Migrenli Olgularda Faktör V Leiden, Protrombin G20210A ve Metilentetrahidrofolat Redüktaz C677T Mutasyon S kl

Transkript

1 ÖZGÜN ARAfiTIRMA/RESEARCH ARTICLE Migrenli Olgularda Faktör V Leiden, Protrombin G20210A ve Metilentetrahidrofolat Redüktaz C677T Mutasyon S kl The Frequency of Factor V Leiden, Prothrombin G20210A and Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Mutations in Migraine Patients Ruhsen Öcal 1, Ufuk Can 2, Hasibe Verdi 3, F. Belgin Ataç 3, Nam k Özbek 4, Y ld z Kaya 2, Ü. Sibel Benli 2 1 SB Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Ankara, Türkiye Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, 2 Nöroloji Anabilim Dalı, 3 Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı, 4 Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET Amaç: Migren iskemik tip serebrovasküler olaylar için tek bafl na risk faktörü olarak kabul edilmifltir. Migren iskemik inme birlikteli inin fizyopatolojisi tam olarak anlafl lamam flt r. Migren hastalar nda tromboza e ilim yaratan genetik faktörler patogeneze fl k tutmas amac yla daha önce de araflt r lm flt r, fakat fikir birli ine var lamam flt r. Bu çal flmada migrenli hastalarda tromboza e ilim yaratan faktör V leiden (FVL), protrombin (Pt) G20210A ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T mutasyonu s kl araflt r lm flt r. Hastalar ve Yöntem: Baflkent Üniversitesi Hastanesi Nöroloji Poliklini ine baflvuran yafl aras Uluslararas Bafl A r s Derne i (IHS) tan kriterlerine göre migren tan s konulan ve sistemik hastal olmayan 160 hastadan izole edilen genomik DNA, FVL, Pt G20210A ve MTHFR C677T gen polimorfizmleri aç s ndan de erlendirildi ve Türk popülasyonuna ait sa l kl kontrol grubu ile k yasland. Bulgular: FVL mutasyonu 160 migrenli hastan n 155 (%96.9) inde homozigot normal 5 (%3.1) inde ise heterozigot olarak saptand, hastalar n hiçbiri homozigot mutant de ildi. Kontrol grubunda ise heterozigot birey oran %9.8 olmas na ra men iki oran aras ndaki fark istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r (p> 0.05). Normal Türk popülasyonu ile yap lan çal flman n sonucuna benzer flekilde bizim çal flmam zda da hiç homozigot mutant birey saptanmam flt r. MTHFR C677T mutasyonu için 160 migrenli hastada heterozigot hasta say s 39 (%24.4), homozigot mutant hasta say s ise 8 (%5) iken; kontrol grubunda 37 (%34.9) kifli heterozigot ve 6 (%5.6) homozigot mutant bulunmufltur. Oranlar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark saptanmam flt r (p= 0.15). Pt G20210A mutasyonu için 160 migrenli hastadan 3 (%1.9) ü heterozigot iken, kontrol grubunda heterozigot birey say s 5 (%2.9) olarak saptanm flt r. Bu oranlar aras nda da istatistiksel olarak anlaml bir fark saptanmam flt r (p= 0.420). Yorum: Çal flmam z trombotik risk faktörlerinden FVL, Pt G20210A ve MTHFR C677T gen mutasyonlar n n popülasyonumuzda migren patogenezi ile iliflkili olmad n göstermektedir. Toplumlar aras farkl l k vard r ve bu fark muhtemelen etnik köken ayr l na ba l d r. Anahtar Kelimeler: Migren hastal, moleküler biyoloji, tromboz. 171

2 Öcal R, Can U, Verdi H, Ataç FB, Özbek N, Kaya Y, Benli ÜS. Migraine and Thrombosis Related Genetic Factors ABSTRACT The Frequency of Factor V Leiden, Prothrombin G20210A and Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Mutations in Migraine Patients Ruhsen Öcal 1, Ufuk Can 2, Hasibe Verdi 3, F. Belgin Ataç 3, Nam k Özbek 4, Y ld z Kaya 2, Ü. Sibel Benli 2 1 Department of Neurology, Ankara Training and Research Hospital, Ankara, Turkey Faculty of Medicine, University of Baskent, 2 Department of Neurology, 3 Department of Medical Biology and Genetics, 4 Division of Pediatric Hematology, Ankara, Turkey Objective: Migraine is an independent risk factor for ischemic stroke, but its pathophysiology is still unclear. Genetic factors that predispose