Akut Karaciğer Yetmezliği için Amerikan Gastroenteroloji Cemiyeti Tanı ve Tedavi Klavuzu

Transkript

1 Akut Karaciğer Yetmezliği için Amerikan Gastroenteroloji Cemiyeti Tanı ve Tedavi Klavuzu Steven L. Flamm,1 Yu-Xiao Yang,2 Siddharth Singh,3 Yngve T. Falck-Ytter,4 and the AGA Institute Clinical Guidelines Committee 1Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois; 2Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania; 3Division of Gastroenterology, University of California San Diego, La Jolla, California; 4Division of Gastroenterology, Cleveland VA Medical Center and University Hospitals, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio Tavsiye 1: Akut karaciğer yetmezliği (AKY) olan her hastada Wilson hastalığı açısından test edilmelidir. Yorumlar: Düşük pozitif prediktif değeri bile olsa yüksek klinik şüphe mevcut ise, Wilson hastalığı test edilmelidir. AKY nin yönetimi ve sonuçları değişmeyecek olsa bile, Wilson hastalığının tanımlanması post-transplantasyon dönemde hastanın yönetimini ve aile bireylerinin taranmaları açısından önemlidir. Wilson hastalığı açısından tanısal testler serum seruloplazmin, serum ve hepatik bakır düzeyleri ve 24 saatlik idrarda bakır düzeylerini içerir. Bu testlerin yüksek yüksek yanlış-pozitif ve yanlış-negatif oranları mevcut olup, AKY de Wilson hastalığı açısından tanısal doğruluğu büyük çalışmalarca doğrulanmamıştır. Çocuk ve erişkin hastaları kapsayan 3 vaka-kontrol çalışmasında toplam 37 Wilson hastası ve 322 diğer nedenlere bağlı AKY hastası değerlendirildiğinde; bir çalışmada serum bakır düzeyinin 200 ug/dl nin üzerinde olmasının tanısal sensivitesi %75 iken spesifitesinin %96 olduğu görülmüştür. Diğer çalışmalarda idrar bakır düzeyinin tüm hastalarda arttığı belirtilmiş ancak tanısal sensivite ve spesifite belirtilmemiştir. AKY popülasyonunda Wilson hastalığı prevalansı oldukça düşük olduğu için kullanılan testlerin negatif prediktif değerleri oldukça yüksek olmakla birlikte pozitif prediktif değerleri düşüktür. Üstelik Wilson hastalığının tanısının konulması akut karaciğer yetmezliği yönetimini değiştirecek gibi görünmemektedir, sonuçta karaciğer transplantasyonu nihai sonuç olmaktadır. Tavsiye 2: Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda Amerikan Gastroenteroloji Cemiyeti (AGA) herpes simplex virüsün (HSV) test edilmesini ve bu hastaların tedavisini önermektedir. HSV için tanısal testler seroloji ve HSV DNA sını içermektedir. HSV enfeksiyonu AKY nin nadir sebeplerinden biridir. Toplam 513 AKY li hastanın bulunduğu 4 vaka serisi incelendiğinde HSV serolojisi %1 olarak bulunmuştur. Bu açıdan bakıldığında AKY li hastalarda HSV nin tanısal doğruluğu veya tedavisi ile ilgili oldukça az veri mevcuttur. HSV enfeksiyonunun neden olduğu ve biyopsi/otopsi ile kanıtlanmış 4 hastanın bulunduğu AKY vaka serilerinden birinde, 2 hastada HSV İGM (+) bulunmuş iken hastaların tümünde HSV DNA (+) bulunmuştur.

