Viral Hepatitler ve Hematolojik Maligniteler

Transkript

1 Viral Hepatitler ve Hematolojik Maligniteler Dr.Rahmet GÜNER Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Febril Nötropeni Klavuz Hazırlığı Toplantısı 2014, Ankara

2 Febril nötropenik hastada viral hepatit etkeni virüsler nelerdir? Akut lösemi indüksiyon tedavisi veya kök hücre nakli öncesi tarama gerekir mi? HBV veya HCV serolojisi pozitif bulunan hastada alınması gereken önlemler nelerdir? HBV ve HCV taşıyıcılarında kök hücre nakli nasıl planlanmalıdır?

3 Febril nötropenik hastada viral hepatit etkeni virüsler nelerdir? Hepatit A virüsü Hepatit B virüsü Hepatit C virüsü Hepatit D virüsü Hepatit E virüsü

4 Hepatit A Virüsü

5 HAV Prevalansı (n=5471)

6 Hepatit A Virüsü KİT adayında veya vericisinde antihav IgG bakılması genellikle önerilmemektedir Tek başına IgG pozitifliği geçmiş teması gösterir ve KİT prognozuna etkisi yoktur (DIII) IgM testi akut hepatit bulguları olan hastada yapılmalıdır (AII) KİT adayında anti HAV IgM pozitifse transplantasyon ertelenmelidir (SOS riski yüksek!) (DII) KİT vericisinde anti HAV IgM pozitifse transplantasyon ertelenmelidir (Bulaş riski yüksek, artmış morbidite ve mortalite ile birlikte!) (EII) Tomblyn M et al. Bio Blood Marrow Transplant 2009

7 Hepatit A Virüsü Aşı ile proflaksi konusunda ülkedeki genel populasyon için önerilere uyulması!? Aşı yapılmalı! KİT alıcısı hepatit A ya duyarlı ve hepatit şüpheli temasa maruz kaldı ise (endemik alanlara seyahat vb gibi) temas sonrası proflaktik olarak Ig verilmelidir (CIII). Tomblyn M et al. Bio Blood Marrow Transplant 2009

8 Hepatit B Virüsü

9 Ülkemizde Topluma Dayalı Hepatit B Prevalansı 5471 kişi taraması HBsAg pozitiflik oranı %4 Anti HBe pozitiflik oranı %92 Anti HBs pozitiflik oranı %32 Anti HBc pozitiflik oranı %30.6 İzole AntiHBc pozitiflik oranı % kişi taraması yılları arasında Kaset test (Doğrulama ELISA) HBsAg : %2.3 Ülkemizde HBs Ag + liği %3-5 Tabak F, Tosun S, Balık İ, et al. XI.Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 2011

10 %1-5

11 Hematopoietik Kök Hücre Nakli (HSCT) Hastalarında HBsAg ve Anti-HCV Pozitifliği Ağustos Ocak 2014 tarihleri arasında Şişli Florence Nightingale Hastanesi Kök Hücre Nakli Merkezi verileri 171 otolog ve 114 ü allogeneik kök hücre nakli HBsAg ve Anti-HCV taraması HSCT yapılan hastalarda HBsAg seropozitiflik oranları HBsAg HSCT sayısı Sayı % Otolog HSCT Allojenik HSCT Toplam İnan N, et al. Bilim Üniversitesi Verileri, XII.Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 2014

12 HBV Taraması? Hangi markerlar? AASLD 2009 İmmunsupresif tedavi gereken kişilere HBsAg ve Anti HBc APASL 2012 EASL 2012 CDC İmmunsupresif tedavi gereken kişilere İmmunsupresif tedavi gereken kişilere ASCO HBsAg? HBsAg ve AntiHBc HBsAg ve AntiHBc (HBsAg+ ise HBV DNA) HBsAg ve Anti HBc Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep Weinbaum CM, et al. Hepatology EASL. J Hepatol. 2012

