TİP 1 DİABETES MELLİTUS TANISI İLE İZLENMEKTE OLAN ÇOCUKLARIN METABOLİK KONTROLÜ İLE NÖROKOGNİTİF FONKSİYONLARI ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TİP 1 DİABETES MELLİTUS TANISI İLE İZLENMEKTE OLAN ÇOCUKLARIN METABOLİK KONTROLÜ İLE NÖROKOGNİTİF FONKSİYONLARI ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Özlem TOLU KENDİR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Bilgin YÜKSEL ADANA-21

2 TEŞEKKÜR Bu araştırmanın planlanmasından yayımlanmasına kadar geçen tüm aşamalarında yardımını esirgemeyen, rehberlik eden, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tez danışmanım Prof. Dr. Bilgin YÜKSEL e Asistanlık eğitimim sırasında kendilerinden çok şeyler öğrendiğim değerli hocalarım ve arkadaşlarıma, ayrıca Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı öğretim üyelerine, poliklinik ve laboratuvar çalışanlarına, tezimin istatistiksel analizinde yardımları için Biyoistatistik Anabilim Dalına, Tez yapım aşamasında yardımını ve desteğini esirgemeyen Psikolog Dr. Nurcihan KİRİŞ e, yardımları için sevgili dostlarım Dr.Özge BALLI, Dr. Banu İNCE ve Dr. Asena SUCU ya, Bu günlere ulaşmamda büyük emeği olan anneme, babama, abime, ablama ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili eşim Tarık Efe KENDİR e teşekkür ederim. Dr. Özlem TOLU KENDİR 21, Adana I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR...I İÇİNDEKİLER...II TABLO LİSTESİ...IV ŞEKİL LİSTESİ... V ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER...VI ABSTRACT and KEYWORDS...VII KISALTMALAR LİSTESİ... VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Tip 1 Diabet Tanım Epidemiyoloji Etyopatogenez Patofizyoloji Tip 1 Diabette Klinik Belirti ve Bulgular Tanı Tip I Diabetin Komplikasyonları Tip 1 DM un Akut Komplikasyonları Diabetik Ketoasidoz (DKA) Beyin Ödemi Serebral Tromboz Hipoglisemi Enfeksiyona Eğilim İnsülin Allerjisi Tip I Diabetli Hastalarda Subakut Komplikasyonlar Lipodistrofi Büyüme Geriliği Pubertal Gelişim ve Menstruasyon Bozukluğu Hiperlipidemi Diabetin Kronik Komplikasyonları Diabetik Nefropati Diabetik Retinopati Diabetik Nöropati Tip 1 Diabetin Santral Sinir Sistemi Üzerine Etkileri Tip 1 Diabetli Çocuklarda Kognitif Fonksiyonlar GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma Gruplarının Seçimi Araç - Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği Bender Gestalt Görsel-Motor Algılama Testi Görsel İşitsel Sayı Dizileri Testi B formu Stroop Testi İstatiksel Analiz II

4 3.4. Bilgi Formu BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ VE ÖNERİLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ III

5 TABLO LİSTESİ Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması... 3 Tablo 2. Otoimmün Olayın Başlamasında Rol Oynayan Mekanizmalar... 6 Tablo 3. Yabancı Antijen ile Pankreatik Antijenlerin Benzerliğine Örnekler... 7 Tablo 4. Diabetes Mellitus un Tanı Kriterleri Tablo 5. Bozulmuş Açlık Glisemisi ve Glukoz Tolerans Bozukluğu Tanı Kriterleri Tablo 6. Tip I Diabet Komplikasyonları Tablo 7. Stroop Testi TBAG Formu Tablo 8. Çocukların Tanı Yaşı ile Cinsiyetleri Arasındaki İlişki Tablo 9. Çocukların Tanı Yaşı ile Ebeveynlerinin Eğitim Düzeyi Arasındaki İlişki Tablo 1. Çocukların Tanı Yaşı ile Ailelerinin Sosyoekonomik Düzey ve Yaşadıkları Bölge Arasındaki İlişki Tablo 11. Çocukların Tanı Yaşı ile Yaşa ve Cinsiyete Göre Belirlenmiş Kan Lipid Persentil Değerleri Arasındaki İlişki Tablo 12. Çocukların Tanı Yaşı ile Semptomatik Hipoglisemi Sıklığı Arasındaki İlişki Tablo 13. Çocukların Tanı Yaşı ile HbA1c, Mikroalbuminüri ve Retinopati Arasındaki İlişki Tablo 14. Çocukların Tanı Yaşı ile Wechsler Zeka Ölçeği Arasındaki İlişki Tablo 15. Çocukların Tanı Yaşı ile Bender Gestalt Testi ile Görsel Motor Algı Puan Ortalaması Arasındaki İlişki Tablo 16. Gruplar ile Kontrol Grubu Arasındaki Bender Gestalt Testi Puan İlişkisi Tablo 17. Çocukların Tanı Yaşı ve HbA1c Düzeyi ile Wechsler Zeka Ölçeği Arasındaki İlişki Tablo 18. Çocukların Tanı Yaşı ve HbA1c Düzeyi ile Bender Gestalt Puanlarının Karşılaştırılması Tablo 19. Grup 1 ve 2 ile GISD-B Puanlaması Arasındaki İlişki Tablo 2. Grup 1 ve 2 nin Kontrol Grubu ile GISD-B Puanlaması Arasındaki İlişki... 4 Tablo 21. Çocukların Tanı Yaşı ve HbA1c ile GISD-B Puanlaması Arasındaki İlişki Tablo 22. Çocukların Tanı Yaşı ile Stroop Testi Süresi Arasındaki İlişki Tablo 23. Kontrol Grubu ile Gruplar Arasındaki Stroop Testi Süresi İlişki Tablo 24. Çocukların Tanı Yaşı ile Stroop Testi Hata Sayısı Arasındaki İlişki Tablo 25. Çocukların Tanı Yaşı ile Stroop Testi Düzeltme Sayısı Arasındaki İlişki Tablo 26. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Wechsler Zeka Ölçeği Alt Grup Testleri Arasındaki İlişki (1) Tablo 27. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Wechsler Zeka Ölçeği Alt Grup Testleri Arasındaki İlişki Tablo 28. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Wechsler Zeka Ölçeği Arasındaki İlişki... 5 Tablo 29. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Bender Gestalt Testi Puan Arasındaki İlişki Tablo 3. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile GISD-B Arasındaki İlişki Tablo 31. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Stroop Testi Süresi Arasındaki İlişki Tablo 32. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Stroop Testi Hata Sayısı Arasındaki İlişki Tablo 33. Çocukların Tanı Yaşı ve Semptomatik Hipoglisemi ile Stroop Testi Düzeltme Sayısı Arasındaki İlişki IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. Çocukların tanı yaşı grupları arasında Bender Gestalt Testi puanlarının karşılaştırılması Şekil 2. Grup 1 ile kontrol grubu arasında Bender Gestalt Testi puanlarının karşılaştırılması Şekil 3. Grup 1 in HbA1c düzeyleri arasında WISC-R sözel puanlarının karşılaştırılması Şekil 4. Grup 2 in HbA1c düzeyleri arasında WISC-R sözel puanlarının karşılaştırılması Şekil 5. Grup 1 in HbA1c düzeyleri arasında WISC-R performans puanlarının karşılaştırılması. 36 Şekil 6. Grup 1 in HbA1c düzeyleri arasında WISC-R toplam puanlarının karşılaştırılması Şekil 7. Grup 2 in HbA1c düzeyleri arasında WISC-R toplam puanlarının karşılaştırılması Şekil 8. Grup 2 nin HbA1c düzeyleri arasında Bender Gestalt puanlarının karşılaştırılması Şekil 9. Çocukların tanı yaşı grupları arasında GİSD-B işitsel-sözel alt test puanlarının karşılaştırılması Şekil 1. Çocukların tanı yaşı grupları arasında GİSD-B işitsel-yazılı alt test puanlarının karşılaştırılması Şekil 11. Çocukların tanı yaşı grupları arasında GİSD-B görsel yazılı alt test puanlarının karşılaştırılması Şekil 12. Grup 2 nin HbA1c düzeyleri arasında GİSD-B görsel-yazılı puanlaması karşılaştırması Şekil 13. Tanı yaşı grupları arasında Stroop Testi 2. bölüm sürelerinin karşılaştırılması Şekil 14. Tanı yaşı grupları arasında Stroop Testi 3. bölüm sürelerinin karşılaştırılması Şekil 15. Tanı yaşı grupları arasında Stroop Testi 4. bölüm sürelerinin karşılaştırılması Şekil 16. Tanı yaşı grupları arasında Stroop Testi 5. bölüm sürelerinin karşılaştırılması Şekil 17. Grup 2 ile kontrol grubu arasında Stroop Testi 4. bölüm sürelerinin karşılaştırılması.. 44 Şekil 18. Grup 2 nin hipoglisemi sıklığına göre WISC-R küplerle desen alt test puanlarının karşılaştırılması Şekil 19. Grup 1 in hipoglisemi sıklığına göre WISC-R performans puanlarının karşılaştırılması Şekil 2. Grup 1 in hipoglisemi sıklığına göre WISC-R toplam puanlarının karşılaştırılması Şekil 21. Grup 2 in hipoglisemi sıklığına göre Stroop Testi 5. bölüm sürelerinin karşılaştırılması54 V