patients to thrombosis have been studied in patients with migraine to highlight the pathogenesis, but the results remain controversial. In this study, the frequencies of factor V Leiden (FVL), prothrombin (Pt) G20210A and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations were investigated. Materials and Methods: One hundred and sixty patients aged of 15 to 55 years with no history of systemic disease and who had been diagnosed as migraine according to the International Headache Society (IHS) diagnostic criteria at Baskent University Hospital Neurology Outpatient Clinics were investigated for FVL, Pt G20210A and MTHFR C677T mutations from their genomic DNA, and the results were compared with those of healthy controls. Results: One hundred and fifty five (96.9%) of 160 migraine patients were homozygote normal, 5 (3.1%) were heterozygote and none of them were homozygote mutant for FVL. The control group had 9.8% heterozygote individuals but the difference between the percentages was not statistically significant (p> 0.05). There were no homozygote mutant individuals in the Turkish population study in normal subjects like our study. Thirty nine (24.4%) of 160 migraine patients were heterozygote and 8 (5%) were homozygote mutant for MTHFR C677T. The control group had 37 (34.9%) heterozygote and 6 (5.6%) homozygote mutant individuals. The difference between the percentages was not statistically significant (p= 0.15). Three (1.9%) of 160 migraine patients were heterozygote and 5 (2.9%) of the control group were heterozygote mutant for Pt G20210A mutation. The control group had 37 (34.9%) heterozygote and 6 (5.6%) homozygote mutant individuals. The difference between the percentages was not statistically significant (p= 0.420). Conclusion: Our study indicates that FVL, Pt G20210A and MTHFR C677T gene mutations, which are considered as risk factors for thrombosis, were not found to be associated with migraine pathogenesis in our population. The differences between populations probably depend on variations in ethnic origin. Key Words: Migraine disorders, molecular biology, thrombosis. G R fi Migren, kal tsal faktörlerin çevresel faktörlerle etkileflim gösterdi i kompleks çok genli bir hastal k olarak kabul edilmektedir. Aural migrende kal tsal faktörlerin auras z migrene göre daha fazla rolü oldu u konusunda çeflitli çal flmalar bildirilmifltir (1). Migren iskemik tip serebrovasküler hastal klar ile komorbiddir. Migren gençlerde iskemik inme için ba ms z bir risk faktörü olarak de erlendirilmifltir (2). Welch, 1994 y l nda migrene ba l inmeyi dört gruba ay rm flt r: nme ve migrenin birlikte bulunmas, migrene benzer klinik gösteren inme, migrenle tetiklenmifl inme ve belirsiz grup (3). Bugüne kadar migrenli kad nlarda yap lan çal flmalarda, aural migreni olan, sigara içen ve oral kontraseptif ilaç kullananlarda iskemik inme daha fazla görülmüfltür (4). Migren için, toplumlar aras farkl l klar nedeniyle, her toplumun kendi genotip araflt rmas n yapmas önem tafl - maktad r. Migren-inme birlikteli ine ait ortak bir patogenez bulunamam flt r (1). Migrenli olgularda tromboza e ilim yaratan faktör V leiden (FVL), protrombin (Pt) G20210A, metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T mutasyonlar n n de erlendirildi i çal flmalar aras nda bugüne kadar ortak bir sonuç elde edilememifltir (5-19). Aktive protein C (APC) do al antikoagüland r. FVL mutasyonunda ise APC direnci olmakta, bu da venöz tromboz riskini art rmaktad r (20,21). FVL nin sa l kl popülasyonlardaki prevalans n n genel olarak %2-14 aras nda oldu u rapor edilmifltir (21-24). Pt G20210A mutasyon s kl dünyada %0.7-4 aras ndad r. Bu nokta mutasyonunu heterozigot tafl yanlarda venöz tromboz riski üç kat art rmaktad r (12,13). Homosistein metabolizmas nda görevli MTHFR enzimindeki mutasyon sonucu enzimin termolabil hale gelmesi ve bunun da homosistein düzeylerinde orta derecede bir yükselmeye sebep olmas, bu mutasyonun arteryel trombozlarla iliflkisinin araflt r lmas na neden olmufltur. Artm fl homosistein endotel fonksiyonunu bozar. Bu me- 172

