Prof. Dr. Bülent Gündüz Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü 17100, Çanakkale

Transkript

1 Prof. Dr. Bülent Gündüz Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü 17100, Çanakkale

2 The present

3 Dün bir Tarih Yarın Bilinmeyen Fakat Bugün bir hediyedir (present) Bu nedenle present aynı zamanda İngilizcede hediye olarakta kullanılır.

4 ZAMAN yenilenemeyen bir kaynaktır!!! Bir kere gitti mi, gitmiştir. Bu zamanı bir daha asla göremeyeceğiz.

5 Amerikadaki bir üniversitede yapılan çalışmada öğrencilerin hafta içi günlerde boş vakitlerinde harcadıkları zaman, çalışarak geçirdikleri zamandan 2 kat daha fazla çıkmıştır. Hafta sonları ise bu oran 6 katına kadar çıkmaktadır.

6 Boş zamanlarımızda geçirdiğimiz zamana bir bakalım Bu sayıyı 960 a bölelim. 960 = bir günde geçirdiğimiz uyanık 16 saatin dakika olarak ifadesi. Boş zaman aktiviteleri vücudumuzu şarj etmek için gerekli ancak çok fazlası zararlı olabilir

7 86,400

8 Hayal edelim. Hergün banka hesabınıza 86,400 TL yatırılıyor ve bunu ertesi güne hiçbir şey bırakmadan harcamanız bekleniyor. Hepsini harcarız değil mi!!!

9 Hergün 24 saat X Her saat 60 dakika X Her dakika 60 saniye = 86,400 saniye

10 Saniyeleriniz işliyor Her bir saniyenizi etkili ve üretken bir şekilde geçirin Şayet o günün saniyelerini kullanamazsanız, kayıp sizindir!!!

11 Zamanın değerini anlamak için.. BİR YIL, sınıfında kalan öğrenciye sorun. BİR AY, çocuğunu prematüre olarak doğuran anneye sorun. BİR HAFTA, haftalık gazete çıkaran editöre sorun. BİR GÜN, çocuklarını beslemek zorunda olan işçiye sorun. BİR SAAT, buluşmayı bekleyen aşıklara sorun. BİR DAKİKA, treni kaçıran kişiye sorun. BİR SANİYE, kazadan kurtulan kişiye sorun. BİR MİLİSANİYE, olimpiyatta gümüş madalya alan sporcuya sorun.

12 Çevresel değişimler hayvanların biyolojik ritimlerini binlerce yıl etkilemiştir. TİK-TAK.TİK-TAK.TİK-TAK. Vücudumuz tik lemek isterken, biz tak lamak mı istiyoruz

13 Ritimsiz bir müzik nasıl olur du???????? Müzikteki bir çok şey zamanlayamaya bağlı. Yaşamımızda ki birçok şey de (yeme ritmi, oruç ritmi!!!, uyku ritmi ve diğerleri.) bu zamanlamaya bağlı.

14 Hayvanlar mevsimsel değişimlere fenotipik değişimlerle cevap verir Ilıman bölgelerde kışın besin azalır enerji ihtiyacı artar Laktasyon problemli hale gelebilir Kışa özgü davranış ve fizyolojiler ortaya çıkar Hibernasyon, tüylenme, bir arada yaşama, ya da migrasyon (göç). Çiftleşme davranışlarının zamanlaması değişebilir

15 Sirkadyen Ritimler circa = yaklaşık dies = gün Sirkadyen ritimler birçok fonksiyonu ve aktiviteyi düzenleyen içsel biyolojik saatlerdir; uyku, sıcaklık, metabolizma, kan basıncı, kalp hızı, bağışıklık vb. Her 24 saatte bir vücudumuz metabolik ve kimyasal döngü geçirir. Bu Sirkadyen Ritimler her sabah güneşin doğması ile tekrar kurulur. Kişinin Gündüz Kurdu mu yoksa Gece Baykuşu mu olacağı bu sikluslar tarafından belirlenir.