2 HSV ye sekonder gelişen AKY de asiklovir tedavisine rağmen prognoz iyi değildir. Ancak yine de HSV nin tedavi edilmesi ile ilgili sonuçların, tedavi edilmemesinden daha iyi olduğuna dair bir vaka-raporu seviyesinde öneri mevcuttur. Bununla birlikte asiklovir tedavisinin maliyeti ve yan etkileri ile dezavantajları da mevcuttur. AKY ne neden olan varisella zoster virüs (VZV) enfeksiyonu ile ilişkili sadece 10 vaka raporu mevcuttur. Bu vaka raporlarından ikisinde immün yetmezliği bulunmayan hastalar mevcuttur. VZV enfeksiyonunun tanısal testleri ve tedavisi ile ilgili değerlendirilebilecek yeterli veri bulunmamaktadır. Tavsiye 3: Akut karaciğer yetmezliği ile prezente olan tüm immünkompetant hastalarda, AGA VZV nin rutin olarak test edilmesini önermektedir. Tavsiye 4: AKY ile prezente olan gebe kadınlarda, AGA hepatit E enfeksiyonunun test edilmesini önermektedir. Akut hepatit E Virus (HEV) enfeksiyonu dünyanın endemik bölgelerinde yaygın olarak görülmekle birlikte diğer bölgelerde yaygın değildir. Endemik bölgelerde AKY nin nedenlerinden biri HEV enfeksiyonudur. Özellikle gebe kadınlarda yaygın olup bu popülasyonda önemli oranda mortaliteye sebep olmaktadır. Gebe kadınlarda HEV enfeksiyonuna sekonder AKY ve mortaliteyi değerlendiren Hindistandan bildirilen 5 klinik çalışma mevcuttur. Bu hastalarda mortalite ortalama %56 (% 33-71) olarak belirlenmiştir. Henüz HEV enfeksiyonuna yönelik tedavi de mevcut değildir. Karaciğer transplantasyonu bu hastalarda hayat kurtarıcı görünmekle birlikte, transplantasyonun kendisinin önemli düzeyde mortalite ve morbiditesi mevcuttur. Aynı zamanda pahalı bir yöntem olup hayat boyu immünsupresyon gerektirmektedir. Hastaların bir kısmının AKY tablosu transplantasyon yapılmaksızın düzelebilmekdir. Bu konuda prognostik sistemlerimlerin hangi hastanın karaciğer transplantasyonuna gitmesi gerektiğini tahmin etmede yardımcı olmaktadır. Prognostik sistemlerden en çok çalışılanı Kings College Kriterleri (KCC) ve MELD skorlama sistemleridir. Tavsiye 5: AKY ile prezente olan hastalarda, AGA prognostik skorlama sistemlerinden KCC den ziyade MELD in kullanılmasını önermektedir. Yorum: MELD skorunun 30.5 in üzerinde olması karaciğer transplantasyonu gerekliliğini tahmin ettirmektedir. KCC nin değerlendirildiği 962 AKY hastasını içeren 8 çalışmanın değerlendirildiği bir seride mortalite %47 olarak bulunmuştur. Mortaliteyi tahmin etmedeki sensivitesi %61 iken spesifite %86

3 olarak hesaplanmıştır. MELD in değerlendirildiği 526 AKY hastasını içeren 6 çalışmanın değerlendirildiği başka bir seride ise mortalite mortalite %58 olarak bulunmuştur. MELD in mortaliteyi tahmin etmedeki sensivitesi %77 iken spesifitesi %72 olarak hesaplanmıştır. Bu sonuçlara göre KCC daha spesifik iken MELD in daha sensitif olduğu söylenebilir. MELD bize sensiviteyi önemli oranda düşürmeden spesifiteyi optimize etme açısından fırsat sunar, bu yüzden daha optimaldir. AKY de yapılacak karaciğer biyopsisinin rolü net değildir. Karaciğer biyopsisi diagnostik, prognostik bilgiler verebilir ve karaciğer transplantasyon kararında yardımcı olabilir. Ancak karaciğer biyopsisinin koagülopati nedeniyle kanama ve ölüm riski azımsanacak düzeyde değildir. Tavsiye 6: AKY ile prezente olan hastalarda AGA rutin karaciğer biyopsisini önermemektedir. AKY ile prezente olan hastalara tanısal doğruluğu değerlendirmek üzere karaciğer biyopsisinin yapıldığı 2 çalışma değerlendirildi. Tanı değişikliğinin %18 olduğu görüldü. Ancak çalışmalarda tanı değişikliğinin tedavi planını veya sonuçları değiştirip değiştirmediği konusunda bilgi yoktur. Hepatosit nekrozunun %50 den fazla