Mide ve Kolorektal Kanserli Olgularda Tümör Belirleyicilerinden AFP, CEA, CA 125 ve CA 19-9 un Klinik Kullan mlar n n İncelenmesi

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 3-8 Klinik Çal şmalar/clinical Reports Mide ve Kolorektal Kanserli Olgularda Tümör Belirleyicilerinden AFP, CEA, CA 125 ve CA 19-9 un Klinik Kullan mlar n n İncelenmesi Uysaler ASLAN*, Şâmil ECİRLİ**, Ali BORAZAN**, Hakk POLAT**, Banu TEK** * Özel Selçuklu Hastanesi, ** Selçuk Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, KONYA ÖZET Amaç: Tümör belirleyicilerinden; karsinoembriyojenik antijen (CEA), karbonhidrat antijeni 19-9 (CA 19-9), karbonhidrat antijeni 125 (CA 125) ve alfa-fetoproteini (AFP) nin mide ve kolorektal kanserlerde klinik kullanımlarını, sensitivite-spesifite değerlerini karşılaştırmayı amaçladık. Yöntem: Çalışmaya 42 mide kanserli, 33 kolorektal kanserli, 30 benign gastrointestinal sistem hastalıklı, 28 sağlıklı yetişkin olmak üzere toplam 133 olgu alındı. Ayrıca olgularda; hemogram, total protein, albumin, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), laktat dehidrogenaz (LDH), alkalen fosfataz (ALP), gamaglutamil transpeptidaz (GGT) seviyeleri çalışıldı. Bulgular: Gruplar arası yaş ve cinsiyet farkı yoktu (p> 0.05). Mide kanserli hastalarda CA 19-9, kolorektal kanserli hastalarda da CEA seviyesi, benign hastalıklı ve kontrol grubuna göre yüksekti (p< 0.01). Tümör belirleyici seviyeleri yönünden mide kanserli grup ile kolorektal kanserli grup arasında fark yoktu (p> 0.05). Metastazlı mide ve kolorektal kanser olgularında tüm tümör belirleyici seviyeleri, erken evrelere göre yüksekti (p< 0.05). Mide ve kolorektal kanserli olgularda, benign ve kontrol grubuna göre AST, ALT, LDH ve ALP yüksek; Hb, total protein ve albumin seviyeleri anlamlı olarak düşüktü (p< 0.05). Mide kanserli olgularda CEA nın sensitivite ve spesifitesi sırasıyla %45, %100, kolorektal kanserlerde ise %50, %100; CA 19-9 un mide kanserinde sensitivite ve spesifitesi sırasıyla %47, %100, kolorektal kanserlerde ise %35, %100 olarak bulundu. Yorum: Mide ve kolorektal kanserlerin teşhis, preoperatif değerlendirme ve takip gibi klinik uygulamalarında CEA ve CA 19-9 gibi tümör belirleyicilerinden yaralanılabilir. Anahtar Kelimeler: Mide kanseri, kolorektal kanser, tümör belirleyicileri, AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 SUMMARY The Clinical Usefulness of the Tumor Markers; AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 of Patients with Gastric and Colorectal Carcinoma Objective: The aim of this research was to compare clinical usefulness and sensitivity-specificity values of some tumor markers (CEA, CA 19-9, CA 125 and AFP) in gastric and colorectal cancers. Method: The 42 patients with gastric cancer, the 33 patients colorectal cancer, the 30 patients benign gastrointestinal system disease, the 28 healty adults control group, as a total of 133 subjects were taken into this study. In addition; the hemogram, AST, ALT, LDH, ALP, GGT, total proteins, albumine levels of the serum. 3