16 Vücut siklusumuz ile birlikte çalışarak etkinliğimizi daha da arttırabiliriz, Şayet vücudumuzu dinlemeyi öğrenirsek, bu doğal ritimlerle savaşmak yerine onlarla birlikte çalışabiliriz Bazı aktiviteleri günün belli zamanlarında yaparak zamanımızı daha etkili kullanabiliriz

17 Sirkadyen Sistem Işık/karanlık inputlar (saati kurarlar) fotoreseptör ritim yapıcı (pacemaker) output sistem (osilatörü davranış ve Fizyolojik ritimlere çevirir) ritim

18 Hayvanlarda Sirkadyen Osilatörler Kuşlar 1- Pineal bez 2- Suprakiyazmatik nükleus (SCN) 3- Göz Memeliler Suprakiyazmatik nükleus (SCN)

19 Suprakiyazmatik nükleus Biyolojik saatin bulunduğu yer Beynin tam ortasında, hipotalamusta optik sinirlerin üzerinde bulunur. Sirkadyen sikluslar gösterir Gözden giren ışıkların ulaştığı noktada yer alır (RHT) Vücut sıcaklığının, hormon salınımlarının ve metabolik hızın ritmik değişimlerini düzenler.

20 Omurgalılarda sirkadian davranışlar beyindeki SCN tarafından kontrol edilir. Periferal saatler. SCN sirkadyen ritimleri kontrol eder SCN lezyonları ritimlerin kaybolmasına neden olur. Transplantasyon

21 Saat nerede? SCN nöron bulunur İki bölgesi var: - Ventro-lateral (VL): VIP, ışığa hassas - Dorso-mediyal (DM): AVP Anteriyor hipotalamus Optik kiyazma üstünde Her biri 0.3 mm3 Optik kiyazma

22 SCN Aktivitesi ve Işık/Karanlık siklusu SCN hem diurnal hemde nokturnal hayvanlarda gün boyunca aktiftir. SCN canlıya günün gece mi yoksa gündüz mü olduğunu söyle fakat nasıl davranacağını değil

23 Elektriksel uyarılar sirkadyen ritimlerin kaymasına neden olur Nükleusların alınması ( ya da lezyonu) yeme, içme ve uyuma gibi ritimlerin bozulmasına neden olur Hamsterlerde, yeni SCN dokusunun transplante edilmesi ritimlerin 2-4 hafta içerisinde tekrar oluşmasına neden olur.

24 Aktivite Kayıtları

25 Biyolojik saatlerin Mekanizması ve Doğası SCN nöronları zamanı nasıl muhafaza eder? İzolasyon deneyleri: doku kültüründe SCN nöronları büyütülür, beynin diğer kısımlarından ayrılır, birbirlerinden ayrılır. Nöronların glükoz kullanımı ve protein sentezi ritmik olarak devam eder ancak karanlık-aydınlık ritmik siklusu devam etmez (gözlerden gelen input zorunludur). Free-run: değişmeyen şartlarda (sabit) siklusların davranışlarını tarif eder. Bu şartlar altında gözlenen free-running periyodu osilatörlerin özelliğini yansıtır. Entrainment: çevreden (the Zeitgeber= time giver ) gelen periyodik bir sinyale osilatörün senkranizasyonudur.

26

27

28 Bitkide sirkadyen ritimlere örnekler: gen ifadesi, yaprak hareketleri, stomal açılma, uyku, vd. Işık/karanlık durumu (entrainment) Sabit durumlar (free running)

29 Herbir çizgi 24 saatlik aktivite periyodunu gösterir. Karanlıkta hiçbir sinyal yoktur; free-run. Yaklaşık 24 saat, faz kayması vardır. Şayet SCN lezyon yapılırsa, ritim kaybolur, dışarıdan sinyal verilse dahi.

30

31 Biyolojik saatin zaman muhafaza mekanizmaları hücrelerdeki moleküler mekanizmalar sayesinde sağlanmakta. Bu moleküller SCN hücrelerine girip, çıkabilmekte Genler CLOCK (saat) geni (Meyve sineği)

32 Fly PER (Periyod) bulunan ilk saat geni. Ron Konopka ve Seymour Benzer Drosophila da per mutant genini 1971 yılında buldu

33

34

35

36 Protein değişimi ve meyve sineği sirkadyen ritmi Proteinler: - per - tim - Clock

37

38 Işık uygulaması sonrası uyarılmış ve free-running durumunda Per mrna seviyesi

39 Işık ile oluşturulan faz kaymaları

40 Sirkadyen Ritimlerin Biyokimyası Kortizol Sabah en yüksek seviyesindedir, gün boyunca düşer Glutamat Işıkta RHT tarafından salınır Melatonin Sadece gece salınım vardır (hem retina hem de pineal bez)

