1. RUMEN İÇİ YAVAŞ SALINIM YÖNTEMİ:

Transkript

1 1. RUMEN İÇİ YAVAŞ SALINIM YÖNTEMİ: Ekonomik öneme sahip çiftlik hayvanlarında üretimi doğrudan veya dolaylı olarak etkileyen hastalıkların kontrolü çok önemlidir. Veteriner ilaç pazarı, Ar-Ge'ye harcanan kaynaklar yetersiz olmasına rağmen, veteriner ilaç endüstrisi de gelişmeye devam etmektedir. Hayvan türlerinin geniş yelpazesi ve anatomik ve fizyolojik farklılıklar, veteriner ilaç formülasyonlarının geliştirilmesine hem pozitif hem de negatif katkı sağlamaktadır. Beslenmeyle ilişkili problemler genelde yemde özel bir besin maddesinin (iz mineraller gibi) olmamasından veya yetersiz düzeyde olmasından kaynaklanır. Bu eksiklik eksik olan maddenin yeme ilavesi ile giderilmeye çalışılır ancak bu şekilde eksikliğin giderilmesi her hayvanın aldığı miktarın çok farklı miktarda olmasıyla sonuçlanabilir. 1980'li yılların başlarından günümüze kadar gelişmiş sürekli, kontrollü ilaç uygulama yöntemleri yetiştiricilerin hastalıkları ve metabolik düzensizlikleri kontrol etmelerine yardımcı olmak amacıyla pazara sunulmuştur. Bu ilaç tertiplerinin uygulanması için hayvanın bir defa tutulması ve biyoaktif maddeye uzun süre maruz bırakılması yönleriyle toz, deri altı uygulama ve oral solüsyonlara göre daha avantajlı bulunmuştur. En çok geliştirilen sistem bioaktif materyali ürünün kullanım süresince devamlı salan tertiplerdir. Farklı hayvanların tedavisinde özel dozaj şekillerinin gelişmesi etkili uygulama yöntemlerinin gereksinimi ile sonuçlanmıştır. Kontrollü salınım implantlarının ve rumen kalıcı ilaç şekillerinin çıkışı özel uygulama aparatlarına olan gereksinimi de beraberinde ortaya çıkarmıştır. Yukarıdaki ifadeye uygun olarak çok sayıda rumen içi bolusun, karmaşık olmayandan (aşınabilir sistemler), daha karmaşık olanlara kadar değişen (ozmotik sistemler) çeşitli teknolojiler kullanılarak tasarlandığı gösterilmiştir. Her teknolojinin kendine özgü avantajları ve dezavantajları vardır. Bu teknolojilerin her biri, hayvancılık uygulamasına son derece faydalı olduğu kabul edilmektedir. Mevcut teknolojiler, anında salınım sistemleri üzerinde büyük bir ilerlemeyi temsil ederken, daha düşük maliyetlerle salım oranının daha iyi kontrol edilmesini sağlayan sistemler geliştirmek için çalışmaların devam etmesi gerektiği açıktır. Geviş getiren hayvanlar için oral ilaç dağıtım sisteminin yakın gelecekte büyük fırsatlar sunacağı tahmin edilmektedir. Bu ilaç uygulama şekli ilaçlı mermidir. İlaç tabancası ile uygulanır. Genelde mineral madde, vitamin ve antelmintik madde içerir. Boyutları cm çapında, cm uzunluğunda ve