3 Migren ve Tromboz İlişkili Genetik Faktörler Öcal R, Can U, Verdi H, Ataç FB, Özbek N, Kaya Y, Benli ÜS. kanizma kortikal yay lan depresyon ile iliflkili bulunmufltur. Homosistein nöron kültürlerinde NMDA reseptör aktivasyonu ile direkt toksik etkilidir ve DNA y hasarland rarak apopitozu tetiklemektedir (25,26). Gen ifllev de iflikli i hiperhomosisteinemiye sebep olmaktad r (27). Bu çal flmada migrenli hastalarda FVL, Pt G20210A, MTHFR C677T mutasyon s kl araflt r lm fl ve sa l kl Türk popülasyon çal flmalar ile k yaslanm flt r. Çal flman n amac migren hastalar ve tromboza e ilim yaratan moleküler faktörler aras ndaki iliflkiyi araflt rmak, migrenli hasta grubu ile kontrol grubunu karfl laflt rmak ve saptanabilecek bir iliflkiden yola ç karak migren iskemik inme birlikteli inin ortak patogenezine fl k tutmakt r. HASTALAR ve YÖNTEM y llar aras nda Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi Ankara Hastanesi ve Alanya Uygulama ve Araflt rma Merkezi nöroloji polikliniklerine baflvuran, Uluslararas Bafl A r s Derne i (IHS) tan kriterlerine göre aural ve auras z migren bafl a r s tan s alan yafl aras, Baflkent Üniversitesi Etik Komitesi taraf ndan onaylanm fl bilgilendirilmifl onam formunu doldurarak çal flmam za kat lmay kabul eden 160 hasta çal flmaya al nd. Al nan periferik kan örneklerinden genomik DNA izolasyonunu takiben genotipleme gerçeklefltirildi (28). Hastalar aural ve auras z migreni olanlar olarak iki gruba ayr ld. Çal flmaya al nan 160 hastan n 23 tanesi erkek, 137 tanesi kad n idi. Hastalar n yafl ortalamas 36 idi. statistiksel Analiz Çal flman n verileri SPSS 11.0 paket program na aktar lm fl olup veri kontrolü ve analizler bu programda yap lm flt r. statistiksel de erlendirmede ki-kare testi, Fisher s exact test ve iki ortalama aras ndaki fark n önemlilik test kullan lm flt r. p< 0.05 olmas istatistiksel olarak anlaml olarak de erlendirilmifltir. BULGULAR Çal flma grubumuzdaki toplam 160 hastadan 5 (%3.1) i FVL için heterozigottu ve bu befl hastan n da auras z migreni vard. Türk popülasyonunda 285 sa l kl kiflide FVL s kl n n incelendi i çal flmada mutasyon için heterozigot bireylerin oran %9.8 olarak bildirilmifltir (21). Migren grubunda heterozigot hasta say s, normal popülasyon çal flmas sonuçlar na göre daha düflük oranda olmas na ra men, bizim çal flmam z ile bu çal flman n oranlar karfl laflt r ld nda, iki oran aras ndaki fark istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r (p> 0.05) (21). FVL için heterozigot olan hastalar n tamam nda auras z migren tan s olmas na ra men migren alt gruplar aras nda da istatistiksel olarak anlaml fark bulunmam flt r (p= 0.587). Pt G20210A mutasyonu için inceledi imiz 160 migrenli hastadan 3 (%1.9) ü heterozigot idi. Türk popülasyonunda 182 sa l kl bireyde yap lan çal flmada Pt G20210A heterozigot birey oran %2.7 olarak bulunmufltur (13). Migrenli olgular ve sa l kl Türk popülasyonu de erleri aras nda istatistiksel olarak anlaml bir fark saptanmam flt r (p= 0.420) (13). Heterozigot bireylerin 1 (0.8%) i auras z migren, 2 (%5.7) si aural migren grubunda idi, iki grup aras ndaki fark da istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r (p= 0.121). Migrenli 160 olguda MTHFR C677T mutasyonuna bakt m zda; heterozigot hasta say s 39 (%24.4), homozigot mutant hasta say s 8 (%5) idi. Ülkemizde MTHFR C677T mutasyonunun normal popülasyondaki da l m n n belirlendi i ve 106 kiflinin sa l kl kontrol grubu olarak al nd çal flmada MTHFR C677T mutasyonu için 63 (%59.4) kiflinin homozigot normal, 37 (%34.9) kiflinin heterozigot ve 6 (%5.6) kiflinin homozigot mutant oldu u saptanm flt r (29). Tüm migrenli olgular normal Türk popülasyonu ile karfl laflt r l nca istatistiksel olarak anlaml fark saptanmam flt r (p= 0.15). Aural migreni olanlar aras nda 24 (%68.8) homozigot normal, 8 (%22.9) heterozigot ve 3 (%8.6) homozigot mutant birey bulunmufltur. Auras z migrenlilerde ise 89 (%71.2) homozigot normal, 31 (%24.8) heterozigot ve 5 (%4.01) homozigot mutant birey saptanm flt r. Aural ve auras z migrende MTHFR C677T mutasyonu bak - m ndan istatistiksel olarak anlaml fark bulunmam flt r (p= 0.546). Migren hastalar n n sa l kl Türk popülasyonu ve aural veya auras z olmas na göre Pt G20210A, MTHFR C677T ve FVL mutasyonlar n n da l m ve p de erleri Tablo 1-3 te gösterilmifltir. TARTIfiMA Çal flmam zdaki tüm migrenliler aras nda IHS tan kriterleri kullan larak 35 (%21.9) hastaya aural, 125 (%78.1) hastaya auras z migren tan s konulmufltur. Aural /auras z migren oran di er çal flmalar ile benzer bulunmufltur (30,31). Normal Türk popülasyonu gibi bizim migrenli hasta popülasyonumuzda da FVL için hiç homozigot mutant birey tespit edilmemifltir. Heterozigot FVL mutasyonu tüm migren hastalar için %3.1 bulunmufltur ve sa l kl Türk popülasyonu ile karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak anlaml fark saptanmam flt r (p 0.05). Hasta grubumuzda FVL mutasyonu sa l kl Türk popülasyon grubundan daha düflük oranda bulunmas na ra men, tüm migren hastalar ile aural ve auras z migren alt gruplar aras nda FVL mutasyonu aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark bulunmam flt r. FVL mutasyonu ve migren aras ndaki iliflkiyi araflt ran çok az say da çal flma vard r (6-10,32). Hem migren hem FVL nin inme için risk faktörü 173

4 Öcal R, Can U, Verdi H, Ataç FB, Özbek N, Kaya Y, Benli ÜS. Migraine and Thrombosis Related Genetic Factors Tablo 1. Faktör V leiden (FVL) mutasyonu s kl n n migren alt gruplar na göre da l m Homozigot normal Heterozigot Homozigot mutant n % n % n % Migrenli hastalar n tamam * Aural migren hastalar ** Auras z migren hastalar Sa l kl Türk popülasyonu * Tüm migrenli hastalar sa l kl Türk popülasyonu ile FVL mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p> ** Aural migreni olan hastalar auras z migreni olan hastalarla FVL mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p= Tablo 2. Protrombin G20210A mutasyon s kl n n migren alt gruplar na göre da l m Homozigot normal Heterozigot Homozigot mutant n % n % n % Migrenli hastalar n tamam * Aural migren hastalar ** Auras z migren hastalar Sa l kl Türk popülasyonu * Tüm migrenli hastalar sa l kl Türk popülasyonu ile Pt G20210A mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p= ** Aural migreni olan hastalar auras z migreni olan hastalarla Pt G20210A mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p= Tablo 3. Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T mutasyon s kl n n migren alt gruplar na göre da l m Homozigot normal Heterozigot Homozigot mutant n % n % n % Migrenli hastalar n tamam * Aural migren hastalar ** Auras z migren hastalar Sa l kl Türk popülasyonu * Tüm migrenli hastalar sa l kl Türk popülasyonu ile MTHFR C677T mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p= ** Aural migreni olan hastalar auras z migreni olan hastalarla MTHFR C677T mutasyonu aç s ndan karfl laflt r l nca p= oldu unu ileri süren çal flmalar vard r (8). Haan ve arkadafllar n n migrenöz infarktl hastalarda yapt klar bir çal flmada sadece bir tane heterozigot birey saptanm flt r, normal popülasyon ile karfl laflt r ld nda FVL mutasyon s kl n n bizim çal flmam zda oldu u gibi migrenöz infarkt için risk faktörü olmad sonucuna ulafl lm flt r (9). Stefano ve arkadafllar n n yapt klar çal flmada ise çocukluk ça migreninde bizim çal flmam za benzer flekilde migren ve FVL aras nda anlaml bir iliflki bulunmam flt