2 Aslan U, Ecirli Ş, Borazan A, Polat H, Tek B Results: No statistical significant difference was found between the groups for age and sex (p> 0.05). The CA 19-9 levels in gastric cancer and CEA levels in colorectal cancers were found to be highly significant among benign and control groups (p< 0.01). There were no significant difference between colorectal cancer and gastric cancer (p> 0.05). All of the tumor markers levels were high in advanced cases of gastric and colorectal cancers with metastases, compared to grades of cancer. Of the serum AST, ALT, LDH and ALP levels in gastric and colorectal cancers were found to be high significant among benign and control groups (p< 0.05). The Hb, serum proteins, albumine levels in gastric and colorectal cancers were found to be low significant among benign and control groups (p< 0.05). The sensitivity and specificity of CEA were 45%, 100% in gastric cancer and 50%, 100% in colorectal cancer, the sensitivity and specificity of CA 19-9 were 47%, 100% in gastric cancer and 35%, 100% in colorectal cancer, respectively. Conclusion: Especially CEA and CA 19-9 from tumor markers can be used in clinical applications (e.g. diagnosis, preoperative evaluation and follow up etc.) of gastric and colorectal cancers. Key Words: Gastric cancer, colorectal cancer, tumor markers, AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 GİRİŞ Tümör belirleyicileri; neoplastik ve embriyonel hücreler taraf ndan sentezlenen ve klinik onkolojide tarama, s n flama, evrelendirme, lokalizasyon, teşhis, takip, tedaviye cevab değerlendirme ve nüksleri tespit etmede rolü olabilen biyolojik maddelerdir. Bu maddeler normal dokular taraf ndan da sentezlenmekte ve kan dolaş m nda, vücut boşluğu s v lar nda, hücre zar ve sitoplazmas nda bulunabilmektedir. Böylece vücut s v lar nda ve dokularda bu maddeler kimyasal ve immünolojik metodlarla ölçülebilmektedir (1-3). İlk tümör belirleyici, 1846 y l nda multipl miyelomal bir hastan n idrar nda bulunan Bence-Jones proteinidir. Bununla beraber, tümör belirleyicilerinin klinikte kullan lmalar daha çok 1963 y l nda Abelev in alfa-fetoproteini (AFP) ve 1965 y l nda Freedman n karsinoembriyojenik antijeni (CEA) keşfetmesiyle başlam şt r (1,3-5). Bu çal şma; tümör belirleyicilerinden AFP, CEA, karbonhidrat antijeni 125 (CA 125) ve karbonhidrat antijeni 19-9 (CA 19-9) un, mide ve kolorektal kanserli hastalarda klinik kullan m n ve aralar ndaki ilişkiyi araşt rmak üzere planlanm şt r. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çal şma; Selçuk Üniversitesi T p Fakültesi (SÜTF) İç Hastal klar ve Genel Cerrahi Klinikleri nde yat r larak tetkik ve tedavi gören 42 mide kanserli (birinci grup), 33 kolorektal kanserli (ikinci grup), 30 peptik ülserli benign hastal k grubu (üçüncü grup) ve 28 sağl kl birey (dördüncü grup) olup, yaşlar y l aras nda değişen toplam 133 olgu üzerinde yap ld. Birinci grup: Fizik muayene, özefagus-mide-duodenum grafisi, özefagogastroduodenoskopi yan nda histopatolojik olarak da mide kanseri (adenokanser) tan s konulan; 13 ünde bölgesel, 19 unda uzak organ metastaz bulunan 28 i erkek, 14 ü kad n toplam 42 hasta al nd. İkinci grup: Fizik muayene, kolon grafisi, rektosigmoi-doskopi, kolonoskopi yan nda histopatolojik olarak da kolorektal kanser (adenokanser ) tan s konulan ve 13 ünde bölgesel, 15 inde uzak organ metastaz bulunan 21 i erkek, 12 si kad n toplam 33 hasta al nd. Üçüncü grup: Fizik muayene, özefagus-mide-duodenum grafisi, özefagogastroduodenoskopik olarak da aktif gastrik veya duodenal ülseri olan, 20 si erkek, 10 u kad n toplam 30 hasta al nd. Dördüncü grup: Onyedisi erkek, 11 i kad n toplam 28 sağl kl birey al nd. Olgulardan, sabah aç kar na saat 08:00-10:00 aras nda 8 cc kan örnekleri al nd. Al nan kan örneklerinden AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 