2 gr ağırlığında olabilir. Bir ile 6 ay kadar uzun süreli koruyucu amaçla kullanılan ilaç şeklidir. Hoş olmayan tat ve kokusu bulunan katı ve sıvı ilaçların verilmesinde yararlanılan silindirik jelatin kap şekildeki ilaçlar kapsül olarak isimlendirilirler. Hap, toz veya yarı katı haldeki ilaçların bağlayıcı maddelerle karıştırılıp hamur haline getirildikten sonra yuvarlak, oval, silindirik, küre vb. şekillere sokulmasıyla hazırlanan hamur kıvamındaki ilaç şeklidir. Bol (lokma, büyük hap) haplara göre daha yumuşak kıvamda, yuvarlak veya yumurta biçiminde ilaç şeklidir. Ağızdan çiğnenmeden yutularak kullanılır. Kokulu, acı lezzetli, kusturucu ve irkiltici maddeler içerdiklerinden ağız mukozası ila uzun süre temas etmesi istenmez. 2. Yavaş salınımlı rumen içi bolus veya kapsül nedir? Bir yavaş salınımlı (veya kontrollü salınım, devamlı salınım, aralıklı salınım, uzamış salınım) rumen içi bolus veya kapsül, aktif bir madde içeren, rumen içine yerleştirilen ve aktif maddesini yavaş şekilde salan bir ilaç uygulama şeklidir. Bu çeşit ilaç tertipleri antiparaziter ilaçları olduğu kadar, bir çok diğer veteriner ilaçların uygulanabilmesi için kullanılırlar. Başlıca ruminantlarda kullanılırlar. Bolus terimi yavaş salınım yapan aletlere spesifik bir isimlendirme değildir. Bolus terimi genelde ruminantlarda oral uygulanan tabletleri ifade eder. Çiğnenmezler veya yutulamazlar ancak özel bir aparat ile direk rumen içine yerleştirilirler. İlaçların sıvı şekildeki gibi klasik uygulama formlarında aktif maddenin nispeten kısa süreli kalıcı etkisi bulunmaktadır. Bu ilaçlar uygulandıktan kısa süre sonra etkilerini gösterirler. Ancak bunlar uygulandıkları yerde hızlı şekilde atılmaları, metabolize olmaları veya yıkımlanmaları nedeni ile yeniden sağlık durumunun bozulmasına karşı çok az koruma yapabilirler veya hiç koruyucu etkileri söz konusu değildir. Bu nedenlerle çiftlik hayvanlarını hastalıkların yeniden nüks etmesine karşı korumak için düzenli aralıklarla tekrar tekrar tedavi edilmeleri zorunlu hale gelmektedir. İşte burası ilaçların yavaş salınım uygulama formlarının bu problemin çözümünde fırsat oluşturma potansiyelinin görüldüğü noktadır. Yavaş salınım tertipleri aktif maddelerini önceden belirlenmiş süre boyunca bir kaç ay gibi uzun bir süre düzenli olarak salar. Bolus düşüncesi yıl öncesine dayanmaktadır.

3 Rumen bolusu farklı özellikleri taşımaktadır. Farklı büyüklük ve şekilde de olsalar tüm boluslar benzer amaç için kullanılır. Bunların öncelikli ortak özellikleri ruminantların özel anatomisine uygun şekilde ayarlanmış olmalarıdır. İlk bolus 70'li yıllarda, hayvanlara beslenmenin destek uygulama amacıyla geliştirilmiştir. Yani özel bir zaman süresince uygun miktarda iz mineral maddelerinin temini sağlanmıştır. Bu boluslar meradaki hayvanlar veya kuru dönemdeki hayvanlar için özel geliştirilmiştir. 1980'li yıllarda yeni nesil, antiparaziter molekül kapsayan boluslar geliştirilmiştir. Bu boluslarda, parazitin vücuda yerleşmesini engellemek için özel molekülleri uzun süre salgılaması hedeflenmiştir. 2000'li yılların erken dönemlerinde izleme, ölçme ve iletişime yönelik bolusların geliştirilmesi çalışmaları yoğunlaşmıştır. Özellikle küçük baş ruminantlarda takibin kolaylaştırılması sağlanmıştır. Daha sonra bu boluslar sıcaklık, ph ve hareketi ölçecek şekilde geliştirilmiştir. Bu sensörler rumendeki olguların nasıl değiştiği ile ilgili sürekli iletişim sağlama özelliğindedirler. Daha sonra fonksiyonel boluslar geliştirilerek kullanımına başlamıştır. Fonksiyonel bolus, hayvanda fizyolojik fonksiyonu özel bir zaman aralığında desteklemesi hedeflenen bolus türüdür. Bu boluslar, içerdikleri etkin maddeyi hayvanın bir riskin üstesinden gelmesi veya belirli ihtiyaçları yerine getirmesi için serbest bırakılacak şekilde tasarlanmıştır. Bu spesifik etkin maddeler, vitaminler gibi makrobesinler ve iz mineraller içerebilir. Bu tip bolusların etkileyici özellikleri içerdikleri etkin maddelerin ve diğer katkı maddelerinin, hayvanın fizyolojik işlevlerini belirli bir süre boyunca desteklemek için birlikte hareket etmeleri gerçeğinde yatar. Fonksiyonel boluslar ile hayvanların büyüme performansı, üretim kalitesi ile sağlık yönetimi ve parazit riskinin azaltılması hedeflerinin desteklenmesine yönelik sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Günümüzde sığır, koyun, keçi ve buzağılar için geliştirilmiş fonksiyonel boluslar bulunmaktadır. Boluslar organik üretim gibi özel yaklaşım isteye durumlarda kullanımı da uygun hale getirmiştir. Bolus basit olarak bir şekil, yapı verilmiş ilacın sıkıştırılması tekniği ile üretilmektedir. Homojen bir yapı kazandırılabilmektedir. Yapılan in vitro ve in vivo denemelerde bu teknik kontrollü bozulma özelliğinin kazandırılmasında, rumende kalıcılığın sağlanmasında ve hayvanlara kolay uygulanmasında etkili ve uygun bulunmuştur.

