlı çene osteonekrozunda kemiğin tamamında tutulum olduğu için nekrotik kemiği aşındırmakla iç yüzeyde kanlanan, canlı ve iyileşme potansiyeli olan kemik ile karşılaşılamayacaktır. Ayrıca kemik iyileşmesinin olmaması yumuşak dokunun da iyileşmesine izin vermeyecektir. Eğer ekspoze kemik üzerinde sivri kenarlar varsa kemikteki açıklığı büyütmeyecek şekilde kontür düzeltmesi yapılmalıdır. Nekroze olmuş kemik tamamen hareketli ve çevreden izole hale gelmiş ise çıkartılabilir; ancak bu şekilde atılma eğiliminde olmayan nekroz alanlara yapılan cerrahi müdahaleler sıklıkla durumun daha da kötüye gitmesine neden olmaktadır. Kemik nekrozu olmayan alanlarda yapılacak diş çekimlerinden ve oral cerrah müdahalelerden kaçınılmalıdır, ancak nekroz kemik sahasında bulunan semptomatik dişlerin çekilmesinde sakınca yoktur. Zaten gelişmiş olan osteonekrozun diş çekimi ile alevlenmesi beklenmemektedir (15). Enfeksiyonun devamı ve kemik nekrozunun ilerlemesi tedaviyi oldukça güçleştirebilmektedir. Kemiğin açığa çıkması ve nekrozu ile birlikte gelişen enfeksiyonlara eklenen ekstraoral fistül oluşumu, mandibulanın tabanına kadar ilerlemiş kemik yıkımı ve patolojik fraktür gelişmesi durumlarında cerrahi debridman ya da rezeksiyon ve beraberinde geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi gerekmektedir. Osteonekroz sonrası gelişen patolojik mandibula fraktürlerinde segmental rezeksiyon ve aynı seansta rekonstrüksiyon plakları ile onarım önerilmektedir. Verici sahada 35