olanlarındaha az olanlara göre, mortalite üzerine etkisini değerlendiren 4 çalışmanın sonucunda, mortalite oranının 3 kattan daha fazla arttığı görülmüştür. Ancak bu çalışmaların sonucunda, biyopsi sonuçlarının karaciğer transplantasyonu kararını değiştirip değiştirmediği konusunda veriler yetersizdir. Tavsiye 7: AKY ile prezente olan hastalarda AGA otoantikor testi yapılmasını önermektedir. Otoimmün hepatit (OH) AKY nin yaygın olmayan nedenlerinden biri olsa da hangi oranda hastaları etkilediği net değildir. Bir çalışmada daha önce otoimmün hepatit tanısı almış hastaların %93 ünde otoantikorlar pozitif bulunmuş olup, steroid tedavisi alan hastaların prognozunun indetermine OH si olan hastalara göre daha iyi olduğu görülmüştür. AKY de intrakraniyal basınç (İKB) artışı artmış mortalite ile ilişkilidir. İKB monitorizasyon endikasyonunun zamanlamasının nasıl yapılacağı, İKB ın düşürülmesinin mortaliyeti azaltıp azaltmayacağı net değildir. Ayrıca İKB monitorizasyonunun kendisi morbiditeye neden olabilecek bir girişim olup, tedaviden fayda görebilecek hastalara yapılması düşünülmelidir.

4 Tavsiye 8: AKY ile prezente olan hastalarda AGA İKB yi düşürecek ampirik tedavileri önermektedir. AKY ile başvuran 5 randomize kontrollü çalışmanın incelendiği toplam 470 hastalık seride, hastalar bireysel olarak değerlendirilmiş ve hipotermi, L-ornitin L-aspartat, intravenöz mannitol ve hiperventilasyon uygulanmış. Bahsedilen bu tedavilerin hiçbirisi ile mortalite üzerinde istatistiksel olarak önemli düzeyde iyileşme sağlanamamıştır. Ayrıca çalışmalarda tedaviler ile ilgili yan etkiler net olarak karekterize edilmemiştir. Tavsiye 9: AKY ile prezente olan olgularda AGA, ekstrakorporeal artifisiyal karaciğer destek sistemlerini sadece klinik çalışmalarda kullanılmasını önermektedir. AKY deekstrakorporeal artifisiyal karaciğer destek sistemleri karaciğer transplantasyonu olmaksızın spontan iyileşmeye zaman kazandırmak için potansiyel olarak kullanılabilir. Destek sistemleri aynı zamanda karaciğer transplantasyonu gerektiği durumlarda uygun donörü belirlerken zaman kazanmak adına hayat kurtarıcı olabilir. Karaciğer destek sistemleri ile ilgili 3 sistematik derleme incelendi ve hiçbirisin mortalite üzerinde net bir etkisi olmadığı yönündeydi. AKY ile ilgili 415 hastayı içeren 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirildi. Yaşam sürelerini uzatmadıkları gözlendi. Son 20 yıl içinde yapılmış toplam 332 hasta içeren 4 çalışmada ise yaşam sürelerini marjinal şekilde arttırdığı belirtilmiş. Altı çalışmada yan etkiler açısından değerlendirme yapılmış ve gruplar arasında önemli fark olmadığı sonucuna varılmış. Biyoartifisiyal sistemlerin değerlendirildiği 213 hastalık 2 randomize kontrollü çalışmada mortalite üzerine önemli katkıları olmamakla birlikte mortaliteyi azalttıcı yönde eğilim mevcuttu. Albumin diyalizinin değerlendirildiği 340 hastalık 4 randomize kontrollü çalışmada mortaliteyi azalttığı yönde eğilim olsa da önemli düzeyde azalttığı gösterilememiştir. Albumin ile birlikte bioartifisiyal karaciğer destek sisteminin kombine edildiği bir post hoc analizde mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (relatif risk, 0.80; %95 Cl, ) AKY de karaciğer destek sistemleri ile çalışmaların tümü değerlendirildiğinde yararları olduğu ancak kesin tavsiye edilmeleri ile ilgili yeterli veri olmadığı söylenebilir. Ayrıca destek sistemlerinin önemli potansiyel toksisiteleri, maliyetleri ve ulaşılabilirliği diğer önemli ayrıntılardır. Tavsiye 10: Non-asetaminofen ilişkili AKY de AGA asetaminofen ilişkili AKY de olduğu gibi N-asetil sistein kullanılmasını önermektedir.