r (14). Intiso ve arkadafllar migrenli grupta FVL mutasyonunu bizim çal flmam za göre daha yüksek oranda (%5.7), kontrol grubunda ise %2.8 olarak bulmufllard r; fakat migrenli olgularda FVL daha yüksek oranda görülmesine ra men bu fark istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r (31). D Aminoco ve arkadafllar n n migrenlilerde yapt çal flmada ise bizim çal flmam z n aksine FVL mutasyonu oran (%14.5), kontrol grubuna (%2-6) göre anlaml oranda yüksek bulunmufltur (8). Bizim çal flmam zda da di er çal flmalar n sonuçlar n destekler flekilde FVL mutasyonu ile aural veya auras z migren aras nda bir iliflki saptanmam flt r (6,7,9,10,32). Pt G20210A mutasyonu, bizim çal flmam zda migrenli hastalarda %98.1 homozigot normal, %1.9 oran nda heterozigot bulunmufltur. Daha önce Corral ve arkadafllar - n n yapt çal flmada hiçbir migrenlide Pt G20210A mutasyonu bulunmazken, kontrol grubunda 3 (%2.8) kiflide saptanm flt r ve bizim çal flmam za benzer flekilde istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r. Pt G20210A mutasyonu ile yap lm fl di er çal flmalar da bu bulgular m z destekler niteliktedir (8,11). Tüm migrenli olgularda Pt G20210A genotip da l m kontrol grubu ile benzer bulunmufltur. 174

5 Migren ve Tromboz İlişkili Genetik Faktörler Öcal R, Can U, Verdi H, Ataç FB, Özbek N, Kaya Y, Benli ÜS. Japon, Türk, Avustralya ve Hollanda popülasyonlar nda migrenli olgularda MTHFR C677T mutasyonu s kl bizim çal flmam z n aksine istatistiksel olarak anlaml yüksek raporlanm flt r (16,17,33). Bu çal flmalardan birinde Kowa ve arkadafllar Japon olgularda T/T genotipini sa l kl kontrol grubuna k yasla aural migreni olan grupta istatistiksel olarak anlaml yüksek bulmufllard r (33). Kara ve arkadafllar Türk popülasyonunda T/T genotipi ve migren aras nda istatistiksel olarak anlaml fark saptam fllard r (16). Lea ve arkadafllar n n Avustralya da ve Oterino ve arkadafllar n n spanya da yapt klar çal flmalarda da MTHFR C677T mutasyonu ile sadece aural migren aras nda istatistiksel olarak anlaml iliflki saptan rken auras z migren ile bir iliflki saptanmam flt r (17,18). Tommaso ve arkadafllar n n talya çal flmas nda, homozigotluk oran sa l kl kontrol grubuna (%14.33) göre migrenlilerde (%25.7) anlaml derecede yüksek bulunmufltur (p= 0.001) (34). Sonuç olarak çal flmam z, trombotik risk faktörlerinden FVL, Pt G20210A, MTHFR C677T gen mutasyonlar n n popülasyonumuzda migren patogenezi ile iliflkili olmad n göstermektedir. Toplumlar aras farkl l k etnik köken farkl l ndan kaynaklan yor olabilir. KAYNAKLAR 1. Baykan B. Bafla r s ve genetik. Türk Nöroloji Dergisi 2006;12: Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Headache in clinical practice. 2 nd ed. ISIS Medical Media. Oxford: 1998; Welch KMA. Relationship of stroke and migraine. Neurology 1994;44(Suppl 7): Scher Al, Bigal ME, Lipton RB. Comorbidity of migraine. Curr Opin Neurol 2005;18: Bottini F, Celle MF, Calevo MG, Amato S, Minniti G, Montaldi L, et al. Metabolic and genetic risk factors for migraine in children. Cephalalgia 2006;26: Iniesta JA, Corral J, Gonzalez-Conejero R, Rivera J, Vicente V. Prothrombotic genetic risk factors in patients with coexisting migraine and ischemic cerebrovascular disease. Headache 1999;39: Soriani S, Borgna-Pignatti C, Trabetti E, Casartelli A, Montagna P, Pignatti PF. Frequency of factor V Leiden in juvenile migraine with aura. Headache 1998;38: D Amico D, Moshiano F, Leone M, Ariano C, Ciusani E, Erba N, et al. Genetic abnormalities of the protein C system: shared risk factors in young adults with migraine with aura and with ischemic stroke? Cephalalgia 1998;18: Haan J, Kappelle LJ, de Ronde H, Ferrari MD, Bertina RM. The factor V Leiden mutation (R506Q) is not a major risk for migrainous cerebral infarction. Cephalalgia 1997;17: Kalendovsky Z, Austin JH. Changes