7 ÖZET Tip 1 Diabetes Mellitus Tanısı İle İzlenmekte Olan Çocukların Metabolik Kontrolü İle Nörokognitif Fonksiyonları Arasındaki İlişki Amaç: Tip 1 Diabet tanısını 5 yaşın altı ve 5 yaşın üstünde alan iki hasta grubunda, Diabet başlangıç yaşının, glisemik kontrolün ve hipoglisemi sıklığının nörokognitif fonksiyonlar üzerine etkisinin araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Araştırma gruplarını, nörolojik bozukluğu gibi komorbid bozukluğu bulunmayan, 6-16 yaş arasında 6 tip 1 diabetli çocuk oluşturdu. Tip 1 Diabetli çocuklar tanı aldıkları yaşa göre, 5 yaş altında ve 5 yaş üstünde tanı alanlar olmak üzere iki gruba ayrıldı. Ayrıca 4 sağlıklı çocuğun oluşturduğu bir kontrol grubu kullanıldı. Nörokognitif fonksiyonlarının değerlendirilmesi amacıyla Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği (WISC-R), Stroop Testi, Görsel İşitsel Sayı Dizileri B formu (GİSD-B) testi tüm gruplardaki çocuklara uygulandı. Bununla birlikte hastalar, retinopati, nefropati, HbA1c düzeyi ve hipoglisemi sıklığı açısından incelendi. Bulgular: Erken tanı alan DM li çocuklarda görsel motor gelişim, görsel uzaysal bellek ve görsel organizasyon, görsel algı, multimodal kısa süreli bellek, konsantrasyon, seçici dikkat ve bilgi işlemleme hızının bulunduğu nörokognitif fonksiyonların anlamlı düzeyde olumsuz etkilendiği görüldü. Bunun yanı sıra erken tanı alma ile birlikte glisemik kontrolü kötü olan DM li çocuklarda sözel zeka, performans zeka ve genel zekalarının anlamlı olarak bozulduğu bulundu. Diğer taraftan sadece kötü metabolik kontrolün olması görsel motor koordinasyon, görsel algı, görsel dikkat görsel uzaysal bellek ve görsel organizasyon yeteneklerini kötü etkilediği tespit edildi. Ayrıca erken tanı yaşından bağımsız olarak yüksek sıklıkta hipoglisemi olan çocuklarda seçici dikkat ve bilgi işlemleme hızının bozulduğu istatistiksel olarak belirlendi. Sonuç: Tip 1 Diabeti olan çocuklarda; erken yaşta tanı alma, glisemik kontrolün kötü olması ve hipogliseminin sık yaşanmasının nörokognitif fonksiyonları olumsuz etkilediği görüldü. Tip 1 diabette nörokognitif fonksiyonları olumsuz etkileyen bu faktörlerin hastalığın takibinde gözönünde bulundurularak, tedavide gerekli önlemlerin alınmasının faydalı olacağı düşünüldü. Anahtar Sözcükler: Tip 1 Diabetes Mellitus, Çocuklar, Nörokognitif Fonksiyonlar, HbA1c Düzeyi, Hipoglisemi Sıklığı. VI

8 ABSTRACT Relationship Between Metabolic Control and Neurocognitive Functions of the Children Followed with Diagnosis of Type 1 Diabetes Mellitus Objective: The aim of our study was to investigate the effects of age at onset of diabetes, glysemic control and frequency of hypoglycemia on neurocognitive functions in two groups of patients who diognosed with type 1 diabetes mellitus before and after 5 years old. Materail and Methods: Sixty children (6-12 years old) were included in the study groups who were diagnosed as type 1 diabetes without comorbidity such as neurological disorder. Children with type 1 diabetes were divided into two groups according to age at onset of disorder before and after 5 years old. Additionally, one control group recruited from forty healthy children. Whecsler Intelligence Scale for Children Revised (WISC-R), Stroop Test, Visual Auditory Digit Span Test Fom B (GISD-B) were applied to all children in two groups. Additionally, patients were analyzed in terms of retinopathy, nephropathy, HbA1c levels and hypoglycemia. Results: Neurocognitive functions such as visual motor development, visual spatial memory and visual organisation, visual perception, multimodal short term memory, concentration, selective attention and rate of information processing were seen negatively effected at significant level. Furthermore, children with DM who had early diagnosis with poor glycemic control were found significant dysfunction for verbal, performans and general intelligence. Then, there was found only significant negative effect of poor metabolic control for abilities involving visual-motor coordination, visual perception, visual attention, visual spatial memory and visual organisation. Additionally, There was defined statistically dysfunction for selective attention and rate of information processing in children who had frequent hypoglycemia independent from early diagnosis. Conclusion: In conculision, negative effects of early onset of diagnosis, poor glycemic control, frequent hypoglycemia on neurocognitive functions were detected in children with type 1 DM. We suggest that negative effects of these factors on neurocognitive functions in type 1 diabetes should be considered and evaluated for taking necesarry precautions in folowing of these patients. Key Words: Diabetes Mellitus Type 1, Children, Neurocognitive Functions, HbA1c Level, Frequency of Hypoglycemia. VII

9 KISALTMALAR LİSTESİ DM : Diabetes Mellitus HbA1c : Glikolize Hemoglobin MODY : Gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diabet DNA : Deoksi Ribonükleik Asit DİDMOAD : Diabetes İnsipitus, Diabetes Mellitus, Optik Atrofi, Sağırlık HNF : Hepatik Nükleer Transkripsiyon Faktörü MHC : Major Histokompatibilite Kompleksi HLA : Histokompatibilite Antijenleri NK : Natural Killer CMV : Sitomegalovirüs EBV : Ebstein Barr Virüs GAD : Glutamik asit Dekarboksilaz Antikoru ICA : Islet Cell Antibodies; IAA : Insulin Antibodies IA-2 : Protein Tirozin Fosfataz Benzeri Antikor GLUT : Beta- hücresi Glukoz Transporter (taşıyıcı) Protein DKA : Diabetik Ketoasidoz OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi WHO : World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) VLDL : Very low density cholesterol LDL : Low density cholesterol HDL : High density cholesterol AAH : Üriner Albumin Atılım Hızı GFH : Glomerüler Filtrasyon Hızı WESDR : Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy WISC-R : Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeğinin Gözden Geçirilmiş Formu GİSD-B : Görsel İşitsel Sayı Dizileri Testi B formu TBAG : Tübitak Beyin Araştırma Geliştirme SD : Standart Sapma VIII

