TROMBOZ ve MOLEKÜLER GENETİK. Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "TROMBOZ ve MOLEKÜLER GENETİK. Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi"

Savas Alptekin
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 TROMBOZ ve MOLEKÜLER GENETİK Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

2 Prof. Dr. ORHAN ULUTİN anısına...

3 PCI Kallikrein, platelet kollajen XII XI XIIa IX VWF-VIII IIa PC APC XIa IIa IXa VIIIa IIa V Va X Xa VII VIIa AT-III Doku Hasarı Doku Faktörü Protrombin (II) Trombin ( IIa ) EPCR PAR Fibrinojen Fibrin monomer TFPI Homosistein NO Lipoprotein Trombosit FİBRİNOLİZİS IL-1,TNF- Plasminojen PAI-1 IIa UK,SK,t-PA Plazmin α-2 antiplazmin Fibrin polimer Fibrin tıkacı XIIIa Fibrin Yıkım Ürünleri

4 Kalıtsal Thrombotik Risk Faktörleri AT eksikliği Protein C eksikliği (PC) Protein S eksikliği (PS) APC direnci/fv 1691 G-A FV 4070 G-A 7 10 Protrombin A alleli Disfibrinojenemi < 0.01 < 0.1 Homosistinüri < 0.01 < 0,1 * Thrombomodulin defekti < 0.01 < 0.01 Plasminojen eksikliği? + Heparin kofaktör II eksikliği? + Faktör XII eksikliği? + Faktör VIII yüksekliği 11? Faktör IX yüksekliği 2? Faktör XI eksikliği Lipoprotein (a) yüksekliği 13? *

6 VTE Genetics patient / healthy > meta analyses Gene SNP OR FV 1691 G-A 9.45 FV 4070 G-A 1.24 PT G-A 3.17 PT G-A 1.17 PAI-1 5G/4G 1.62 Alpha Fibrinojen 312 Thr-Ala 1.37 MTHFR 677 C-T 1.57 MTHFR ACE I/D 1.5 FXIII 34 Val-Leu 0.80 Beta-fibrinojen 455 G-A 0.84 Gohil et al, Thromb Hemost 2009

7 FV PROTEİNİ 2,224 a.a. 330 kda glycoprotein NH 2 A1 A2 B A3 C1 C2 COOH Plasma Karaciğer Trombocyte Megakaryocyte Vascular harabiyet FV

8 FV GENİ

9 FAKTÖR V GENİ 1q A1 A2 B A3 C1 C G-A ARG R 506 Asp Arg Arg Gly Ile 1254 HIS 1299 HIS 1702 TYR 2194 ASP GLY THR K GAC AGG CGA GGA ATA CAA 1691 ARG ARG CYS GLY Gln

10 FV 1601 G>A (Leiden) ~ APC Resistance G1691A Arg506Gln FV Leiden (Dahlbäck. Blood 1995)

11 Caucasian %2-10 (Rees ve ark. Lancet 1995) Italy and Spain %2 Holland, England and Germany %3-5 Sweeden %15 (Dahlbäck B. Semin Hematol. 1997) Saudi Arabia, Arab ve Israel Japan, China, Africa, Australia and USA (Rees DC. Br J Haematol. 1996) Anatolian Turks %8 Iraqi Turkomans % 4.5 Turkish Cypriots %12,2 (Akar ve ark.thromb Haemost. 1997) (Akar. Turk J Hematol 2009,2011)

12 368 sağlıklı bireyin Faktör V 1691A taramasında : 32 (8.7 %) taşıyıcı 1 homozigot 1 PT20210G-A ile kombine

14 Demir çağı Krallığı URARTULAR Demir Çağı Krallığı Küçük Asya ve Mezepotamya da yer almış Van Gölü çevresinde merkezileşmiş Arkeolojik örnekler Van, Yoncatepe kazısından alınmıştır İÖ 1000 e tarihlenmiş

15 Factor V Leiden in an Urartian, dating back to 1000 BC Amelogenine gene // one male tooth sample Factor V Leiden determined with LC-RT PCR 1 / 60 (Alakoç,Aka, Eğin, Akar, Clin Apll Tromb Hemost, 2010