in blood clotting systems during migraine attacks. Headache 1977;16: Corral J, Iniesta JA, González-Conejero R, Lozano ML, Rivera J, Vicente V. Migraine and prothrombotic genetic risk factors. Cephalalgia 1998;18: Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3 -untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88: Akar N, Misirlio lu M, Akar E, Avcu F, Yalcin A, Sozuoz A. Prothrombin gene G-A mutation in the Turkish population. Am J Hematol 1998;58: De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management. Blood 1996;87: Scher AI, Terwindt GM, Verschuren WM, Kruit MC, Blom HJ, Kowa H, et al. Migraine and MTHFR C677T genotype in a population-based sample. Ann Neurol 2006;59: Kara I, Sazci A, Ergul E, Kaya G, Kilic G. Association of the C677T and A1298C polymorphisms in the 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with migraine risk. Brain Res Mol Brain Res 2003;111: Lea RA, Ovcaric M, Sundholm J, MacMillan J, Griffiths CR. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variants C677T influences susceptibility to migraine with aura. BMC Med 2004;12: Oterino A, Vale N, Bravo Y, Muñoz P, Sánchez-Velasco P, Ruiz- Alegría C, et al. MTHFR T677 homozygosis influences the presence of aura in migraineurs. Cephalalgia 2004;24: Hassan A, Markus HS. Genetics and ischaemic stroke. Brain 2000;123: Davies-Jones GAB, Sussman JD. Neurological manifestations of hematological disorders. In: Aminoff MJ (ed). Neurology and General Medicine. 3 rd ed. Churchill Livingstone, Akar N, Akar E, Dalgin G, Sozuoz A, Omurlu K, Cin S. Frequency of factor V (1691 G-A) mutation in Turkish population. Thromb Haemost 1997;78: Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;346: Kontula K, Ylikorkala A, Miettinen H, Vuorio A, Kauppinen-Makelin R, Hamalainen L, et al. Arg506Gln factor V mutation (factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction. Thromb Haemost 1995;73: Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994;330: Harker LA, Ross R, Slichter SJ, Scott CR. Homocysteine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. J Clin Invest 1976;58: Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995;10: Malinow MR. Homocysteine and arterial occlusive diseases. J Intern Med 1994;236: Headache classification subcommittee of the international headache society. The international classification of Headache disorders. 2 nd ed. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1): Akar N, Akar E, Deda G, Sipahi T, Orsal A. Factor V1691 G-A, prothrombin G-A, and methylenetetrahydrofolate re- 175

6 Öcal R, Can U, Verdi H, Ataç FB, Özbek N, Kaya Y, Benli ÜS. Migraine and Thrombosis Related Genetic Factors ductase 677 C-T variants in Turkish children with cerebral infarct. J Child Neurol 1999;14: Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology. 7 th ed. New York: Mc Graw Hill, 1997: Evans RW, Mathew MT. Handbook of headache. Ertafl M (çeviri editörü). 2 nd ed. Lippincott Williams and Wilkins. 1999: Intiso D, Crociani P, Fogli D, Grandone E, Cappucci G, Di Rienzo F, et al. Occurrence of factor V Leiden mutation (Arg506Gln) and anticardiolipin antibodies in migraine patients. Neurol Sci 2002;22: Kowa H, Yasui K, Takeshima T, Urakami K, Sakai F, Nakashima K. The homozygous C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine. Am J Med Genet 2000;96: de Tommaso M, Difruscolo O, Sardaro M, Losito L, Serpino C, Pietrapertosa A, et al. Influence of MTHFR genotype on contingent negative variation and MRI abnormalities in migraine. Headache 2007;47: Yaz flma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Ruhsen Öcal SB Ankara E itim ve Araflt rma Hastanesi Nöroloji Klini i Ulucanlar, Ankara/Türkiye E-posta: ruhsenocal@yahoo.com gelifl tarihi/received 10/07/2010 kabul edilifl tarihi/accepted for publication 12/08/