10 1. GİRİŞ ve AMAÇ Diabetes Mellitus (DM) insülinin gerçek ya da fonksiyonel eksikliği sonucu ortaya çıkan, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasının bozukluğu ile karakterize bir hastalık olup, çocukluk çağının en sık rastlanan kronik hastalıkları arasındadır. Hastalığın tanısı, tedavisi ve en az bunlar kadar önemli olan komplikasyonlarının tanımlanması ve önlemlerinin alınması gerekmektedir. Diabetik ketoasidoz, beyin ödemi ve hipoglisemi DM nin akut; hiperlipidemi, büyüme geriliği subakut; retinopati, nefropati ve nöropati ise kronik komplikasyonları arasındadır. DM nin az bilinen ve belirtilen komplikasyonlarından biri de nörokognitif bozukluktur. 1 Kötü glisemik kontrol ve hipoglisemi ise gelişmekte olan beyin üzerine olumsuz etki yapmaktadır. Daha önce yapılan çalışmalarda Diabetin santral sinir sistemi üzerine olumsuz etkileri ve bunun ile ilişkili olarak nörokognitif fonksiyonlarda bozuklukların olduğu belirtilmektedir. Diabette görülen nörokognitif bozuklukları erken yaşta tanı alma, hipoglisemi sıklığı ve kötü glisemik kontrol olumsuz etkileyen faktörler arasında yer almaktadır. 1 Tip 1 DM lu okul çocukları ile yapılan çalışmalarda, hastalığın erken yaşta başlaması daha sonraki çocukluk ve adolesan döneminde zeka, okul başarısı, görsel uzaysal yetenek, bellek, motor hız, göz el koordinasyonu, dikkat ve yönetici fonksiyonlarda kötüleşme olduğu gösterilmiştir. 2-4 Bu konuda yapılan prospektif çalışmalarda da zeka ve özellikle performans zekanın sözü edilen nörokognitif fonksiyonlardaki bozulma ile ilişkili olarak olumsuz etkilendiği bulunmuştur. DM li çocuklarda görülen nörokognitif bozukluğun bulunduğu alanlar ile ilgili daha önce yapılan çalışmalar çelişkili sonuçlar içermektedir. 5 Erken yaşta tanı alan DM li çocukların görsel uzaysal fonksiyonlarında bozulmaya yatkınlık olmasına karşın geç yaşta tanı alan DM li çocuklarda sözel yetenek, okul başarısı, okuma 6 ve psikomotor becerilerde bozulma olduğu belirlenmiştir. 6-8 Tip 1 DM de yüksek sıklıkta hipoglisemi ile nörokognitif fonksiyonlar arasındaki ilişki yapılan çalışma sonucunda açıklık kazanmamıştır. 9,1 Ayrıca, özellikle glisemik kontrolün göstergesi olan HbA1c düzeyleri ile düşük sözel zeka, 11 sözel bellek ve dikkatte azalma, psikomotor beceriler ve mental aktivitede gerileme, ince motor kontrolde güçlükler arasında ilişki bulunmuştur. 11,12 Glisemik kontrol tip 1 DM li çocukların nörokognitif fonksiyonlarında 1

11 rol oynamaktadır Hipoglisemi ve hiperglisenin her ikisinin de tip 1 DM li çocuklarda nörokognitif bozukluğa neden olduğuna bir çok araştırma bulgusu işaret etmesine rağmen bu komplikasyonun altında yatan patofizyoloji iyi anlaşılamamaktadır. Bu nedenden dolayı nörokognitif bozukluğun tanısı, tedavisi ve önlenmesine yönelik en uygun yöntem belirlenememektedir. 16,17 Bu çalışmanın amacı; tanı yaşı 5 yaş altı ve 5 yaş üstü olan iki grup tip 1 Diabetli çocuklarda Diabet başlangıç yaşı, kötü glisemik kontrolün ve hipoglisemi sıklığının nörokognitif fonksiyonlar üzerine etkisini araştırmaktır. Bu amaç doğrultusunda araştırmamızda, tip I DM tanısı alma yaşı 5 yaş altı ve 5 yaş üstü olmak üzere 2 grup hasta çocuklar ile kontrol grubundaki normal çocukların nörokognitif fonksiyonları incelendi. Nörokognitif fonksiyonların değerlendirilmesinde, Whecsler çocuklar için zeka ölçeği (WISC-R) ile zeka, Stroop testi ile seçici dikkat, Görsel İşitsel Sayı Dizileri B formu (GISD-B) testi ile multimodal kısa süreli bellek ve Bender Gestalt testi ile görsel motor algı değerlendirilmiştir. Bu çalışmada incelenen başlıca nörokognitif parametreler tip 1 diabetli çocukların tanı yaşı ve nörokognitif fonksiyonlar arasındaki, çocukların tanı yaşı ve HbA1c düzeyleri ile nörokognitif fonksiyonlar arasında ve çocukların tanı yaşı ve semptomatik hipoglisemi ile nörokognitif fonksiyonlar arasındaki ilişki araştırılmıştır. 2

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tip 1 Diabet Tanım Çocukluk ve adölesan dönemin en sık görülen endokrin-metabolik bozukluğu olan diabetes mellitus, etyoloji, patogenez ve genetik yönden farklılık gösteren hastalıklar grubudur. Gelişiminde β hücrelerinin otoimmun hasarından insülin direncine dek değişik patolojik süreçler söz konusu olup, mevcut olan karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki bozukluklar, hedef doku üzerinde insülin etkisinin yetersizliğine bağlı gelişir, klasik semptomları aşırı susama, idrar miktarında artış ve kilo kaybıdır. Çocuklarda ve gençlerde görülen Diabetin büyük bölümünü tip I diabetes mellitus oluşturmaktadır Tablo 1. Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması I. Tip I Diabet (tam insülin eksikliğine yol açan beta hücre yıkımı) -İmmün mekanizma aracılıklı -İdyopatik II. Tip II Diabet (insülin direnci ve insülin yetersizliğinin çeşitli kombinasyonları) III. Diğer Spesifik Tipler A- MODY sendromları - Kromozom 12, HNF-1 α (MODY-3) - Kromozom 7, glukokinaz (MODY-2) - Kromozom 2, HNF-4 α (MODY-1) - Kromozom 13, insülin promoter faktör(ipf)-1 (MODY 4) - Kromozom 17, HNF-1β (MODY-5) - Kromozom 2, NeuroD1 (MODY-6) B- Mitokondrial DNA Mutasyonları -Wolfrom sendromunun bir formu -Pearson sendromu -Kearns-Sayre -Diabetes Mellitus, Sağırlık C-Wolfram Sendromu-DİDMOAD (Diabetes insipitus, Diabetes Mellitus, optik atrofi, sağırlık) -Kromozom 4q22-24-Wolfrom lokus-2 -Mitokondrial Wolfram D-Tiamine cevaplı DM IV. İlaç ve Kimyasal A. Siklosporin- antirejeksiyon B. Glukokortikoidler C. L-asparajinaz D. β-adrenerjik blokerler E. Vacor- rodenticide F. Fenitoin G. α-interferon 3

13 H. Diazoksid İ. Nikotinik asit J. Diğerleri V. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları A. Kistik fibrozis ilişkili Diabet B. Travma- pankreatektomi C. Pankreatitis- radyasyon D. Diğerleri VI. İnfeksiyonlar A. Kongenital Rubella B. Sitomegalovirus C. Hemolitik-Üremik Sendrom VII. Tip-2 Diabetin Varyantları A. İnsülin etkisinin genetik defektleri 1. Rabson-Mendelhall sendromu 2. Lipoatrofik Diabet sendromları 3. Tip A insulin direnci-akantozis B. İnsülin etkisinin edinilmiş defektleri 1. Endokrin tümörler -Feokromasitoma -Cushing -Diğerleri 2. Anti-insülin reseptör antikorları VIII. Genetik sendromlar (İnsülin direnci/yetersizliği ve Diabet ile ilişkili) A. Prader-Willi sendromu-15. Kromozom B. Down Sendromu-21. Kromozom C. Turner sendromu D. Klinifelter sendromu E. Diğerleri -Bardet-Biedel -Alström -Werner IX. Gestasyonel Diabet X. Neonatal Diabet Epidemiyoloji Tip I Diabet, tüm yaş gruplarında görülebilirken esas olarak çocukluk çağının (1-18 yaş) hastalığıdır ve yaşamın ilk 6 ayında nadirdir. Başlangıç yaşı değişken olmakla birlikte, ilki 5-7 yaşında (okul çocukluğu döneminin başlaması ve enfeksiyöz ajanlarla temasın daha fazla olmasıyla) ikincisi pubertal dönemde (1-14 yaş) (gonadal steroidlerin, büyüme hormonu ve emosyonel streslerin artmasıyla ilişkili ) olmak üzere görülme sıklığı artar Tip 1 DM un ortaya çıkışındaki mevsimsel değişkenlik de uzun yıllardan beri bilinmektedir. Kış aylarında insidansında artış olmaktadır ve bu dönemde sık geçirilen viral enfeksiyonların tetik çekici mekanizmada, direkt ve indirekt olarak rol oynayarak buna zemin hazırladığı düşünülmektedir. 22,