serum seviyeleri ile laktat dehidrogenaz (LDH), gamaglutamil transpeptidaz (GGT), alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz (ALP), total ve direkt bilirubin, total protein, albumin gibi biyokimyasal tetkikler SÜTF Biyokimya Anabilim Dal Laboratuvar nda, hemogramlar ise SÜTF Hematoloji Laboratuvar nda çal ş ld. Tümör belirleyicileri için normal değerler; AFP 0-7 IU/mL, CEA 0-10 ng/ml, CA U/mL, CA U/mL idi. Mide ve kolorektal kanserli olgularda, klinik evrelerine göre tümör belirleyicilerinin pozitifliği incelendi. TNM ve Dukes s n fland rmas esas al narak 4

3 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 3-8 olgular üç grupta değerlendirildi. Evre 1-2: Bölgesel lenf nodu metastaz olmayan lokalize kanserli olgular. Evre 3: Lokalize lenf nodu metastaz olanlar. Evre 4: Uzak organ ve doku metastaz olanlar, diye ayr ld. Olgular n istatistiksel değerlendirilmesi; bilgisayarda SPSS for Windows 5.0 program nda yap ld. Bağ ms z gruplar aras nda ANOVA testi, değişkenler aras ndaki ilişki korelasyon analiziyle değerlendirildi. BULGULAR Çal şma gruplar na ait yaş, AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 seviyelerinin ortalamalar Tablo 1 de, hemogram, SGOT, SGPT, LDH, GGT, ALP, total bilirubin, direkt bilirubin, total protein, albumin ortalamalar Tablo 2 de gösterilmiştir. Tümör belirleyicilerinin sensitivite ve spesifiteleri Tablo 3 te gösterilmiştir. Yaş ve cinsiyet özellikleri aç s ndan gruplar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark yoktur (p> 0.05). CEA; birinci grupta olgular n %45 inde, ikinci grupta %50 sinde normal s n rlar n üzerinde idi. CA 19-9; birinci grupta olgular n %47 sinde, ikinci grupta %35 inde normal s n rlar n üzerinde idi. AFP; birinci Tablo 1. Gruplara ait yaş ve tümör belirleyicilerinin ortalama serum seviyeleri. Birinci grup İkinci grup Üçüncü grup Dördüncü grup Yaş (yıl) ± ± ± ± 3.61 Cins (K/E) 14/28 12/21 10/20 11/17 AFP (IU/mL) 2.86 ± ± ± ± 0.07 CEA (ng/ml) ± ± ± ± 0.24 CA 125 (U/mL) ± ± ± ± 1.55 CA 19-9 (U/mL) ± ± ± ± 0.76 Tablo 2. Gruplara ait laboratuvar testlerinin ortalama değerleri. Birinci grup İkinci grup Üçüncü grup Dördüncü grup Hb (g/dl) ± ± ± ± 0.17 AST (U/L) ± ± ± ± 1.29 ALT (U/L) ± ± ± ± 1.47 LDH (U/L) ± ± ± ± 3.98 GGT (U/L) ± ± ± ± 1.89 ALP (U/L) ± ± ± ± 3.59 Total bilirubin (mg/dl) 0.88 ± ± ± ± 0.05 Direkt bilirubin (mg/dl) 0.39 ± ± ± ± 0.09 Total protein (g/dl) 6.45 ± ± ± ± 0.09 Albumin (g/dl) 3.80 ± ± ± ± 0.13 Tablo 3. Mide ve kolorektal kanserli olgularda tümör belirleyicilerinin sensitivite ve spesifite değerleri. Mide kanseri Kolorektal kanser Sensitivite (%) Spesifite (%) Sensitivite (%) Spesifite (%) AFP (IU/mL) CEA (ng/ml) CA 125 (U/mL) CA 19-9 (U/mL)

4 Aslan U, Ecirli Ş, Borazan A, Polat H, Tek B grupta olgular n %7 sinde, ikinci grupta %9 unda normal s n rlar n üzerinde idi. CA 125; birinci grupta olgular n %24 ünde, ikinci grupta %9 unda yüksek bulundu. Bütün tümör belirleyicileri üçüncü ve dördüncü gruptaki olgularda normal s n rlarda idi. Gruplar aras karş laşt rmada; birinci ve ikinci gruptaki tümör belirleyicilerinin ortalamalar üçüncü ve dördüncü gruba göre yüksekti ve yükseklik istatistiksel olarak anlaml bulundu (p< 0.05). Birinci ve ikinci gruplar aras nda ve üçüncü grup ile dördüncü grup aras nda anlaml fark bulunamad (p> 0.05). Ancak birinci gruptaki CA 19-9 ile ikinci gruptaki CEA yüksekliği, üçüncü ve dördüncü gruba göre çok anlaml idi (p< 0.01) (Tablo 1). Hematolojik