16 Faktör V Leiden ın Venöztromboembolizmde rolü : Türkiye den yapılan Çalışmaların Meta Analizi Published studies in Turkish population were retrieved from Pubmed and Science Citation Index/ Expanded. The meta-analysis consisted of 10 studies including 1202 patients with VTE and 1283 controls. The pooled frequency of FVL was significantly higher in patient with VTE (22.8 %) than controls (7.6 %). The pooled OR was 3.4 (95 % CI, ). The study showed homogeneity (Q value, 9.955). (Eroğlu A & Akar N., Clin Apll Thromb Hemost 2011)

17 HOMOZİGOT FAKTÖR V 1691 A MUTASYONU TAŞIYAN BİR OLGUDA CİS POZİSYONDA FV A4070G POLİMORFİZMİ (Clin Apll Thromb Hemost 2012)

18 FV A4070G (His1299Arg) B domaini R2 polimorfizmi (Lunghi ve ark. Thromb Haemost. 1996) Plazmada dolaşan FV düzeylerini etkiler APC direncini (Scanavini ve ark., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004) R2 taşıyıcısı olan bireylerde, FVIIIa in APC-aracılı degredasyonu için FV kofaktör aktivitesi (Castaman G,Haematologica. 2003) Venöz tromboembolide, FV1691A ve FV4070G birlikteliklerinin, tek başına FV1691A taşıma ile karşılaştırıldığında 3-4 kat (Faioni ve ark. Blood 1999)

19 * VTE ile yaptığımız çalışmada, FV His1299Arg gen değişiminin sıklığı sağlıklı Türk toplumunda %8.5 olarak bulunmuş ve VTE oluşumunda tek başına bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. (Akar ve ark. Am J Hematol. 2000) Türk pediatrik inme hastalarında ise, FV A4070G gen değişiminin tromboz açısından 2.5 kat, FV G1691A ve PT G20210A mutasyonlarını taşıyan hastalar çıkartıldıktan sonra ise tek başına 3.9 kat (Akar ve ark. Haemostasis 2000, Akar ve ark. Am J Hematol. 2000)

20 A B B kromozom kromozom cis A trans Castaman G, Faioni EM, Tosetto A, Bernardi F. The factor V HR2 haplotype and the risk of venous thrombosis: a meta-analysis. Haematologica. 2003;88(10):

21 1691G>A 4070A>G Sağlıklı (n:7) Hasta (n:89) R1R AA R1R2-1 1

22 Ş. K. / Kadın 1970 / Çankırı /rdvt H.D A.D M.D Ş.K A/A K.K M.K Ü.K

23 H.D A.D M.D Ş.K A/A R1R2 K.K M.K Ü.K

26 FVL nin DOĞAL SELEKSİYONDA ROLÜ VAR MI?

27 Age n: FV1691A: %: Newborn Akar N et al. Turkish Journal Hematology,2000

28 Akar, Clin Apll Tromb Hemost, 2011

29 Pediatrik trombozda riskli yaş grupları? Çocuklarda Trombüs Geçirme Yaşı Dağılımı Yaş Hastalık % Kişi Sayısı , , ,25 Seri Yaş Yaş Birey Sayısı

30 FV 1691 G A Kontrol grubu Hasta grubu FVL n n 1691 (Hasta) (Kontrol) G/G G/A A/A 5 3 Σ FVL taşımak, istatistiksel olarak morbiditeye anlamlı ölçüde etki etmektedir Güngör, Akar, Tez verileri, 2009

31 MTHFR 677 C - T etkisi? MTHFR C/C MTHFR C/T T/T Hasta MTHFR C/C C/T T/T FVL G/G G/A - A/A Hasta olma olasılığı: 139/242=0,574 (p 1 ) Hasta olmama olasılığı:1-0,574=0,426 (p 2 ) P 1 -p 2 = 0,148 Kontrol MTHFR C/C C/T T/T FVL G/G G/A - A/A FV 1691 G A mutasyonunu taşımayan, MTHFR 677 C T mutasyonunu taşıyan hastaların analizi

32 MTHFR 677 C T and FV 1691 G A Birlikteliği Hastalık riskine Etkisi? MTHFR C/C MTHFR C/T T/T Hasta MTHFR C/C C/T T/T FVL G/G G/A - A/A Kontrol MTHFR C/C C/T T/T FVL G/G G/A - A/A FV 1691 G A ve MTHFR 677 C - T mutasyonunu birlikte taşıyan hastalarda risk var

33 1. Anneleri doğumda kanamadan koruyor 2. Savaşçıların kanamadan ölmesine engel oluyor 3. Sepsisten koruma (?) 4. Şimdi Tromboz oluşmasına yol açan risk faktörleri o dönemler yoktu! * Yenidoğan ve çocuklukta selektif bir dezavantaj mı sağlıyor? * Yaşlılarda sıklığın artmasının altında yatan etmenler neler olabilir?