14 Dünya sağlık örgütünün verilerine göre Tip 1 DM Asya, Okyanusya Güney Amerika Japonya da düşük Avrupa da en yüksek insidansa sahiptir. Finlandiya (en yüksek insidans-34.9/1. hasta/yıl). Beyaz ırktaki insidansı yüksektir, çeşitli memleketlerde değişmekle birlikte ortalama 3.7-2/1. hasta/yıl olarak bildirilmektedir. 27,28 Buna karşılık siyah ırkta (1,3-5,7/1.) ve Asya ırklarında (İsrail de 5,9/1., Rusya da 4,5/1., Japonya da 1,3-2,1/1.) daha seyrektir. Türkiye de yapılan insidans çalışmasında 8-1/1. bulunmuştur. En düşük insidans Pakistan, Kore ve Meksika dan (,6-1/1.) bildirilmiştir. Kız ve erkek çocuklar arasında belirgin bir fark yokken, insidansın yüksek olduğu ülkelerde erkeklerde, düşük olduğu ülkelerde ise kızlarda tip I Diabet daha çok görülmektedir. Sosyoekonomk düzey ile belirgin bir birliktelik bulunamamıştır, ancak göçmenlerin, göç ettikleri ülkelerin epidemiyolojik özelliklerini kazandıkları gözlenmiştir Etyopatogenez Genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile gelişen, otoimmün hastalık olan Tip I Diabet, pankreasta gelişen inflamasyon sonucunda ilerleyici bir beta hücre harabiyeti ve total insülin yetersizliği ile karekterizedir. 1 Hastalığın etyopatogenezinde rol oynayan bu faktörler: genetik, otoimünite ve çevresel nedenler olmak üzere üç grupta toplanır. 22 Genetik Faktörler: Etyopatogenezinde birden fazla gen tanımlanmıştır. Hastalığa yatkınlık ve direnç, 6 numaralı kromozomun kısa kolu üzerindeki major histokompatibilite kompleksinin (MHC) polimorfik, HLA olarak bilinen kısmı ile ilişkilidir. Diabet gelişmesinde HLA klas-2 lokusu üzerinde bulunan DR ve DQ allellerinin, Diabette rolü önemlidir. HLA- DR antijenlerinden HLA-DR3 veya HLA-DR4 ün tek başına bulunması, tip I Diabet gelişme riskini 2-3 kat, bu antijenlerin ikisinin aynı kişide bulunması, riski 7-1 kat artırmaktadır. Bunun yanında; normal kişilerin % 3-35 inde DR3 veya DR4 varlığı saptanmakta, ancak bu antijenik yapıya sahip olanların % 2-3 unda Diabet gelişmektedir. HLA-DR3 ve HLA-DR4 antijenlerinin birlikte pozitif olduğu kişilerde, hastalık daha ağır klinik seyir göstermektedir. 18,29,3 HLA-DQ β zincirinin 57. posizyonunda aspartik asitin homozigot yokluğu (non Asp/non Asp), Tip I Diabet gelişimi için, rölatif riski yaklaşık 1 kat arttırır. Heterozigot yokluğu ise (non- 5

15 Asp/Asp), homozigotlara göre daha az olmakla birlikte Diabet gelişme riski artırmaktadır. Diabetes Mellitus gelişimi açısından en riskli lokuslar: DQA1*31/DQB1*32, DR4, DQA1*51/DQB1*21 ve DR3 olarak belirlenmiştir. Ayrıca, araştırmalar Tip 1 DM için hayat boyu riskin, monozigot ikizlerde % 7 dizigot ikizlerde ise % 1-15 olduğu göstermiştir. 31 Otoimmünite: Beta hücrelerine yönelik otoimmün saldırı süreci, β hücrelerinin kendi antijenleri, antijen tanıma süresi veya T ve B hücreleri arasındaki etkileşimle ilgili görülmektedir. Antikorlarla oluşan β hücre hasarı, üç farklı etki mekanizma ile oluşur. İlk mekanizmada; antikorlar, β hücre yüzeyindeki antijenlerle birleşip, antikora bağlı sitotoksisite oluşturur. İkinci mekanizmada ise; doğal katil hücreler (NK), antikorun Fc reseptörüne tutunarak β hücre hasarını başlatır. Son mekanizmada ise; komplemanın klasik yoldan aktivasyonu, β hücre yıkımı oluşturmakta ya da kompleman, dolaşımdaki solubl antikorlarla immün kompleksler oluşturarak otoimmün olaylar başlatmaktadır. (Tablo 2) Tablo 2. Otoimmün Olayın Başlamasında Rol Oynayan Mekanizmalar Antijen - Daha önce uzaklaştırılmış kendi antijenlerine maruz kalma - Kendi antijenlerinde gelişen değişiklikler - Moleküler benzerlik Antijen Sunumu - Klas-I veya Klas-II antijen ekspresyonunda artış - Antijenin MHC ye bağlanmasında değişiklikler - Antijen sunucu hücrelere ait anormallikler Regülasyon - Süpresör/Helper T hücre oranındaki değişiklikler - Süpresör antijenlere bağlı genel aktivasyon Oluşan hücre hasarına bağlı, adacık hücreleri insülin salgılayamaz, mutlak insülin eksikliği gelişir, C-peptid oranları çok düşer. Sağlam β hücre oranının % 2 ye düşmesi ile klinik dönem başlar. Ekzojen insülin gereksinimi ortaya çıkar. 6

16 Antijen ile İlgili Değişiklikler Otoimmün olaylarda ilgili bir mekanizma; kişinin kendi antijenleri ile aynı antijenik bölümleri taşıyan yabancı antijenin, moleküler benzerlik nedeniyle olayı başlatmasıdır. (Tablo3) Tablo 3. Yabancı Antijen ile Pankreatik Antijenlerin Benzerliğine Örnekler Pankreatik antijen Yabancı antijen GAD Koksaki virus PC-2 proteini ICA 69 Sığır serum albuminin proteini 38 K CMV Antijen Sunumundaki Değişiklikler İmmün sisteme antijenin normalden farklı şekilde sunulması, otoimmün olayı başlatabilir. T hücrelerinin antijeni tanıması için, antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki MHC moleküllerine ihtiyaç vardır. Bu nedenle MHC ekspresyonundaki anormallikler, MHC antijeninin bağlanması, sitokin oluşumu ve antijen sunan hücrelerdeki anormallikler otoimmün olayı başlatır. İmmün Sistemin Regülasyonundaki Bozukluklar Çalışmalarda; Tip I Diabetli bireylerde T hücre sayısı veya regülasyonundaki değişiklikler ile hastalığın ilişkisi üzerinde durulmaktadır. Hastalığın belirgin olmadığı riskli bireylerde, CD4, CD8, T hücre oranının azaldığı gösterilmiştir. Bu bulgular sekonder değişiklikler olabilir, ayrıca süpresyonun ortadan kalkmasının da olayı başlayabileceği düşünülmektedir. 24,25,32-34 Otoimmün Etki Mekanizmaları Otoimmün olayın başlamasıyla hümoral ve hücresel immün sistemin komponentleri rol alır. Diabetli hastalar ve Diabet gelişme riski taşıyan yakınlarında saptanan, pankreas dokusuna karşı otoantikorlar, adacık antijenlerine bağlanarak doku yıkımını başlatır. Adacık hücre antikorları (ICA), normal kişilerin %.2-4 inde pozitif iken, Diabetli hastaların Diabetli olmayan yakınlarında % 3-5, yeni tanı alan Diabetlilerde % 8-9 da pozitif bulunmuştur. Tanı sırasında β hücresinin kaybına bağlı ICA, serumda azalmaya başlar. Hastanın yaşı küçüldükçe, antikor titresi yükseldikçe risk artmaktadır. Bu antikorlar, preklinik dönemde tanıda yardımcı olabilir. 7