13 BK normale dönme fazı BK nın düşme fazı KT başlangıcı Konu hakkında ilk bildirim.. 85 Hematolojik Maligniteli Hasta (17 HBsAg +, 40 Anti HBs+) 3 HBsAg (+) hasta 17 Anti HBs (+) hasta Hepsinde Anti HBs titresi KT nin kesilmesi 12 sinde HBsAg - 5 inde HBsAg yeniden HBsAg bazal düzeye dönmüş HBsAg persistan yüksek titre ünde AntiHBs ilk düzeye yükselmiş HBsAg negatifleşmiş, AntiHBs bazal düzeye yükselmemiş HBsAg persistan + (1) (2) Wands JR et al. Gastroenterology 1975

14 The true love principle - once HBV, forever HBV?! CATCH ME IF YOU CAN! Antiviraller cccdna yı etkilemez

15 Kemik İliği Transplantasyonu : Reaktivasyon! HBsAg pozitif hastalarda belirgin oranda yüksek reaktivasyon riski %54 e varan oranda reaktivasyon bildirilmiş Preemptif antiviral tedavi önemli Uzun süreli komplikasyonlar : Siroz ~%10 Anti HBc (+) olan vakalarda reverse serokonversiyon sık ~% 50 vakada HBsAg seroreversiyonu Geç dönemde de gelişebilir Vericinin HBV ile enfeksiyon durumu önemli Eğer geçirilmiş tipte bağışık ise (anti-hbs, anti-hbc): HBsAg yi temizleyebilir Aşılı ise(anti-hbs): Muhtemelen kısmi koruma sağlanır Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant Hui CK, et al. Blood Onozawa M, et al. Transplantation 2005 Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998

16

17

18 Hepatit B Virüsü KİT sonrası HBV ciddi hepatite sebep olabilir HBV ye bağlı siroz / HSK oranları KİT alıcısı olmayan gruba göre benzer oranlarda bulunmuş Üç ana başlık: 1.HBV naiv KİT alıcısı HBV ye maruz kaldı???? 2.Kronik HBV enfeksiyonlu KİT alıcısı uzamış immunsupresif tedavi alması gerekiyor??? 3.Geçirilmiş tipte HBV bağışıklığı / okkult HBV enfeksiyonu olan KİT alıcısı uzamış immunsupresif tedavi alması gerekiyor???

19 Hepatit B Virüsü Tarama testleri bu grup hastada (hematolojik malignite / KİT alıcısı veya vericisi) ŞART! Hangi testler? HBsAg, AntiHBs, Anti HBc(AII) Kademeli istem ; HBsAg ve Anti HBs HBsAg (+) İleri tetkik gerekli HBsAg (-), AntiHBs(+) AntiHBc (+) ise HBV DNA Bütün HBsAg ve/veya AntiHBc (+) KİT adayı veya vericisi hastalardan HBV DNA istenmelidir (AII)

20 Hepatit B Virüsü HBV naif bütün KİT adayları aşılanmalıdır (AIII) Vericide aktif HBV replikasyonu varken, HBV naiv hasta için KİT donörü olabilir mi? MUTLAK KONTRENDİKASYON DEĞİL!

21 HBV naif hastaya HBV ile enfekte vericiden KİT yapılması durumunda; - Alıcı, KİT öncesi, tercihen KT öncesinde aşılanmalı (3-4 hafta ara ile 2 doz, 6 ay sonra 3.doz - BIII) Bu şema uygulanabilir değilse 3.doz aşı KT nin tamamlanması sonrasındaki birkaç aya ertelenebilir. Aşılamaya cevabın KT altında yetersiz olabileceği akılda tutulmalıdır! -Aşılama sonrası antihbs<10iu/l veya KİT öncesi aşılama uygulanamayacak ise kök hücre infüzyonu öncesinde 0.06ml/kg HBIG verilmelidir (AIII). - Transpl öncesi yapılan aşılamanın başarısız olduğu KİT alıcısı (HBsAg, antihbc, antihbs, HBV DNA negatif olan) postransplant dönemde immun düzelme sonrası 1-3 doz hepatit B aşısı olmalıdır (BII)