ve biyokimyasal parametreler karş laşt r ld ğ nda; mide ve kolorektal kanserli olgularda benign ve kontrol grubuna göre SGOT, SGPT, LDH ve ALP yüksek; Hb, total protein ve albumin seviyeleri anlaml olarak düşüktü (p< 0.05) (Tablo 2). Mide ve kolorektal kanserli olgularda tümör belirleyicilerinin TNM ve Dukes s n fland rmas nda evrelere göre ortalama seviyeleri Tablo 4 te gösterilmiştir. Mide ve kolorektal kanserli olgularda evre ilerledikçe, tümör belirleyicilerinin seviyelerinin de artt ğ gözlenmiştir. Mide kanserli olgularda CA 19-9 ve CEA için evre 1-2 ile evre 4 ve evre 3 ile evre 4 aras nda, ayr ca AFP ve CA 125 için evre 1 ile evre 4 aras ndaki art ş anlaml bulundu (p< 0.05). Kolorektal kanserli olgularda ise; CA 19-9, CA 125 ve AFP için evre 1-2 ile evre 4 aras ndaki art ş anlaml bulundu (p< 0.05) (Tablo 4). CEA ve CA 19-9 un evre ilerledikçe pozitiflik oran - n n artt ğ gözlenmiştir. CEA için mide kanserli olgularda; evre 1-2 de %18, evre 3 te %21, evre 4 te %57 iken, kolorektal kanserli olgularda evre 1-2 de %17, evre 3 te %38, evre 4 te %73 oran nda pozitiflik bulundu. CA 19-9 için pozitiflik mide kanserli olgularda evre 1-2 de %18, evre 3 te %21, evre 4 te %62 iken, kolorektal kanserli olgularda evre 1-2 de %17, evre 3 te %31, evre 4 te %47 oran nda bulundu. TARTIŞMA Kanser patofizyolojisi ve onkolojideki gelişmelerin h z kazanmas ile tümör belirleyicilerinin kanser teşhis ve takibindeki önemi artm şt r. Örneğin, gastrointestinal sistem (GİS) tümörleri için CEA ve CA 19-9 gibi tümör belirleyicileri, klinik yaklaş m n vazgeçilmez bir parças haline gelmiştir (1,6-8). Almanya da 102 hastanede yap lan bir çal şmada, dahiliye uzmanlar n n %98.5 inin, cerrahlar n %92.6 s n n GİS kanserlerinin teşhis ve takibinde özellikle CEA ve CA 19-9 dan yararland ğ gösterilmiştir (9). Yap lan bu çal şmada; tümör belirleyicilerinden CEA, CA 19-9, AFP ve CA 125 seviyeleri, mide kanserli, kolorektal kanserli, benign GİS hastal kl ve kontrol gruplar n n serum seviyeleri ölçülerek, istatistiksel olarak değerlendirilmiş, sensitivite ve spesifite değerleri incelenmiştir. Bu çal şmada, birinci grupta CEA ve CA 19-9 seviyeleri üçüncü ve dördüncü gruba göre yüksek bulundu (p< 0.05). İkinci grupta ise CEA ve CA 19-9 seviyeleri, üçüncü ve dördüncü gruba göre daha anlaml yüksek bulundu (p< 0.01). Mide kanserinde CEA n n sensitivitesi %45, CA 19-9 un %47 olarak bulundu. Kolorektal kanserli olgularda ise CEA n n sensitivitesi %50, CA 19-9 un %35 idi. Evrelere göre ise; mide kanserinde CEA seviyesi evre 1-2 de %18, evre 3 te %21, evre 4 te %57 idi. Kolorektal kanserli olgularda ise evre 1-2 de %17, evre 2 de %38, evre 4 te %73 idi. Mide ve kolorektal kanserli olgularda, ileri evrelerdeki CEA n n sensitivitesi diğer tümör belirleyicilerine göre yüksekti. Tablo 4. Mide ve kolorektal kanserli olgular n evrelere göre tümör belirleyicilerinin ortalama serum seviyeleri. Mide kanseri Kolorektal kanser Evre 1-2 Evre 3 Evre 4 Evre 1-2 Evre 3 Evre 4 (n= 11) (n= 13) (n= 19) (n= 5) (n= 13) (n= 15) AFP (IU/mL) 0.92 ± ± ± ± ± ± 1.4 CEA (ng/ml) 2.76 ± ± ± ± ± ± 44 CA 125 (U/mL) 18.7 ± ± ± ± ± ± 21 CA 19-9 (U/mL) ± ± ± ± ± ± 35 6