41 Pineal bez beynin alt bölgesinde konumlanır Pineal bez melatonin hormonu salar.

42

43

44

45 Ritimler, Melatonin, Metabolizma, Leptin Sirkadyen sistem metabolizma gibi birçok fizyolojik olayları düzenler. Yeni bulgular sirkadyen düzenlemelerin metabolik homeostazis ile sıkı bir bağlantıda olduğunu göstermektedir. Sirkadyen ritimlerdeki problemler hastalıklara sebep olmaktadır Aksine, metabolik sinyallerde sirkadyen ritimlere feed-back yapmakta ve sirkadyen gen ifadelerini ve davranışları etkilemekte.

46 1994 yılında keşfedildi Yağ doku tarafından salınır Besin alımını azaltır Enerji harcamasını arttırır Sonuç kilo kaybıdır

47 Leptin nasıl çalışır? Beyinde

48 periferalde

49 Monogenik sendromlar Şüpheli genler OBESİTE Fiziksel aktivite Çevre/Yaşam tarzı Besin alımı

50 Metabolizma ve sirkadyen saatler birbirlerine sıkı sıkıya bağlıdır: saat metabolik olayları harekete geçirir ve değişik metabolik parametrelerde saati etkiler; kompleks bir feedback (geri besleme) ilişkisi Sirkadyen ritmin altındaki mekanizma transkripsiyon/translasyon feedback çevriminde yatmakta ve 24 saatlik periyotlardaki gen ifade olaylarında gizlidir. Bu mekanizmanın tam ortasında CLOCK ve BMAL1 in heterodimerik transkripsiyon faktör kompleksi bulunmaktadır; bu da Period (Per) ve Cryptochrome (Cry) genlerinin transkripsiyonunu aktive eder (E-box enhancer element aracılığıyla) Bu genlerin ürünleri birbirleri ile etkileşerek kompleks oluştururlar. PER/CRY baskılayıcı kompleksi nükleusa translokasyon olur ve CLOCK/BMAL1 aktivasyonunu inhibe eder (RORα ve REV-ERBα nükleer reseptörler aracılığı ile BMAL1 promoter daki ROR arttırıcı element (ROREs) aracılığı ile, böylece Per ve Cry genleri baskılanır. Diğer bazı metabolik aktif nükleer reseptörler ve ko-aktivatörler BMAL ve CLOCK ların modülatörü olarak tanımlanmışlardır (PPARγ ve PGC1α). Baskılayıcı kompleksin alınması (proteasome ile parçalanması) baskı etkisini ortadan kaldırır ve negatif feedback çevriminin tekrar başlamasına neden olur.

51

52 Memeli sirkadyen saatindeki moleküler mekanizmanın bu modeli yeni tarif edilmiştir. Şimdiye kadar olan çalışmaların çoğu davranış yani lokomotor aktivitelerinin gözlenmesidir. Bu çalışmalar davranışsal ritimleri kontrol eden saatin SCN olduğunu ispatlamıştır. mrna çalışmaları periferal dokular SCN birçok periferal saatleri koordine eder. Humoral ve nöral sinyaller ile direkt ya da indirekt mekanizmalar ile???

53 Besin sirkadyen saati entrain yapabilir mi? Sirkadyen/metabolik ilişkiler oldukça kompleks ve birçok doku ile hücreler metabolik duruma müdahele eder durumda. Bu yapıların hepsi endojen sirkadyen osilatörlere sahip ve birbirleri ile de daha anlaşılamayan bir şekilde iletişim kurarlar. SCN bu durumda master saat olarak düzenleyici durumundadır. Periferal saatlerinde değişik uyarılar tarafında entrain olduğu durumlar vardır; beslenme en önemli zeitgeber dir Besin in etkisini anlama da karaciğer periferal saati üzerinde ilginç bir çalışma; tarla sıçanı saatte bir beslenme aktivitesi vardır - SCN de ritmik bir gen ekspresyonu vardır, karaciğerde yok - eğer hayvana ritmik bir şekilde besin verilirse karaciğerleri ritmik gen ekspersyonu göstermekte. Farelerde ki benzer çalışmada bu sonuç alınamamıştır. Bu çalışma sonucu neden önemli??? - Karaciğerin ritim özelliği önemli; ancak doğada besin almada hayvan karaciğerin ritmik fonksiyonunu baskılıyor olabilir. Beslenme sonucu oluşan ve karaciğer gibi diğer periferal osilatörlerin entrain olmasına neden olan sinyaller nelerdir? - yalnızca besin - besin metabolitleri - hormonlar henüz mekanizma açıklanamadı