22 HBV (-) Alıcı / HBV (+) Verici Vericide saptanabilir HBV DNA varsa; - Vericiye en azından 4 hafta süre ile antiviral tedavi verilmeli veya süre açısından sorun yoksa HBV DNA negatifleşmesi beklenmelidir (ETV?) - Planlanan CD34 + hücre miktarını riske atmayacak mümkün olan en az hücre volümü toplanmalı ve hücre ürününde HBV DNA bakılmalıdır

23 Toplama sırasında vericide ve toplanan hücrelerde HBV DNA; Negatif ise; Pozitif ise; -İlk altı ay süre ile aylık ALT izlemi yapılır -ALT artıyor ise alıcıda serum HBV DNA bakılır -HBV DNA bakılamıyor ise HBsAg bakılabilir -HBV DNA saptanabilir düzeyde veya HBsAg pozitif ise antiviral tedavi endikedir (AIII) HBV (-) Alıcı / HBV (+) Verici -LAM ile proflaksi başlanır. 0.günden başlanır, İS tedavinin kesilmesi sonrası en az 6 ay daha devam edilir. -Tranplantasyon sonrası 4.haftada HBIG nin ikinci doz verilmesi gündeme getirilebilir (AIII). -ALT ve HBV DNA aylık olarak izleme alınır ve LAM proflaksisi altında HBV DNA pozitif ise.??

24 Verici HBsAg ve antihbs negatif, antihbc pozitifse; HBV DNA bakılır. HBV DNA pozitifse önceki slayttaki kurallar geçerli HBV DNA negatifse vericiden hücrelerin toplanması sırasında HBV DNA tekrar test edilir. Yine negatifse herhangi bir önlem almadan KİT yapılır. Pozitifse yukarıdaki kurallar uygulanır.

25 KİT alıcısında geçirilmiş HBV enf kanıtı (anti HBs ve antihbc pozitifliği) varsa; KT sırasında reaktivasyon riski düşüktür. Ancak GVHD için prednisolon içeren rejim kullanılacaksa risk daha yüksektir. ALT izlenir, yükselirse HBV DNA test edilir. HBV DNA pozitif olan hastalara preemptif tedavi verilmelidir.

26 KİT alıcısında geçirilmiş HBV enf kanıtı (anti HBs ve antihbc pozitifliği) varsa; Proflaktik antiviral tedavi KİT öncesinde başlanır, KİT sonrası 1-6 ay devam edilecek şekilde planlanır. AntiHBs düzeyleri 3 ay ara ile izlenmeli, düşüş saptanırsa HBV DNA test edilmelidir. AntiHBs yanıtı azalan/kaybolan ve; - HBV DNA (-) olan hastalara KİT öncesi aşı uygulanmalıdır. - HBV DNA (+) ise antiviral tedavi verilmelidir. Antiviral tedavinin süresi? Genel uygulama immunsupresif ilaçların kesilmesi sonrasında en az 6 ay! Kesildikten sonra da takip!

27

28 AntiHBc (+) Rituximab Alan Hastalarda HBV Reaktivasyonu : Bazal AntiHBs Risk Faktörü müdür? AntiHBs (-) olanlarda AntiHBs (+) olanlarda P Yeo /18 (%28) 0/28 <0.05 Francisci /13 (%23) 0/43 Bedognetti /4 (%25) 0/5 Koo /16 (%6) 0/34 Ji /18 (%12.5) 0/35 Matsue /18 (%21.1) 1/37 (%2.7) Pei /19 (%5) 0/ Huang /14 4/ Hanbali /12 (%25) 2/6 (%33)

29 Hastalar (%) HBV Reaktivasyonu ve Rituximab Anti-HBs seviyesi ne kadar düşük ise reaktivasyon daha sık (P = 0.015) P = Anti-HBs seviyeleri, miu/ml < < 100 < 10 0 HBV reaktivasyonu Reaktivasyon yok Seto W, et al. AASLD 2013; Abstract 34