5 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 3-8 Mide kanserinde CEA seviyesinin hastal k evresi ilerledikçe yükselme oran n n artmakta olduğu, lokalize olgularda %14-29 unda yükselme olurken, metastazl olgularda bu oran n %85 e ulaşabildiği gösterilmiştir (10,11). Wobbes ve arkadaşlar, mide kanserli 94 ve benign mide hastal kl 15 olguda yapt klar araşt rmada, CEA n n mide kanserinde sensitivitesini %33, benign olgularda %6; CA 19-9 un mide kanserinde sensitivitesini %34, benign grupta %21 olarak bulduklar n bildirmişlerdir (12). Haglund ve arkadaşlar, CA 19-9 un mide kanserinde sensitivitesini %48; Kago ve arkadaşlar, mide kanserlilerin %20.9 unda yüksek bulduklar n ve evre 4 te %37, karaciğer metastaz olgular nda %69.2 oran nda yükseklik tespit ettiklerini bildirmişlerdir (13,14). Safi ve arkadaşlar, peptik ülserli 25 olguda CEA y normal s n rlarda, CA 19-9 u ise 24 olguda normal s n rlarda bulduklar n bildirmişlerdir (15). Literatürde, kolorektal kanserlerde CEA n n sensitivitesi %36-77, CA 19-9 un %25-60 aras nda olduğu bildirilmektedir (11,16). Mide ve kolorektal kanserli olgular m zdaki CEA ve CA 19-9 sensitivite sonuçlar m z, literatür ile uyumlu bulundu (10,11,16,17). AFP; hepatoselüler ve germ hücreli kanserlerde kullan lan bir tümör belirleyicisidir. Ayr ca, karaciğer metastazl mide ve kolorektal kanserli olgularda da yükseldiği gösterilmiştir. Ancak karaciğer metastaz nda CEA yüksekliği daha belirgin olduğu için, tercih edilen CEA olmuştur (1,17,18). Bu çal şmada, ALP seviyesinde yükselme sadece evre 4 teki mide ve kolorektal kanserli hastalarda s ras yla %14 ve %20 oran nda görüldü. Evre 4 te karaciğer metastaz n n olmas, AFP seviyesinin yükselmesiyle doğrudan ilgilidir (19). Ancak karaciğer metastazlar nda CEA yüksekliği çok daha belirgindir (10,11). Bu çal şmada, CA 125 in sensitivitesi mide kanserinde %24, kolorektal kanserli olgularda %26 olarak bulundu. Quentmeier ve arkadaşlar, CA 125 in mide kanserlilerde sensitivitesini %13.8, kolorektal kanserlilerde %9.6 olarak bulduklar n, Sakamoto ve arkadaşlar ise mide kanserinde %36, kolorektal kanserlerde ise %32 olarak bulduklar n bildirmişlerdir (16,20). Lokalize mide kanserlerinde CA 125 sensitivitesi %9 iken, evre 4 olgularda %38 e, kolorektal kanserlerde ise %0 dan %40 a ç kmaktad r. Çal şmam z ile literatür aras ndaki farkl l ğ n, olgular n evrelere göre dağ l mlar ndaki farkl l ktan kaynaklanm ş olabileceği kanaatindeyiz. Yedema ve arkadaşlar, CA 125 in kolorektal kanser ile over kanserinin ay - r c tan s nda başar yla kullan labileceğini savunmuşlard r (21). Bu çal şmada, mide ve kolorektal kanserli olgularda benign ve kontrol grubuna göre SGOT, SGPT, LDH ve ALP seviyeleri daha yüksek (p< 0.05), hemoglobin, total protein, albumin seviyeleri ise anlaml olarak düşük tespit edildi (p< 0.05). Aabo ve arkadaşlar, kolorektal kanserlerde CEA n n yan nda ALP seviyesininde anlaml olarak yükseldiğini bildirmişlerdir (22). Bu parametreler karaciğer metastaz aç s ndan fikir verebilir. Primeri belli olmayan metastatik kanserlerde, tümör belirleyicilerinin ölçümleriyle %70 oran nda primer tümörün tahmin edilebileceği bildirilmektedir (23,24). Ayr ca, ALP ve LDH izoenzimleri ölçülerek tümör lokalizasyonu ve metastazlar n tespitte faydalan labilir (10). Sonuç olarak; mide ve kolorektal kanserlerin teşhisinde CEA ve CA 19-9 gibi tümör belirleyicilerinin, diğer biyokimyasal tetkiklerle birlikte kullan ld klar nda klinik anlamlar n n daha fazla olacağ düşünülebilir. KAYNAKLAR 1. Kaday fç A, Benekli M, Savaş C. Tümör belirleyicileri. Türkiye T p Dergisi 1994; 1: van Dongen JA. Tumor markers-a tool for clinicians. Path Biol 1993; 41: Hergenç G, Şahin H. Kanser tan ve prognozunda tümör