17 Az bir kısım hastada, hücre yıkımı tamamlandıktan sonra da antikor titresinin yüksekliği devam etmektedir. 34,35 Klinik seyir ile ilişkili diğer antikorlar; IAA, IA-2 ve GAD ları olup, β hücresindeki otoimmün yıkımın göstergesidirler. 36 İnsüline karşı antikor gelişimini tayin etmek ve klinik dönem öncesinde, tip I Diabet tanısı koymak için kullanılan IAA, yeni tanı alan hastalarda %3-4 oranında pozitiftir. Diabet için duyarlılık ve özgüllük açısından en önemli gösterge; ICA ve IAA nın ikisinin birden pozitif olmasıdır ve hızlı klinik gidiş ile ilişkilidir. 37 GAD; beyinde inhibitör transmitter ve pankreas adacıklarında parakrin sinyal ileticisi olan gamma aminobütirik asidi sentez eden nöronal bir enzimdir. Pankreas adacıkları, embriyogenez sırasında nöronal krest ten kaynaklanır. Klinikte GAD, özellikle tip I Diabetin takibinde, hastanın aile bireylerinde preklinik dönemin belirlenebilmesi için yapılan araştırmalarda, tip I Diabete uygulanan immünoterapinin izlenmesinde ve etkinliğinin belirlenmesinde kullanılmaktadır IA-2, protein tirozin fosfataz benzeri moleküllere karşı özellikle nöroendokrin kökenli (pankreas adacık, beyin) hücrelerde yapılır. IA-2 antikoru, yeni tanı almış tip I Diabetli hastaların yaklaşık % 6-8 inde ve normal bireylerin % 2 inde pozitif bulunur. IA-2 pozitifliği, hastalıktan yıllar sonra da saptanabilir. 38 Bu önemli antikorların dışında, Diabetli hastaların serumlarında başka antikorlar da saptanmıştır. Bunlar karboksipeptidaz, adacık hücresi, insülin sekratuar granül, Betahücresi glukoz transporter (taşıyıcı) protein (GLUT) ve adacık hücrelerindeki sulfatidlere karşı bulunan antikorlardır Çevresel Faktörler Genetik olarak tip I Diabete yatkın pek çok bireyde hastalık gelişmeyebilir. Genetik olarak yatkın bir bireyde, beslenme alışkanlıkları ve diyet içerikleri, kimyasal maddeler ve toksik ajanlar, emosyonel ve fiziksel stres, enfeksiyöz nedenler gibi çevresel faktörlerin etkisiyle otoimmün süreç başlamakta, buna bağlı olarak insülin eksikliği ile giden tip I Diabet gelişmektedir

18 Enfeksiyöz Ajanlar Tip I Diabet etyolojisinde enfeksiyöz ajanların iki mekanizma ile rol oynadığı düşünülmektedir. Bunlardan birincisi; virüslerin, direkt olarak sitotoksik etkileri ile hücre harabiyetine neden olup, mutlak insülin eksikliğini ortaya çıkarması, diğeri ajanların, uzun yıllar içerisinde otoimmüniteyi tetikleyip, otoimmün saldırıyı başlatmak suretiyle yaptığı hasardır. Enfeksiyöz ajanlar içinde rubella, suçiçeği, koksaki, kabakulak, EBV ve CMV gibi viruslar önemli oranda rol oynar. 44 Kabakulak virüsu, aşı sonrası ya da enfeksiyon sırasında pankreasta β hücre hasarına neden olabilecek antikorlar geliştirebilmektedir. Koksaki B3 ve B4 virüsleri insanlar için Diabetojeniktir, direkt sitotoksik etkiyle pankreas β hücrelerini hedef alıp hasar verebilir. Koksaki B4 viral antijeni olan P2-C, duyarlı bireylerde, β hücre antijeni glutamik asit dekarboksilaz ile çapraz reaksiyon vererek otoimmüniteyi de uyarmaktadır. Ayrıca koksaki virüsleri, β hücrelerinde interferon-α yapımını uyararak aktivasyonu başlatabilirler. CMV enfeksiyonu sonrası ölen kişilerde yapılan otopsilerde insülitis saptanmıştır. 32,4,45-48 Beslenme Özellikleri Genetik yatkınlığı olan çocuklarda pankreas β hücre harabiyetine yol açan çevresel etkilere karşı anne sütünün koruyucu olduğu düşünülmektedir. İnek sütü ile erken beslenen bebeklerde, adezyon molekülleri daha yüksek saptanmış olup, buna bağlı olarak tip I Diabet gelişme riskinin artabileceği ileri sürülmektedir. 27,31,32 Süt çocukluğu döneminde verilen D vitamini desteğinin Diabet riskini azaltacağı belirtilmiştir Diyette C ve E vitaminleri gibi, antioksidan maddelerin eksikliği sonucu oluşan serbest radikaller, adacık hücrelerini tahrip etmekte ve diabet gelişimine zemin hazırlamaktadır. Tütsülenmiş et gibi nitrozaminden zengin besinlerin sık tüketilmesinin, içme sularında bulunan yüksek nitrat içeriğinin ve çinkodan fakir beslenmenin Tip 1 DM ile ilişkisi ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır. Eser elementlerin eksikliği ise glukoz toleransında bozulmaya ve Diabet komplikasyonlarının gelişmesine yol açmaktadır. 52 Toksik ve Kimyasal Ajanlar Aloksan, pentamidin, streptozotocin, fare zehiri (vacor), klorozotosin, siproheptadin, siklosporin gibi kimyasal ajanların DNA parçalanması ve oksidatif 9

19 hasara yol açarak β hücrelerinde hasar oluşturup Diabet gelişimine neden olduğu bilinmektedir Emosyonel ve Fiziksel Stresler Yaşanan stres, immünolojik sistemde değişikliğe yol açarak steroid salgılanmasını ve insülin ihtiyacını artırmakta ve Diabetin belirgin hale gelmesine neden olmaktadır. 22,25, Patofizyoloji Tip I Diabette oluşan metabolik değişiklikler, temelde insülin eksikliği veya yokluğuna bağlıdır. İnsülin, hücresel glukoz alımını, glikolizi, glikojen sentezini, protein sentezini ve lipogenezi artırır. Epinefrin, kas ve yağ dokusunda glukozun hücre içine girişini inhibe eder, glikojenolizi, glukoneogenezi uyarır. Lipolizi artırır. Glukagon, karaciğerde glikojenolizi, glukoneogenezi ve ketogenezi uyarır. Kortizol, glukoneogenezi uyarır, kas dokusunda glukoz kullanımını azaltır. Proteolizisi stümüle eder. Büyüme hormonu, lipolizi uyarır ve kas dokusunda glukoz kullanımını azaltır, aminoasitlerin ütilizasyonunu sağlar, protein sentezinde insüline sinerjistik etki gösterir. İnsülin eksikliğinde bu etki bozulur. İnsülin karşıtı hormonların aktivasyonlarının artması, metabolik değişikliklerin ortaya çıkması ve ağırlaşmasına sebep olur. Tip I Diabette asıl defekt insülin yetmezliği olmasına rağmen, insülin karşıtı hormonların plazma düzeylerinin artması ardından hipergliseminin hakim olduğu metabolik bozulmalar; hiperozmolarite, osmotik diüreze yol açar. Sıvı kaybı ile birlikte elektrolit imbalansı ve asidoz oluşur. Gelişen hipovolemi ile birlikte glomerüler filtrasyon hızının düşmesi, glukoz ve elektrolit ekskresyonun azalmasına; bu da, organizmanın glukoz yükünün artmasına sebep olarak, hiperozmolarite ve hücresel dehidratasyonun artmasına yola açar. Başta hiperozmolarite olmak üzere hücresel dehidratasyon ve asidozdan santral sinir sistemi etkilenir. Bilinç değişiklikleri ve koma görülebilir. 41,57 Yağ metabolizmasında oluşan katabolik süreç sonucu, lipoliz hızlanır, dolaşımdaki total lipit, kolesterol, serbest yağ asitleri artar. Dolaşımdaki yağ asitleri; glukagon/insulin oranının artmasıyla başlatılan metabolik olaylarla karaciğerde mitokondri içine taşınarak keton cisimlerine dönüşür ve ketoasidoz tablosunun 1