34 Factor V Leiden and Prothrombin 20210AMutations among Turkish Pediatric Leukemia Patients Akın, Akar Leukemia Research and Treatment, 2012,

35 FVL 1691A TAŞIYICISI İKİ PEDİATRİK İNMELİ OLGUDA PROTEİN C İNHİBİTÖR GENİNDE İLK KEZ TANIMLANAN BİR GEN DEĞİŞİMİ: S188N (c.6760 G>A, p.ser188asn)

36 EPCR Protein C İnhibitör Geni (PAI-3) 57kDa ağırlığında tek zincirli glikoprotein Serpin A5 (serin proteaz ailesi) Aktive Protein C inhibitörü Koagülasyon ve Fibrinoliziste inhibitör Doku rejenerasyonu Vasküler permeabilite Tümör gelişimi, invazyon, metastaz ve anjiyogenezin düzenlenmesi

37 Protein C İnhibitör Geni 14 q de lokalize 5 ekzon 406 aminoasit Da

38 PCI- Ekzon 2 Y.K./ped inme olgusu Nükleotid: 6760 G>A Protein Değişimi: AGC AAC S.N Serin.Asparajin AGC CAG AGC ATC CCC S Q S I F AAC N

39 II. OLGU : B.S. 5 yaşında erkek hasta FV 1691 A heterozigot Pediatrik inme tanısı aldığından araştırma için gönderilen bir hasta Kemik iliği transplantasyonu geçirmiş

40 PCI-Ekzon2 /Transplantasyon Sonrası-Çocuk (B.S.) B.S. PCI + FVL + Nükleotid: 6760 G>A Protein Değişimi: AGC AAC S.N Serin.Asparajin

41 PCI-Ekzon2 /Transplantasyon Öncesi - Çocuk (B.S.) B.S. PCI - FVL - Dizi: AGC CAG AGC ATC TTC Aminoasit: S Q S I F Transplantasyon öncesi herhangi bir değişim saptanmamıştır.

42 PCI-Ekzon2 / Donör (F.S.) PCI + FVL + F.S. PCI + FVL + Nükleotid: 6760 G>A Protein Değişimi: AGC AAC S.N Dizi: AGC CAG AGC ATC TTC Aminoasit: S Q S I F AAC N Serin.Asparajin

43 Sonuçlar Pediatrik İnmeli olgularda yaptığımız Protein C İnhibitörü geni taramasında, 90 olgunun ikisinde İLK KEZ TANIMLANAN S188N (c.6760 p.ser188asn) mutasyonu G>A, belirlenmiştir. Bu çalışma Protein C inhibitör geni ile Pediatrik inme arasındaki olası ilişkiyi ortaya koyan ilk çalışmadır. İkinci inmeli olgu klinik açıdan ilginçdir. Transplantasyon öncesi mutasyon taşımayan olgu, transplantasyon sonrası donörden (babası), hiperkoagülabiliteye yol açabilecek iki farklı genden mutasyon almıştır. Koagülasyon kaskadında yer alan proteinlerde meydana gelen defektlerin transplantasyonla donörden alıcıya geçmiş olabileceği akla gelmelidir.

44 Ayşenur Öztürk, Yonca Eğin, Didem Torun Gülhis Deda Zümrüt Uysal Selçuk Öztürk, Muzaffer Demir Hakan Gürkan Hilmi Tozkır Reyhan Diz Küçükkaya Ender Altıok Ferit Avcu Solaf M. Elsayed

Benzer belgeler

Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi

Prof. Dr. Nejat Akar TOBB-ETÜ Hastanesi Dahlback B. Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc. Natl