belirteçlerinin önemi. Sendrom 1994; 4: Bidart JM, Thuillier F, Augereus C, et al. Kinetics of serum tumor marker concentration and usefulness in clinical monitoring. Clin Chem 1999; 45: Maxwell P. Carcinoembriyonic antigen: Cell adhesion molecule and useful diagnostic marker. Br J Biomed Sci 1999; 56: Magdelenat H. Tumor markers in oncology, past, present and future. J Immunol Methods 1992; 150: Hamarstrom S. Carcinoembriyonic antigen (CEA) family: Structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues. Semin Cancer Biol 1999; 92: Longo DL. Tumor markers: Current status of the quest-introductory overview. Semin Oncol 1987; 14: Fischbach W, Ritter P. How are tumor markers used in diagnosis and in after-care of gastrointestinal cancers? Results of nation-wide German survey. Med Clin 1992; 87:

6 Aslan U, Ecirli Ş, Borazan A, Polat H, Tek B 10. Bates SL, Longo DE. Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management. Semin Oncol 1987; 14: Paul A, Bunn Jr. Tumor markers. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC (eds). Cecil Textbook of Medicine. 19 th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992: Wobbes T, Thomas MG, Segers MF, et al. Evaluation of seven tumor markers (CA 50, CA 19-9, CA 19-9 Truquant, CA 72-4, CA 195, CEA and tissue polipeptid antigen) in the pretreatment sera of patients with gastric carsinoma. Cancer 1992; 69: Haglund C, Roberts PJ, Jalanko H, et al. Tumor markers CA 19-9 and CA 50 in digestive tract malignancies. Scand J Gastroenterol 1992; 27: Kago T, Kano T, Sauda K, et al. The clinical usefulness of preoperative CEA determination in gastric cancer. Jpn J Surg 1987; 17: Safi F, Bittner R, Roscher R, et al. The value of CA 19-9 in gastric and colorectal carcinoma. Cancer Invest 1987; 5: Quentmeier A, Schlag P, Geisen HP, et al. Evaluation of CA 125 as a tumor for gastric and colorectal cancer in comparison to CEA and CA Eur J Surg Oncol 1987; 13: Schwartz MK. Cancer markers. In: De Vita VT, Samuel H, Steven AR (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 4 th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993: Borlinghaus P, Lamerz R. Circulating tumor markers in gastrointestinal tumors. Le Ber Magen Darm 1991; 21: Mai M, Takahashi Y. Prediction of recurrence of gastrointestinal cancer from stand point of biological malignancies-tumor marker doubling time and its half life period line. Human Cell 1993; 6: Sakamoto K, Haga Y, Yoshimura R, et al. Comparative effectiveness of the tumor diagnostics. CA 19-9, CA 125, and CEA in patients with disease of the digestive system. Gut 1987; 28: Yedema CA, Kenemans P, Wobbes T, et al. Use of serum tumor markers in the differential diagnosis between ovarian and colorectal adenocarcinomas. Tumour Biol 1992; 13: Aabo K, Pederson H, Kjaer M. CEA and ALP in progressive colorectal cancer with special reference to patient survival. Eur J Cancer Clin Oncol 1986; 22: Shean K, O Keane JC, Abramowitz A, et al. Metastatic adenocarcinoma of an unknown primary site. A comparison of the relative contributions of morphology, minimal essential clinical data and CEA immunostaining status. Am J Clin Pathol 1993; 99: Gamble AR, Bell JA, Ronan JE, et al. Use of tumour marker immunoreactivity to primary site of metastatic cancer. BMJ 1993; 306: YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Şâmil ECİRLİ Selçuk Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal 42080, KONYA 8