20 oluşmasını sağlar. Keton cisimlerinin (asetoasetik asit ve betahidroksibütirik asit) üretiminin artması, periferik kullanımının azalması ve hipovolemi sonucunda böbrekler yoluyla ekskresyonunun azalması, keton artışı görülür. Sistemik asidozun primer sorumlusu; ozmotik diürezle elektrolit kaybına ek olarak asetoasetik asit ve betahidroksibütirik asit gibi keton cisimlerinin fazla üretilmesidir. Diabetik ketoasidozda, sistemik asidoza katkısı olan diğer faktör laktik asidin fazla sentezidir. DKA da hipovolemi ve 2,3 difosfogliserat düzeyinin düşük olması, doku perfüzyon ve oksijenasyonunu bozar, laktik asidin birikimi ve böbrek fonksiyonunun bozulmasına yol açar. Asidoz, dolaşım bozukluğuna yol açar ve miyokarda zarar verir. Metabolik asidozda hücre dışına çıkan potasyum keton cisimleriyle birlikte idrar yoluyla kaybedilir. Hipopotasemiye bağlı mide dilatasyonu ve ileus gelişir.. Zaman ilerledikçe Oluşan hipovolemiyle birlikte böbrek perfüzyonu bozulur. Potasyum idrarla atılamayarak kanda yükselir. Ancak vücut total potasyum düzeyi düşüktür. 21,22,32, Tip 1 Diabette Klinik Belirti ve Bulgular Klasik Diabet öyküsü; poliüri, polidipsi, polifaji veya iştahsızlık ve ağırlık kaybıdır. Semptomların süresi değişken olmakla birlikte genelde bir aydan kısadır. Daha önce tuvalet terbiyesi kazanmış çocuğun gece işemesi ilk bulgu olabilir. Sık görülen erken bulgular yorgunluk, halsizlik, huzursuzluk, uykuya meyil, ekstremite krampları, karın ağrısı, kilo kaybı ve spontan hipoglisemilerdir. Başlangıçta klinik hafif olup ve aile tarafından fark edilemeyebilir. Hastaların % 25 kadarı ise ketoasidoz tablosunda başvururlar. Ketoasidoz belirtileri bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik, baş ağrısı, irritabilite, uyuklama, poliüri, polidipsi ve noktürinin fazlalaşması yanında dehidratasyon, asidoz, uyku hali, şuur bulanıklığı ve komadır. İleri dönemde nefeste aseton kokusu, kussmaul solunumu oluşur. Hiperosmolaritenin derecesine bağlı olarak beyin ödemi ve koma gelişebilir. Laboratuvar bulgusu olarak glukozüri, ketonüri, hiperglisemi, ketonemi ve metabolik asidoz görülür. Lökositoz sıklıkla görülür. Nonspesifik serum amilazı yükselirken, lipaz genelde değişmez. 21,22,58,59 11

21 Tanı Tip I Diabetin tanısı, klasik semptomlar ve biyokimyasal parametrelerle konulur. Poliüri, polidipsi, polifaji veya iştahsızlık, kilo kaybı, halsizlik, dehidratasyon, bilinç değişiklikleri, koma gibi semptom ve bulgular tanıyı kuvvetle düşündürür. Hiperglisemi ile birlikte glukozüri ve ketonüriye sıklıkla görülür. Kan glukoz düzeyi 2 mgr/dl nin üzerindedir. Erişkinlerde Diabet tanısı için sıklıkla oral glukoz tolerans testi yapılırken çocuklarda nadiren ihtiyaç duyulur. OGTT, açlık kan şekeri bariz olarak artmamış, ancak normalin üst sınırında bulunan asemptomatik çocuklarda gerekli olur. Glukoz tolerans bozukluğu ve bozulmuş açlık glisemisi, normal glukoz homeostazisi ile Diabet arasında karbonhidrat metabolizmasının bozukluğu ile gelişen ara süreçtir. Bozulmuş açlık glisemisi bazal durumda karbonhidrat metabolizmasında bozukluğun ölçülmesidir. Glukoz tolerans bozukluğu ise standardize glukoz yüklemesi sonrası karbonhidrat intoleransının göesterilmesidir. Bozulmuş açlık glisemisi ve/ veya glukoz tolerans bozukluğu olan hastalar pre-diabet olarak değerlendirilir. Bu hastalarda Diabet gelişim riski yüksektir. Bozulmuş açlık glisemisi ve glukoz toleransı obesite, dislipidemi, hipertansiyonu kapsayan metabolik sendrom ile ilişkili olabilir. 19 Diabet, bozulmuş açlık glisemisi ve glukoz tolerans bozukluğu tanı kriterleri Tablo 4 ve Tablo 5 de verilmiştir. Tablo 4. Diabetes Mellitus un Tanı Kriterleri Diabet semptomlarına ek olarak rastgele bakılan plazma glukoz konsantrasyonunun 11.1 mmol/l (2 mg/dl)* olması. Rastgele denilerek son yemekten itibaren geçen süreye bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında kastedilmektedir. Veya Açlık plazma glukozu 7.mmol/L (126mg/dl)**. Açlık, son 8 saat içerisinde hiçbir gıda alımının olmamasıdır. Veya Oral glukoz tolerans testinde yüklemeden 2 saat sonra glukoz konsantrasyonunun 11.1 mmol/l (2 mg/dl)* olması. Bu test WHO tarafından tanımlanan kriterler göre yapılmalıdır. Suda erimiş olan, 75 gram veya maksimum 75 gram olmak üzere vücut ağırlığına göre 1.75g/kg kuru glukoz içerikli glukoz yüklemesi yapılmalıdır. * Karşılık değer venöz tam kan için 1 mmol/l, kapiller tam kan için 11.1 mmol/l dir. ** Karşılık değer hem venöz hemde kapiller tam kan için 6.3 mmol/l dir. 12

22 Tip I Diabetli hastalarda, henüz hiperglisemi ile seyreden klinik dönem gelişmeden, beta hücresindeki otoimmün yıkımın göstergesi olan otoantikorların saptanması [adacık antikoru (Islet Cell Antibodies; ICA), islet antijen antikoru(ia-2), İnsülin otoantikoru (İnsülin Antibodies; IAA), Glutamik Asit Dekarboksilaz Antikoru (GAD)] ile preklinik dönemde tanı koyulabilmesi mümkündür Tablo 5. Bozulmuş Açlık Glisemisi ve Glukoz Tolerans Bozukluğu Tanı Kriterleri 19 * Açlık plazma glukozu düzeyine göre kavramlar o Açlık plazma glukozu <5.6 mmol/l (1 mg/dl) = normal açlık glukozu o Açlık plazma glukozu mmol/l (1-125 mg/dl) = bozulmuş açlık glisemisi o Açlık plazma glukozu 7. mmol/l (126 mg/dl) = Diabet tanısı (tanı mutlaka diagnostik kriterlerle doğrulanmalıdır.) * OGTT yapıldığında kategorilere karşılık gelen kavramlar o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz <7.8 mmol/l (14 mg/dl) = normal glukoz toleransı o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz mmol/l ( mg/dl) = glukoz tolerans bozukluğu o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz >11.1 mmol/l (2 mg/dl) = Diabet tanısı ( tanı mutlaka diagnostik kriterlerle doğrulanmalıdır.) Akut stres sonucu oluşan hiperglisemilerden, renal glukozürilerden, kusma, ishal ve yeterli besin alamamaktan kaynaklanan ketozis ve ketonüriden ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Asidoz ve koma tablosunda Diabet her zaman düşünülmelidir Tip I Diabetin Komplikasyonları Çocukluk çağında görülen komplikasyonlar, iyi bir izlem ile önlenebilen metabolik bozukluklardan oluşur. Mikrovasküler komplikasyonlar, tanıdan yaklaşık 1-2 yıl sonra ortaya çıkar. Kronik komplikasyonlar; anjiopati esasına dayanır. Hastaların gelişme geriliği, gecikmiş seksüel maturasyon, eklem mobilitesinde kısıtlılık, psikolojik bozukluklar gibi komplikasyonlar yönünden de aralıklı izlenmesi gereklidir. Diabet seyrinde gelişen komplikasyonlar, ortaya çıkış zamanları esas alınarak akut, subakut, ve kronik komplikasyonlar olarak üç gruba ayrılabilir. 13