54

55 Sirkadyen ve Metabolik Sistemleri Birleştiren Linkler

56

57 Bülent Gündüz, Comparative Biochemistry and Physiology Part A 132 (2002)

58 Alper Karakas and Bulent Gunduz, Chronobiology International, 23(1&2): , (2006)

59 Gündüz, B. basımda 30 A 10L control C 14L control 25 noon night * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 10 Leptin (ng/ml) B 10L implant D 14L implant Weeks

60 Karakaş and Gündüz, The Effects of Leptin Hormone on Locomotor Activity in Syrian Hamsters (Mesocricetus auratus), basımda.

61 Kronoterapi: saat + hücre siklusu + ilaç + metabolizma

62 Kronoterapinin amacı kanser ya da normal hücrelerin sirkadyen ritimlerine göre ilaçların veriliş zamanlarını ayarlamak.. İlacı en iyi tolare edileceği sirkadyen zamanda vermek antitümör etkisini arttıracaktır.

63 Sirkadyen Ritim Rahatsızlıkları Familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS): genetiksel, erken uyku, erken uyanma. Kısa saat periyodu. PER2 deki mutasyondan ileri gelir. Sirkadyen saat hızlı çalışır. Normal insanlara göre daha erken (4 saat) kalkarlar. Delayed sleep-phase syndrome (DSPS) : geç uyku ve uyanma zorlukları. Genç bireylerde sıklıkla görülür. PER3 mutasyonundan. Ayrıca melatonin üretimindeki gecikmeden kaynaklanabilir.

64 Özet Sirkadyen ritim çalışmaları oldukça geniş ve açık bir saha Disiplinler arası çalışılabilinecek bir bilim dalı. Tüm hayvan modelinde in situ hibridizasyona kadar dağılabilen bir konu.

65 PROJELER 1. Proje Adı: Fotoperiyodik Bilginin Maternal İletiminde Suprakiyazmatik Nükleus (SCN) ve Pineal Bezinin Rolü. DPT Projesi. ( ) 2. Proje Adı: Biyolojik ve Tıbbi Araştırmalar İçin Fotoperiyodik Laboratuvar Hayvan Üretimi. BAP Projesi. ( ) 3. Proje Adı: Mongolian gerbillerin (Meriones unguiculatus) Üreme Gelişimi Üzerine Maternal Pineal Bezinin Rolü. BAP Projesi ( ) 4. Proje Adı: Golden hamsterlerde (Mesocricetus auratus) Püberte ve Melatonin Seviyesi Üzerine Leptin Hormonunun Etkileri. BAP Projesi ( ) 5. Proje Adı: Golden hamsterlerde Östrus Siklusu Boyunca Leptin Hormon Profili. BAP Projesi ( ) 6. Proje Adı: Lipoektomi ve Pinealektomi Yapılmış Hayvanlarda Değişik Fotoperiyotlardaki Serum Hormon Düzeyleri. BAP Projesi ( ) 7. Proje Adı: Sibirya hamsterinde Melatonin ve Leptin Hormon Ritimleri ve Leptinin Suprakiyazmatik Nükleus ile Olan İlişkisi. TÜBİTAK projesi ( ) 8. Proje Adı: Üreme Sistemi ve Yağ Doku Metabolizmasındaki Mevsimsel Değişimlerde Fotoperiyot, Melatonin ve Leptin Hormonlarının Rolü. DPT Projesi ( ) 9. Proje Adı: Erkek Moğolistan gerbillerinde amigdala bölgesine uygulanan melatonin hormonunun anksiyete ve bellek üzerine etkilerinin davranış testleri ile incelenmesi. BAP Projesi, Proje Adı: Erkek Bıldırcınlarda (Coturnix coturnix japonica) Serumdaki Günlük Melatonin ve Leptin Hormonlarının Ritmi BAP Projesi, Proje Adı: Leptin Dozuna Bağlı Olarak Bıldırcınlarda Püberteye Giriş Zamanı Değişir mi? BAP Projesi, Proje Adı: Merkez laboratuvarı kurulması. DPT Projesi,