30 HBsAg Hastalar (%) Preemptif Antiviraller CHOP ile tedavi edilen HBsAg-pozitif NHL hastaları Randomizasyon: preemptif vs on-demand lamivudin 100 On-demand grup: ALT > 1.5 x ULN ise LAM başlandı Preemptif grup: CHOP un 1.günü LAM başlandı Ölüm nedeni KT den 2 ay sonra kesilen LAM a bağlı alevlenme sonucu HBV Reaktivasyonu ve Hepatit alevlenmesi 0 HBV Reaktivasyonu ve ALT >10 x ULN 20 HBV Reaktivasyonu ve sarılık Ölüm (KT sonrası) Preemptif antiviraller HBV reaktivasyonunu azaltır Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:

31 Aktif HBV Replikasyonu Olan KİT Adayları; - KİT öncesi karaciğer biyopsisi yapılmalıdır! Siroz? Hepatik fibrozis evresi? - Preemptif / Tedavi antiviral başlanmalı - KİT aciliyetine göre mümkünse antiviral tedavinin 3-6.ayı sonrasına ertelenmeli - LAM alan hastalarda HBV DNA pozitifliği devam ediyorsa tedavi modifiye edilmeli - Preemptif başlanan antiviral tedavinin kesilmesi sonrasında reaktivasyon açısından hasta izlem altında tutulmalıdır.

32 Antiviral tedavinin seçimi ve izlemi HBV DNA düzeyine göre seçim HBV DNA < 2000 IU/mL: Lamivudin veya Telbivudin HBV DNA > 2000 IU/mL: Entekavir veya Tenofovir Tedavi süresine göre seçim > 12 ay: Entekavir veya Tenofovir HBV DNA ve ALT 3 ayda bir izlenir EASL. J Hepatol Lok AS, et al. Hepatology. 2009

33 HBV-related events after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in a center from Turkey. 197 allojenik KİT hastası değerlendirmeye alınmış (Eylül 2003-Aralık 2010) İyileşmiş HBV Enfeksiyonu (HBsAg -, AntiHBc+, AntiHBs+) Latent HBV enfeksiyonu (Anti HBc+), HBV DNA ve AntiHBs 128 E, 69 K hasta HBV-ilişkili olay 7 (%3.6 ) Allojenik KİT sonrası 5 HBV reaktivasyonu, 2 akut HBV enf 5 reaktivasyonun 4 ü seropozitif grupta, biri iyileşmiş HBV enfeksiyonu grubunda Akut HBV enfeksiyonu gelişen iki hasta HBV naiv ve aşılanmış olan iki hasta! Çakar MK et al. Ann Hematol. 2013

34

35

36

37 Hepatit C Virüsü

38 VHSD Toplum Bilinçlendirme ve Hepatit Epidemiyolojisinde Değişimi Belirleme çalışmaları ( ) Otobüs Projesi ( ) %0.4 %0.9

39 Hematopoietik Kök Hücre Nakli (HSCT) Hastalarında HBsAg ve Anti-HCV Pozitifliği Ağustos Ocak 2014 tarihleri arasında Şişli Florence Nightingale Hastanesi Kök Hücre Nakli Merkezi verileri 171 Otolog ve 114 ü Allogeneik KH Nakli HBsAg ve Anti-HCV taraması HSCT yapılan hastalarda HBsAg seropozitiflik oranları HSCT sayısı Anti-HCV Sayı % Otolog HSCT ,6 Allojenik HSCT ,8 Toplam ,1 İnan N, et al. Bilim Üniversitesi Verileri, XII.Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 2014

40 HCV Kızılay Verileri arası, asker ve siviller ünite kanda anti-hcv pozitifliği %0,03

41 HCV Bütün KİT adayları taranmalı! Anamnez Olası bulaş yolu? Anti HCV negatif olsa bile HCV RNA?? Transfüzyon öyküsü Dövme Diş tedavisi İVDB Açıklanamayan ALT yüksekliği

42 KİT/KT ve HCV KİT sonrası karaciğer hasarı Veno-okluzif hastalık GVHD İlaç toksisitesi Viral hepatitler Ölümün en sık nedeni : Enfeksiyon ve GVHD Geç dönem ölümün en sık 3. nedeni HCV enfeksiyonudur Peffault dl, et al. Blood 2004;103:

43 Kronik HCV Enfeksiyonu ve İmmunsupresyon HCV reaktivasyonuna yol açabilen durumlar Kök hücre veya kemik iliği transplantasyonunu izleyen immunosupresyon Rituximab gibi monoklonal antikorlarla tedavi İmmunosüpresif tedavilerin kesilmesi KVY li hastalarda (anti-hcv+ ve HCVRNA-) kemoterapi sonrası reaktivasyon riski bildirilmemiş RNA virüsü olduğu için vücutta korunmuş rezervuarı yok!