4 Yavaş salınımın gerçekleştirilebilmesini sağlayan değişik mekanizmalar bulunmaktadır. Bazı boluslar, ilacı uygulandığı rumen ortamında dışarı iten osmotik mekanizma ile çalışan mekanik pompa içerir. Bu tür aletler genelde metalik yapıdadır. Diğer boluslar genelde parafin gibi reaksiyona girmeyen materyal ve ilaçla karıştırılmış blok, kalıp şeklinde yapılmıştır. Rumene yerleştirilen blok rumen ortamının fiziksel ve kimyasal etkisi sonucunda yavaş şekilde aşınması sonucunda aktif maddeyi yavaş şekilde salar. Diğer bazı bolus şekilleri aktif madde içeren ve bir birinden ayrı seri olarak yerleştirilen tablet yapraklarından oluşturulmuştur. Bu ilaçlı tablet yaprakları zamanla önceden belirlenmiş aralıklarla aşınarak tabletler içerdikleri aktif maddeleri rumen içine salarlar. Bu tip yavaş salınımlı boluslar farklı aktif madde içeren tabletlerin birleşmesiyle oluşturularak sıra ile farklı etken madde salınımı ile hastalık kontrolünün daha etkin yapılması sağlanmaktadır. Bazı ilaç formları başlangıçta hızlı şekilde yüksek doz aktif madde salınmasına, bundan sonra ise uzun süreli düşük doz ilaç salınımına izin verecek şekilde tasarlanmıştır. Yavaş salınım uygulama formları meradaki sığır ve koyunların tüm mera sezonu süresince parazit saldırılarından korunması ihtiyacı ile gelişmiştir. Ancak yavaş salınan formlarda parazitlerin kontrol edilmesi içerdikleri aktif maddeye bağlıdır. 3. Yavaş salınımlı bolus ve kapsüllerle ilgili öneri ve uyarılar Yavaş salınımlı bolus veya kapsüllerin temel faydaları 6 ay kadar çok uzun süreli kalıcı etkileridir. Çiftlik hayvanlarının korunması mükemmeldir. Bu şekilde belirli aralıklarla tedavi için hayvanların bir araya toplanmasının önüne geçilmiş olacaktır. Özellikle sığırlarda yavaş salınımlı bolus veya kapsül uygulanmasını kısıtlayıcı bir etken bolusun hantal olmasıdır. Hayvanlar kalabalık şekilde bir araya toplanması sorundur, ayrıca uygulama tabancasının gırtlağın altına yerleştirilmesi her uygulamada kolay değildir. Diğer bir uygulama zorluğu da bolusların yapısına bağlıdır. Boluslar özellikle belirli bir ağırlığa ulaşan hayvanlara uygulanmasına izin verilmektedir. Bazıları belirli bir ağırlık kazancı sağlayacağı tahmin edilen hayvanlarda da izin verilmiştir. Ancak bazen bu ağırlık kazancı karşılanamadığı için kullanımı problem oluşturabilmektedir. Örneğin tahmin edilen ağırlığa ulaşılamadığında verilen ilaç yüksek dozda uygulanmış olacaktır. Bu ilaç uygulama formlarının çok uzun koruyuculuk etkisi olmasına rağmen bu özellik uzun atılma süresinin de olmasını beraberinde getireceği dikkate alınmalıdır.