23 Tablo 6. Tip I Diabet Komplikasyonları Akut Komplikasyonlar Subakut Komplikasyonlar Kronik Komplikasyonlar Diabetik Ketoasidoz Lipodistrofi 1.Mikrovasküler Komp. Beyin Ödemi Büyüme Geriliği - Retinopati Hipoglisemi Hiperlipidemi - Nefropati İnsülin alerjisi Pubertal ve menstrüel bozukluk - Nöropati Enfeksiyonlara eğilim Osteopeni, kısıtlı eklem hareketi 2. Makrovasküler komp. Serebral tromboz Emosyonel bozukluk Kardiyopati, SSS nöropatisi Tip 1 DM un Akut Komplikasyonları Diabetik Ketoasidoz (DKA) Diabetik ketoasidoz, Diabetik çocukların hastaneye yatışının en sık nedeni olup, çocukluk çağında Diabete bağlı ölümlerin de başlıca nedenidir. Yapılan çalışmalarda 1 yılda DKA nedeniyle hastaneye yatırma sıklığı % 8.6 bulunurken ölüm oranı % 1-2 düzeyinde bulunmuştur. 62 DKA tanısı, klasik semptom ve bulguların yanında bir takım biyokimyasal kriterlere dayanarak konur. 1) Venöz tam kan glukozu 3 mg/dl yi aşar. 2) Ketonemi ve ketonüri görülür. 3) Kan ph sı 7.3 un altında, bikarbonat 15 meq/l nin altında, baz açığı -7 nin üstünde ve PCO 2 3 mm/hg nın altındadır. 63 Diabetik ketoasidozun, hipoglisemi, üremi, metabolik asidozla giden gasrotroenterit, laktik asidoz, salisilat intoksikasyonu, ensefalit ve diğer intrakraniyal olaylar gibi asidoz ve koma yapan diğer nedenlerle ayırıcı tanısı yapılmalıdır. DKA çoğunlukla travma, infekyon, kusma ve psikolojik bozukluklar gibi akut bir stres sonrasında, insülin yetmezliğinin yanında karşıt düzenleyici hormonların aktivasyonu sonucu ortaya çıkan ağır dekompanse katabolik bir süreçtir. İnsülin eksikliği sonucu kas ve yağ hücrelerine glukoz girişinin bozulmasına bağlı glukozun periferal kullanımı azalır. Hiperglisemi gelişir. Bu durumda hücrelere yakıt temini için stres hormonlarının etkisiyle glukojenoliz ve glikoneogenez uyarılır. Sonuçta karaciğerden kana glukoz mobilize edilir. Ancak bu da hücrelere giremeyeceğinden sadece hipergliseminin artması sağlanmış olur. Lipolizin uyarılması sonucu yağ asidi ve gliserol üretimi % 3 lere kadar artar. 14

24 Normalde lipoliz sonucu açığa çıkan yağ asitleri gliserol-3-fosfat ile reesterifiye edilerek yeniden triaçil gliserole dönüşür. Gliserol-3-fosfat glukozdan sentezlenen bir subsrattır. Diabette glukozun hücre içine girememesi sonucu gliserol-3-fosfat sentezi yetersiz olduğundan serbest yağ asitleri artar. Bunların fazlası karaciğere taşınarak oksidasyona uğratılır ve asetil Co-A ya dönüştürülür. Oluşan asetil CoA larda mitokondrilerde kullanılmak üzere birleşerek, aseto asetat, beta hidroksi bütirat ve aseton gibi keton cisimlerini oluştururlar. Sonuçta keton cisimcikleriyle birlikte oluşan asidoza laktik asidozun da katkısıyla hasta da dekompanse derin metabolik asidoz oluşabilir. Klinikte aseton kokusu ve hiperventilasyon karşımıza çıkar. Hiperglisemi, osmotik diürez, poliüri ve dehidratasyona, kusmayla birlikte elektrolit kaybına yol açabilir. Bilinç bozuklukları ve komaya kadar giden ağır klinik tablolar oluşturabilir Beyin Ödemi Semptomatik beyin ödemi DKA tedavisinin komplikasyonu olarak kabul edilir. Sıklığı %.7-1 civarında olup, etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Beyinde idiojenik ozmollerin artışı ile kan beyin arasındaki ozmotik dengenin bozulması sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle DKA un hiperozmolar, hiponatremik bir dehidratasyon olduğu gerçeğine dayanarak osmolaritenin ani düşürülmemesi, sıvı-elektrolit tedavisinde hipotonik sıvı verilmemesi ve sıvının uzun sürede verilmesi, kan şekerinin yavaş düşürülmesi önerilir. 64, Serebral Tromboz Ağır dehidratasyon ve asidoza bağlı perfüzyon bozukluğu, hemokonsantrasyon ve koagulasyon bozuklukları beyinde tromboz ve hemorajik infarktlara neden olabilir Hipoglisemi Diabetin en sık görülen akut komplikasyonu olan hipoglisemi, nörolojik fonksiyon bozukluklarının (nöroglikopeni) ortaya çıktığı kan şekeri düzeyidir. Hafif hipoglisemilerde çarpıntı, terleme, açlık ve halsizlik hissi gibi adrenerjik semptomlar, ağır hipolisemilerde ise bunlara ek olarak baş dönmesi, konfüzyon, konvülsiyon, koma gibi nörolojik bulgular görülür. Ağır egzersiz, yetersiz kalori alımı ya da fazla insülin 15

25 alımı hipoglisemi sebeplerindendir. Nöroglikopeni otonomik aktivasyondan önce gelişebildiğinden hipoglisemi fark edilmeyebilir. Kötü kontrol, yüksek kan şekeri düzeyi, geçirilmiş hipoglisemi öyküsü ve uyku ile otonomik aktivasyon eşiği düşebilir. Diabetli hastalarda, plazma glikozu sağlıklı kişiler için belirtilen hipoglisemi sınırlarına inmeden (<6 mg/dl) belirti verebilir. Metabolik kontrolün iyi olması, beyin glikoz alımında artışa ve stres hormonları yanıtının azalmasına ve belirtisiz hipoglisemilere neden olabilir. Bu yüzden iyi kontrollü hastalarda da özellikle gece asemptomatik hipoglisemilere dikkat edilmelidir. (66-68) Hastalarda hafif hipoglisemi geçici baş dönmesi ya da bilinç bulanıklığından periferik sinirlerde uyarı belirtilerine hatta geçici hemiplejiye kadar değişen tipik geri dönüşümlü nörolojik disfonksiyona neden olabilirken, konvülziyona neden olan ciddi uzamış hipoglisemi özellikle küçük çocuklarda kalıcı santral sinir sistemi bozukluğuna yol açabilir. Erken başlangıçlı Tip 1 DM tanısı almış olan çocuklarda ağır hipogliseminin kognitif fonksiyonlarına etkilerini değerlendiren Strudwick ve arkadaşları, entelektüel, spesifik hafıza güçlükleri açısından kontrol grubu ile aralarında belirgin bir fark bulamamışlardır Dahlquist ve arkadaşları ise İsviçre de yılları arasında Tip 1 DM tanısı alan çocuklar ve Diabetik olmayan çocukların notlarını karşılaştıran çalışmalarında 2 yaşından önce tanı alan Diabetik çocukların not ortalamasının diğerlerine göre belirgin olarak düşük olduğunu saptamışlardır. Düzensiz diyet alışkanlığı, fiziksel aktivitede değişiklik, insülin dozunda hatalar ve emiliminde değişiklikler gibi rutinin düzensizleşmesi, 6 yaşından küçük olması, HbA1c düşüklüğü, endojen insülinin tam eksikliği, önceden geçirilmiş hipoglisemi atakları, hipogliseminin farkında olmama, glukagon ve katekolamin ile ilgili bozukluklar, adölesanın alkol alması hipoglisemiye neden olabilir Enfeksiyona Eğilim Kronik hiperglisemi sonucunda hastaların immun sistemi baskılanmakta ve enfeksiyonlara eğilimlileri artmaktadır. Enfeksiyon sırasında insulin ihtiyacı artmaktadır. 16