44 HCV ile Enfekte Hastaya HCV (+) Vericiden KİT Yapılması Durumunda; - Verici kronik karaciğer hastalığının uzun süreli komplikasyonları ve ekstrahepatik bulguları yönünden değerlendirilmeli (kontrendikasyon?) - HCV RNA bakılmalı ve uygunsa viral klerensi sağlamak için hücre toplanması öncesinde standart tedavi verilmeli

45 HCV ile Enfekte Hastaya KİT Yapılması Durumunda; KİT öncesi kronik karaciğer hastalığının bulguları açısından değerlendirilmelidir Aşağıdaki durumlarda karaciğer biyopsisi yapılmalıdır; - Eşlik eden Fe yükü - Alkol öyküsü - HCV enfeksiyonunun >10 yıldır varlığı - Kronik KC hastalığı öyküsü

46 HCV ile Enfekte Hastaya KİT Yapılması Durumunda; Siroz veya hepatik fibrozisi olan hastalar konvansiyonel MA tedaviye alınmamalıdır (Cy / TBI 12 GY içeren rejimler, fatal SOS riski mevcut) Cy veya TBI içermeyen rejimler kullanılmalıdır Siroz hastaları düşük içerikli rejimlere rağmen mortalite riskine sahiptir

47 Kronik HCV Enfeksiyonu Olan KİT Alıcısı; Tedavi için değerlendirilmelidir. Esas hastalığı remisyonda olan Posttransplant 2 yıl geçmiş olan ve GVHH kanıtı olmayan Altı aydır immunsupresif tedavi almayan Normal hemogram ve normal BFT değerlerine sahip olan hastalara Peg IFN+RBV veya HCV tedavisi verilmelidir.

48 Yeni Tedaviler Interferon/ribavirin içermeyen HCV tedavileri Kanserli hastalarda KT öncesinde/sırasında/sonrasında kullanımı? Sofosbuvir+.. Daklatasvir+asunaprevir ABT-450/r+ABT-267+ABT-333 MK-5172+MK-8742 Faldaprevir+delobuvir+PPI-668.

49 308 kanser hastası Akut alevlenme %11 %79 u erkek Ortalama yaş; 55 J Hepatology 2012

50 Journal of Hepatology, 2012, Rituximab dozu önemli

51 Rituksimab ve Steroid Korkunç İkili R:HCV replikasyonunu artırır, antikor üretimini azaltır S: HCV nin hepatositler üzerindeki spesifik reseptörlerini artırarak bu hücrelere girişini artırır

52

53

54 Allojenik KİT hastaları 121 merkezden 416 hasta verisi ( ) 33 ü seronegatif alıcı, seropozitif vericiden KİT yapılmış 128 hasta seropozitif Geri kalan 256 hasta kontrol grubu

55 Median izlem süresi Vaka grubunda 5.9 yıl, kontrol grupta 6.7 yıl Alıcı Tedavi veya ilişkili vericideki mortalite HBV ve/veya HCV maruziyeti transplant Survivaliçin mutlak kontrendikasyon Benzer oluşturmaz! GVHH Hepatik toksisite Ölüm sebepleri özellikte

56 Hepatit E Virüs Tarama önerilmiyor! İmmunsupresyon durumunda kronisite bildirilmiş Açıklanamayan enzim yüksekliği olan transplant vakalarında HEV RNA bakılması önerilmekte İmmunsupresif tedavi dozunun azaltılması ilk yapılması gereken! RBV verilmesi düşünülebilir. Crum-Cianflone NF et al. Emerg Infect Dis 2012 Jagjit Singh GK et al. J Infect 2013

57 Hepatit E