5 Metalik temelde üretilen boluslar sindirilemeyeceği için kesimhanede toplanmaktadırlar. Planlanandan daha erken zamanda beklenmedik kesim söz konusu olduğu zaman arınma süresine uyulmaması problemi yanında metalik veya başka şekilde üretilmiş olsun tam tükenmemiş bolusların kesim zamanında kesin olarak toplanması ihtiyacı oluşacaktır. 4. Rumen içi bolus özellikleri Korunmuş olan bioaktif formül rumen içinde kontrollü bir şekilde ve uzun sürede salınabilir. Rumen içi tüm boluslar düzgün bir ilaç dağıtımı ve rumende kalıcılığın sağlanması için bir kaç tasarım, şekil özelliği taşımalıdır. Her şeyden önce boyutları ve şekli tabanca veya benzeri bir alet ile oral yoldan uygulamaya izin verecek şekilde olmalıdır. Yutturma tabancası bolusu içinde tutmaya yarayan bir kadeh veya mekanizmaya sahiptir. Uzun sapı hayvanın oral boşluğunda ilerlemeye izin verecek şekildedir. Bu özelliği ile bolus özofagusun son kısının üstünde dışarı çıkartılır. Kaba davranarak veya aparatı gırtlağın ilerisine doğru sokarak hayvanın yaralanmasına izin verilmemelidir. Her bolus yutturulan hayvanın ağzı kapalı tutularak yutması sağlanır. Gırtlağa yumuşak şekilde masaj yapılması yutmayı kolaylaştırır. Bolus özofagustan geçecek şekilde üretilmiş olmalıdır. Genelde silindirik veya uzatılmış kapsül biçiminde hazırlanırlar. Bolus uygun formda yapılmamış ise özofagustan dışarı geri çıkması ihtimali olduğu bildirilmektedir. Üretim şekline bağlı olarak rumen içi bolus ya hayvanın yaşamı süresince rumende kalacaktır (polimer veya metalik yapıda olanlar) ya da zamanla tükenecektir. Rumende hazırlanış amacıyla örtüşen süre kalıcı olabilmelidir. Rumen iki deliğe sahiptir. Uzun süreli salınımlı ilaç formunun rumende tutulması için regurgitasyonla dışarı çıkmasına ve sindirim sisteminin geri kalan kısmına geçmesine engel olunmalıdır. Genelde yoğunluğu arttırılarak (yüksek yoğunluklu tertip) ya da tertibin geometrik özellikleri değiştirilerek yerine getirilir. Her iki yaklaşımın birlikte kullanıldığı örneklerde bulunmaktadır. Bolus yoğunluğunun 2.0 dan daha yüksek olması sağlanır. Bu sağlandığı zaman bolus rumen boşluğunun dip kısmında kalır ve regurgitasyonla dışarı çıkartılamaz. Orada gerekli olduğu kadar uzun süre kalabilir. Sindirim sistemindeki bu sabit pozisyon bolusun düzenli şekilde salınım yapmasını sağlar. Bir diğer yöntem özofagusu geçerek rumen giren bolusun genişletilerek, ölçülerinin büyümesi sağlanarak regurgitasyonla dışarı çıkartılmasının önüne geçilmesidir. Rumen içeriğinin