26 İnsülin Allerjisi İnsülinlerin içinde bulunan yabancı maddeler, amino asit yapılarının farklı olması ve insülin içeriğindeki protamin, çinko gibi maddelere bağlı gelişen immunolojik bir reaksiyondur Tip I Diabetli Hastalarda Subakut Komplikasyonlar Lipodistrofi İnsülin enjeksiyon sahalarında önce lipohipertrofı daha sonra, lipoatrofı şeklinde kendini gösteren, lokal immünolojik bir reaksiyondur ve önlemenin yolu allerjen özellikli insülin kullanımından kaçınmanın yanında insülini dönüşümlü bölgelere yapmaktır Büyüme Geriliği İnsülinle büyüme homonunun büyümede sinerjistik etkisi ve büyüme hormonunun birçok basamakta etkisinin insüline bağımlı olması nedeniyle tip I Diabetin büyüme ve puberteyi hafif derecede olumsuz etkilediği düşünülmektedir Pubertal Gelişim ve Menstruasyon Bozukluğu Puberteden önce tip I Diabet gelişen çocuklarda Diabetin metabolik kontrol çok kötü olmadığı sürece, puberteye giriş ve pubertal gelişim olumsuz etkilenmemektedir. Puberteden sonra Diabet gelişen ve metabolik kontrolü iyi olmayan kızlarda ise sekonder amenore görülebilmektedir. 45, Hiperlipidemi İnsülin eksikliği sonucu lipoliz ve plazmada serbest yağ asitleri artar. Lipoprotein lipaz enziminin aktivitesinin azalması sonucu VLDL ve şilomikronların plazmadan temizlenmesi zorlaşır. Kötü metabolik kontrollü hastalarda plazma LDL düzeyi artmakta, HDL düzeyi azalmaktadır. Lipid metabolizması bozukluklarının mikro ve makrovasküler komplikasyonlarda rol alabileceği düşünülmektedir. 41,47 Diabetik 17

27 kişilerde iyi metabolik kontrol, kan basıncı kontrolü, düzenli egzersiz ve dislipidemi tedavisi ile makrovasküler hastalık gelişimi önlenebilir Diabetin Kronik Komplikasyonları Tip I Diabetin kronik komplikasyonları, anjiopati temeline dayanır. Bu komplikasyonlar, adölesan dönemde artmaktadır Diabetik Nefropati Çocukluk döneminde diabetes mellitus tanısı alan hastaların % 5 sinde Diabetik nefropati geliştiği ve Diabetik nefropati gelişiminde HLA-DR4 bölgesi için tanımlanan majör gen etkisinin predispozan rol oynadığı düşünülmekte. 74,75 Klinikte tip I Diabetli hastalardaki ilk renal fonksiyonel değişiklikler glomeruler filtrasyon hızındaki artış ve üriner albumin atılımındaki artıştır. Tip I Diabetin başlangıcında 5-1 yıl sonra bazı hastalarda üriner albumin atılım hızında (AAH) artış olup microalbuminüri gelişir. Böbrek hasarına yol açan başlıca risk faktörleri genetik ve ırksal etkiler, hipertansiyon, sigara, lipid düzeylerinde artış ve kötü glisemik kontroldür. 76,77 Diabetin başlangıcından yaklaşık 15 yıl sonra proteinürinin saptanmasıyla klinik Diabetik nefropati dönemi başlar, belirgin proteinüri (>3-5mg/gün) gelişir. Proteinürinin başlaması ile birlikte GFH genellikle normale döner ki bu, renal fonksiyonlarda ilerleyici bir bozulmanın başlangıcını gösterir. Proteinüri fazının başlangıcından GFH nın normalin % 5 sinin altına düşmesine kadar geçen süre renal yetmezlik periyodu olarak bilinir, yaklaşık 5 yıl sürer. 3-4 yıl sonra son dönem böbrek hastalığı gelişir Üriner AAH yi kötü metabolik kontrol, stres, sistemik veya üriner enfeksiyon, ateş, egzersiz, konjestif kalp yatmezliği, hipertansiyon arttırırken, malnütrisyon, ACE inhibitörleri, nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar azaltır. Birçok merkezde microalbuminüri taramasında zamanlı gece boyu idrar toplanması yöntemi uygulanmaktadır. Berlin Retinopati Çalışma Grubu nun 249 hasta üzerindeki çalışmasında ilk microalbuminüri saptanma yaşı ortalaması 13 olarak bulunmuş. 82 Janner ve 18

28 arkadaşlarının 16 çocuk ve adölesan tip I Diabetli hastada 8 yıl süreyle izleyerek yaptığı çalışmada persistan microalbuminüri sıklığını % 2 olarak bulmuşlardır. 83 Mathiensen ve arkadaşları 15 yaşına kadar microalbuminüri olmaz derken, Dahligist ve arkadaşları daha genç yaşlarda (11-13 yaş) microalbuminüri nın ortaya çıkabileceğini göstermişlerdir. 84 Danne ve arkadaşlarının yayınlarında ise tip I Diabetli çocuk ve adölesanlarda 11 yaşından başlayarak microalbuminüri taramasının 6-12 aylık aralarla yapılması önerilmektedir. Aynı yayında bir kez microalbuminüri saptanan hastaların 6 ay arayla microalbuminüri ölçümlerinin tekrarı, kan basıncı takibi yapılması gerektiği bildirilmektedir Diabetik Retinopati Diabetin spesifik vasküler komplikasyonlarından biri olan retinopati prevalansı hastalık süresine bağlıdır. Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) 3 yaşın altında tanı almış tip I Diabetli hastaların % 3.6 sında körlük geliştiğini saptamıştır. Diabetik retinopatiye bağlı gelişen körlük1erin % 86 sının genç dönemde ortaya çıkan Diabet dolayısıyla oluştuğu saptanmış Retinopati insidansı hastalık süresine artar, 5-1 yıl sonra her yıl %.3-.4 oranında artış gösterir. Kernell in Diabet süreleri yıl arasındaki 78 tip I Diabetli çocuk ve adölesan üzerindeki fundus fotoğrafı ile yaptığı incelemede % 14.5 hastada retinopati saptanmış, Zhang L.Y. ve arkadaşlarının yayınında ise iyi metabolik kontrol ile (HbA1c<6.87) Diabetik retinopati sıklığını % 1 olarak saptanmış, kötü metabolik kontrol ile (HbA1c>9.49) bu riskin % 4 ın üstüne çıktığı belirtilmiştir Göz muayenesi prepubertal çocuklarda tip I Diabet tanısından 5 yıl sonra veya pubertenin hemen başlangıcında, Diabetik adölesanlarda tanı sırasında yapılmalıdır ve her yıl tekrarlanmalıdır Diabetik Nöropati Erişkin Diabetik hastaların yaklaşık %5 sinde görülen Diabetik nöropati çocukluk ve adölesan döneminde nadir görülen bir komplikasyondur. Uzun hastalık süresi, kötü metabolik kontrol Diabetik nöropati gelişimi için risk faktörleridir. Diabetik nöropatinin patogenezinde otoimmünitenin rolü olduğu düşünülmekle birlikte henüz 19