5 Tavsiye 11: Asetaminofen ilişkili AKY de AGA N-asetil sistein kullanımını sadece klinik çalışmalarda olduğu şekliyle önermektedir. Asetaminofen ilişkili AKY de İntravenöz N-asetil sistein (NAC)kullanımı uzun zamanadır kullanılmakta olup ayrıca non-asetaminofen ilişkili AKY de de önerilmektedir. NAC ile plaseboyu karşılaştıran 228 hastayı içeren 2 randomize kontrollü çalışma araştırıldı.nac ın mortalite üzerine etkisi gözlenmedi. Ancak çalışmalardan birinin (114 AKY li hasta) post hoc analizinde evre 1 veya 2 hepatik ensefalopatisi bulunan hastalarda mortalite üzerinde olumlu etkilerinin olduğu görüldü. Asetaminofen ilişkili 50 AKY hastasının bulunduğu başka bir randomize kontrollü çalışmada, asetaminofen grubunda mortaliteyi düzelttiği görüldü (relatif risk 0.65; %95 Cl, ). Bu 3 randomize kontrollü çalışma kombine edildiğinde NAC ın mortaliteyi önemli düzeyde azalttığı ve minör düzeyde toksisitesinin olduğu söylenebilir. Etyolojinin net olmadığı AKY ile prezente olgularda da asetaminofen toksisitesi olabileceği düşünülerek NAC verilmesi düşünülmelidir.

6 AGASECTION Tablo 1. Akut Karaciğer Yetmezliği için Amerikan Gastroenteroloji Cemiyeti Tanı ve Tedavi Klavuz Özeti Tavsiyeler Tavsiyenin Gücü Kanıt Kalitesi Tavsiye 1: Akut karaciğer yetmezliği (AKY) olan her hasta Wilson hastalığı açısından test edilmelidir. Yorumlar: Düşük pozitif prediktif değeri bile olsa yüksek klinik şüphe mevcut ise, Wilson hastalığı test edilmelidir. AKY nin yönetimi ve sonuçları değişmeyecek olsa bile, Wilson hastalığının tanımlanması post-transplantasyon dönemde hastanın yönetimini ve aile bireylerinin taranmaları açısından önemlidir. Tavsiye 2: Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda Amerikan Gastroenteroloji Cemiyeti (AGA) herpes simplex virüsün (HSV) test edilmesini ve bu hastaların tedavisini önermektedir. Tavsiye 3: Akut karaciğer yetmezliği ile prezente olan tüm immünkompetant hastalarda, AGA VZV nin rutin olarak test edilmesini önermektedir. Tavsiye 4: AKY ile prezente olan gebe kadınlarda, AGA hepatit E enfeksiyonunun test edilmesini önermektedir Tavsiye 5: AKY ile prezente olan hastalarda, AGA prognostik skorlama sistemlerinden KCC den ziyade MELD in kullanılmasınıönermektedir. Yorum: MELD skorunun 30.5 in üzerinde olması karaciğer transplantasyonu gerekliliğini tahmin ettirmektedir. Tavsiye 6: AKY ile prezente olan hastalarda AGA rutin karaciğer biyopsisini önermemektedir. Tavsiye 7: AKY ile prezente olan hastalarda AGA otoantikor testi yapılmasınıönermektedir. Tavsiye 8: AKY ile prezente olan hastalarda AGA İKB yi düşürecek ampirik tedavileri önermektedir. Tavsiye 9: AKY ile prezente olan olgularda AGA, ekstrakorporeal artifisiyal karaciğer destek sistemlerini sadece klinik çalışmalarda kullanılmasını önermektedir. Tavsiye 10: Non-asetaminofen ilişkili AKY de AGA asetaminofen ilişkili AKY de olduğu gibi N-asetil sistein kullanılmasınıönermektedir. Tavsiye 11: Asetaminofen ilişkili AKY de AGA N-asetil sistein kullanımını sadece klinik çalışmalarda olduğu şekliyle önermektedir. Güçlü Çok Düşük