6 etkisiyle eriyip yok olan bir bağlayıcı ile özofagustan geçmesine izin verecek şekil kazandırılmış bolusta uygulamadan hemen sonra rumen ortamına dayanıklı açılan polimer yapılı kanatlar geliştirilmiştir. Bu şekilde dayanıklı kanatlar bolusların rumende kalıcılığını sağlamış olurlar. Rumen içi bolusların taşımaları gereken son özellikleri ilacı uzun süreli salacak mekanizmaya sahip olmaları gerekliliğidir. Bu ilaç formları tedavi amacıyla kısa süreli (3-5 gün) veya büyüme sağlayıcı, besin maddesi desteği ve antiparaziter ilaçları uzun süreli (180 gün) salmaya devam etmesi istenir. Kapsadığı biyoaktif maddeyi kontrollü şekilde ve uzun sürede salmalıdır. Teorik olarak rumende kalıcılık süresinde ve salınım süresinde bir kısıtlama yoktur. Fakat uygulamada cihazın ömrü tasarım ve kullanım amacı olan sağlık durumu ile uyuşmalıdır. Örneğin bir enfeksiyonun tedavisi amacıyla kullanılacaksa sadece maruz kalınan günler veya haftalar süresince, parazit mücadelesi için kullanılacaksa bulaşmanın devam edebileceği zaman dilimi süresice, beslenme yönetimi amacıyla kullanılacaksa ihtiyaç duyulan gün kadar kalıcı olabilir. 5. Salınım mekanizmaları Ruminal aletlerden bioaktif madde salınımı için farklı fiziksel ve/veya kimyasal süreçler kullanılmıştır. En basit mekanizma, ruminal içerik tarafından sürekli yıpratılması, aşındırılması sonucu bolustaki aşınmaya bağlı etkin madde salınımı yöntemidir. Diğer yaklaşım suda çözünen biyoaktif maddenin matriksin dışına çıktığı basit diffüzyon yöntemidir. Daha karmaşık sistem ise osmoz ile kontrollü salınım yöntemidir. Tüm bu salınım yöntemleri pasif salınım olarak bilinmektedir. Diğer yandan aktif salınım mekanizmaları da bulunmaktadır. Bu mekanizmalarda etkin madde mekanik olarak dışarı çıkmaya zorlanmaktadır. Osmotik sistemle çalışan yavaş salınım tekniğinde ilaç salınımı lokal ortam özelliklerinden etkilenmez. Ancak aşınma temelli çalışan sistemler yerel ortam şartlarından direk olarak etkilenirler. 6. Kullanımda özel uyarılar. a. Hayvanlarda kullanım uyarıları Bolus uygulanan hayvanların takibi uygun şekilde yapılmalı ve yanlışlıkla bolus verilen hayvanlara mineral enjeksiyonu yapılmasının önüne geçilmelidir. Bolusun çözünmesine yardımcı olmak amacıyla her hangi bir yardımcı madde verilmemelidir.

7 Boluslar ani ısı değişikliklerine karşı duyarlıdır. Bu ani ısı değişimi soğuk iklim şartlarında bolus hayvana yutturulacağı sırada oluşabilir. Bu nedenle bolusun aktivitesinde değişiklik oluşturabilecek ince kırılmaların önüne geçilmesi amacıyla uygulama öncesinde oda sıcaklığında saklanmalıdır. b. Uygulayan veteriner hekim için uyarılar Ürünün uygulanması sırasında her hangi bir alerjik reaksiyon oluşmaması için eldiven kullanılmalıdır. 7. Avantajları Rumende uzun süre kalabilen ve var olan veya yeni geliştirilen ilaçları en uygun profilde salan yeni tertipler ortaya çıkmaktadır. Her hangi bir tedavi uygulama yönteminin başarısı için kritik olan özellikler; en uygun biyoaktif madde olmasına, en uygun organ veya etki bölgesi olmasına, uygun dozda verilmesi ile uygun sürede ve uygun zaman aralıkları verilmesi özellikleridir. Rumen içi bolusların kullanılması hayvancılık işletmelerinde genel management açısından faydalıdır. Bu faydaları aşağıdaki şekilde sıralanabilir: 1. Hayvanlara ilaç uygulama sayısını ve temas sayısını azaltır. Hayvanların her hangi bir tedavi için temas sayısının ekonomik kaybını hesaplamak kolay olamamakla birlikte dikkate alınmalıdır. Örneğin sığırların bir araya toplanmasının azaltılmasını ağırlık kazancı sağladığına ve ölüm oranlarını azalttığına inanılmaktadır. 2. Hayvanlarda ilaç uygulama zamanını azaltır. 3. Uygulanan ilaçtan bir örnek cevap oluşmasını sağlar. 4. İş gücü maliyetini azaltır. 5. Tedavi maliyetini azaltır. 6. Hayvanlarda oluşabilecek yaralanmaları azaltır. İnsanlar hayvanlarla temas haline gelince her zaman değişik derecede stres ve yaralanma durumları da ortaya çıkabilir. Sürekli veya kontrollü salınım yöntemlerinin kullanılması bu risklerin azaltılmasında dikkat çekici etkiye sahiptir. 7. Lokal ve sistemik yan etkileri azaltır. 8. Kesin dozaj yapılabilmesini sağlar. 9. Üretim maliyetini azaltır. 10. Paketleme ve ambalaj maliyeti azaltır. 11. Taşıma maliyetini azaltır

8 12. Raf ömrünü uzatır. 13. Rumen içi bolus kullanılması aynı zamanda bakteriyel enfeksiyon kontrol programı, hayvanlarda gelişimi sağlama programı, parazit kontrol programı ve ilaç direnç gelişimini azaltma programı gibi çiftlik sağlık yönetim programı içerisine kolayca adapte edilmesi için fırsat oluşturacaktır.