7 ÖZET AKY yüksek morbidite ve mortalitesi olabilen nadir fakat önemli bir klinik problemdir. Hızlı progresyon ve ölüm ile karekterize olabilen bir hastalıktır. Bazı hastalar için karaciğer transplantasyonu kaçınılmazdır ve organa, transplantasyon merkezlerine ve ömür boyu immünsupresyona ihtiyaç vardır. Diğer hastalar ise spontan iyileşirler ve uzun süreli tedavi gerektirmez. AKY randomize kontrollü çalışmalar açısından çalışılması zor olduğu için tanı, sonuçları açısından prediktif model olma ve yönetimi üzerinde birçok tartışmalı konu mevcuttur. Bu kılavuz tanı, tedavi stratejileri ve sonuçlar için prediktif model olma açısından tavsiyeler sunmaktadır. Çok sayıda yayınlanmış çalışmalara rağmen eldeki verilerin kalitesinin zayıf olması ve/veya risk yarar oranları gözönünde bulundurulduğunda ezici bir üstünlüğün olmamasından kaynaklı tavsiyelerimizin çoğu zayıftır (Tablo 1). Asetaminofen ilişkili AKY de NAC kullanımı için güçlü tavsiyeyi destekleyecek veriler mevcuttur. AKY de Wilson hastalığı ve VZV testlerinin tavsiye edilmesi için veriler halen yeterli değildir. AKY de tedavilerin yararlı olabileceği dolayısıyladüşük kalitede veriler olsa bile HSV ve OİH in test edilmesini desteklemektedir.aky li hamile kadınlarda HEV testi tavsiye edilmektedir. Veriler AKY li hastalarda rutin tanısal karaciğer biyopsi veya artmış kafa içi basıncının ampirik tedavi tavsiyesini desteklememektedir. Prediktif modelde olduğu gibi MELD skoru cut-off unun 30.5 olması tavsiye edilmektedir. Asetaminofen dışı AKY de NAC kullanımı ve AKY de ekstrakorporeal karaciğer destek sistemlerinin kullanımını destekleyecek çalışmalar olsa da daha güçlü tavsiyede bulunmak için başka çalışmalara ihtiyaç vardır. Birtakım kısıtlamalar olsa da bu kılavuzda bulunan, AKY nin tanı ve tedavisinin tarifi ve prediktif modelin kullanımı ile ilgili tavsiyelerimiz, titiz ve geniş literatürün kanıta dayalı özeti şeklindedir. Bu kılavuz ve ilişkili teknik derlemelerin gözden geçirilmesi AKY li hastalarda etkili ortak karar almayı kolaylaştıracaktır. REFERANSLAR 1. American Gastroenterological Association. AGA Institute clinical practice guideline development process. Available from: July 19, Sultan S, Falck-Ytter Y, Inadomi JM. The AGA Instituteprocess for developing clinical practice guidelines partone: grading the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol2013;11: Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we cantrust. Washington, DC: Institute of Medicine, Herrine SK, Moayyedi P, Brown RS Jr, et al. AmericanGastroenterology Association institute technical reviewon initial testing and management of acute liver disease.gastroenterology 2017;152: