Gram Negatifler. Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları

Transkript

1

2 Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları Gram Negatifler Dr.Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

3 Dirençli Gram Negatif Basiller Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Stenotrophomonas maltophilia

4 GSBL MYSTIC -K.pneumoniae % E.coli %15.3 MYSTIC K.pneumoniae % E.coli %19.5

5 HITIT-II-2007 Duyarlılık Escherichia coli - ESBL(+)-%42 Klebsiella pneumoniae - ESBL(+)-%41 Pseudomonas aeruginosa -İmipenem %70 -Piperasilin/tazobaktam Acinetobacter baumannii - İmipenem %45 -CFP/ Sulb %48

6 Escherichia coli CTX-M CTX-M-15 CTX-M-15, 3, 1(E.coli ve K.pneumoniae)

7 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonadaceae ailesindeki en önemli tür Toprak, su ve bitkilerde bulunuyor Dış ortam koşullarına dayanıklı Sağlıklı insanlarda bulunabilir Nemli ortamı sever, su ve su sistemleri Nozokomiyal enfeksiyonlar, kistik fibroz YBÜ de endojen-çapraz kontaminasyon

8 Çok İlaca Dirençli(Çoklu Direnç) GNB Genellikle en az 3 antibiyotik grubuna dirençli bakterileri tanımlamaktadır P.aeruginosa: Sefalosporinler(sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozidler, florokinolonlar, karbapenemler, piperasilin Tüm antibiyotiklere direnç durumu için kolistin direncinin de olması gerekir Pop-Vicas AE et al. Clin Infect Dis 2005 Falagas ME et al. Cl

9 Direnç Mekanizmaları Dış membran geçirgenliğinde azalma(opr D kaybı) Beta-laktamazlar(OXA-11,14,16, VİM-5,PER-1,OXA-10) Aktif pompa sistemleri(mexab- OprM) Hedef bölgenin değişimi Livermore DM. JAC 2001 Gülay Z. ANKEM Derg 2005 Vahaboğlu H. AAC 1997 Aktaş Z. Clin Microbiol Infect 2005

10 Pseudomonas aeruginosa VIM, IMP-1 VIM-2 VIM-5

11 Dirençli P.aeruginosa-Karşılaşma Riski 25 (vaka-kontrol) çalışması -Önceden karbapenem kullanımı -Önceden florokinolon kullanımı -Önceden 3.kuşak sefalosporin kullanımı -Mekanik ventilasyon -YBÜ veya hastanede yatış süresinin uzunluğu 17 (vaka-kontrol içermeyen) çalışma -Çevreden kontaminasyon -Musluk suyu - Eller -Önceden antibiyotik kullanımı -YBÜ de kalmak - Bakımevinde bulunmak

12 İmipenem: Monoterapi-Kombinasyon Nozokomiyal pnömoni, sepsis, peritonit İmipenem 4x500 mg IV İmipenem 4x500 mg IV + Netilmisin 2x150 mg IV Toplam 280 hasta İmipenem grubunda 91 NP hastası Kombinasyon grubunda 86 NP hastası Tedavi başlangıcında tüm etkenler imipeneme duyarlı

13 Tedavi süresi Mikrobiyolojik dökümante P.aeruginosa Tedavi yanıtı İmipenem 10.2±5.8 46/ /9 Kombinasyon 10.5±5.1 50/ /12 Tüm olgulardaki cevap İmipenem 113/142(80) 5 olgu Pseudomonas -direnç gelişimi Kombinasyon 119/138(86) 7 olgu

14 Meropenem Seftazidim + Amikasin VİP, çok merkezli Meropenem 3x1 g IV Seftazidim 3x2 g IV + Amikasin 15 mg/kg IV(2 dozda) Değerlendirilebilen hasta sayısı Meropenem Seftaz + Amikasin Klinik Mikrobiyolojik 51 45

15 Klinik başarı (EPP) Meropenem 47/57 (%82.5) Seftaz + Ag 39/59 (%66.1) Bakteriyolojik başarı(epp) 38/51 (%74.5) 24/45 (%53.3) P. aeruginosa Eradikasyon 8/14(%57.1) 7/13(%53.8) p

16 Pseudomonas aeruginosa - Bakteriyemiler Nötropenik hastalarda mortalite %48 Nötropenik olmayan hastalarda %31 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 200

17 267 P.aeruginosa bakteriyemisi 66 hasta(%24.7) bakteriyemi öncesinde P.aeruginosa ya etkili antibiyotik almış 66 hasta:piperasilin, Seftazidim, İmipenem, Siprofloksasin, Gentamisin, Amikasin 54 monoterapi 8 kombinasyon 2 monoterapiyi Bakteriyemi öncesi antibiyotiyotik alan hastaların almayanlara göre, daha önce almış olduğu antibiyotikler dışındakilerden en az birine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi riski anlamlı olarak yüksek (OR,1.8;%95CI, ;p=0.06)

18 Bakteriyemi öncesi monoterapi, antibiyotik almayanlara göre anlamlı olarak dirençli bakteriyemi riski(p=0.07) Bakteriyemi öncesi kombinasyon, antibiyotik almayanlara göre risk oluşturmuyor(p=0.47) Bakteriyemi öncesi kullanılan antibiyotik(monoterapi), kendisine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi için risk faktörü(or,2.5;%95 CI, ;p=0.006) Kombinasyon için anlamlı risk artışı yok(p=0.34) Daha sonra direnç gelişimi açısından kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok(p=0.59) SONUÇ: Daha önce hastada kullanılan antibiyotiğe dikkat-özellikle bu antibiyotiği tek başına tedavide kullanma

19 305 hasta( ) P. aeruginosa bakteriyemisi 64 hastada mortalite(%21) Başlangıçtaki uygun tedavi mortaliteyi anlamlı olarak azaltıyor(% ,p=0.018) Kombinasyon tedavisi alanlarda başlangıç uygun antibiyotik tedavisi anlamlı olarak yüksek (% ,p=0.011) Kombinasyon öneriliyor Micek ST et al. Antimicrob Ag

20 47 çalışmanın alındığı meta-analiz(nötropenik hastalar) Kombinasyon ile monoterapi arasında ölüm oranları açısından fark yok(pseudomonas enfeksiyonları için geçerli) Tedavi başarısızlığı: Aynı beta-laktam için fark yok, farklı beta-laktam için monoterapide daha az Tedavi başarısızlığı-ölüm oranları paralellik göstermiyor Bazı çalışmalarda ölüm oranları yok

21 64 çalışmanın alındığı meta-analiz(bağışıklığı kırılmamış hastalar) Gram negatiflerin neden olduğu sepsis olgularında kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Genel olarak kombinasyon rejimlerinde nefrotoksisite daha sık P.aeruginosa nın neden olduğu sepsis için kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Çalışmaların kalitesi yeterli değil

22 17 gram negatif bakteriyemi çalışması Meta-analiz P.aeruginosa için kombinasyon yararlı

23 P.aeruginosa Enfeksiyonlarında Tedavi Ciddi enfeksiyonlar Beta-laktam + Aminoglikozid veya Kinolon Komplike Olmayan ÜSE Mono

24 Çoklu Dirençli P.aeruginosa Tedavisi Kombinasyon(in vitro) Tikarsilin + Tobramisin + Rifampin Seftazidim veya sefepim + Kinolon Seftazidim + Kolistin Polimiksin B + Rifampin Polimiksin B + İmipenem Azitromisin + Tobramisin + Doksisiklin + TMP veya Rifampin Kombinasyon (klinik) Sefepim + Amikasin Polimiksin B + (karbapenem veya aminoglikozid veya kinolon veya beta-laktam)

25 Acinetobacter spp. 29 tür, 17 si isimlendirilmiş A.baumannii- A.calcoaceticus-3-13TU A.baumannii en sık etken Toprak, su ve çevrede bulunur Sağlıklı insanlarda bulunabilir Kuruluğa oldukça dayanıklıdır

26 Direnç Mekanizmaları Betalaktamazlar - Kromozomal sefalosporinazlar(ampc) - PER-1, VEB-1 Karbapenem direnci -Dış membran proteinlerinde azalma - PBP lerde değişme -A,B ve D sınıfı karbapenemazlar IMP, VIM OXA-23,24,25,26,27,40 Van Looveren M et al. Clin Microbiol Infect 2004 Vahaboğlu H et al. Antimicrob Agents Chemother 1997

27 Acinetobacter baumannii OXA-58, OXA-23 OXA-51, OXA-58

28 A.baumannii-VİP 81 VİP(41 A.baumannii) A.baumannii için bağımsız risk faktörü -Pnömoni öncesinde antibiyotik kullanımı İmipenem dirençli A.baumannii(26 olgu) -Pnömoni öncesinde imipenem kullanımı bağımsız risk faktörü Hastane içi mortalite - Acinetobacter baumannii 27/41=% Diğer bakteriler 25/40= %62.5

29 A.baumannii-Bakteriyemi 233 YBÜ hastasında bakteriyemi 42 A.baumannii - 35 diğer GNB A.baumannii bakteriyemisi Mortalite 22/42=%52* Diğer GNB bakteriyemisi Mortalite 17/35=%49* Tüm bakteriyemiler (A.baumannii dışında) Mortalite Bağımsız risk faktörleri 78/191=%41* *Fark anlamlı değil İmmün sist. bask. Yatışta solunum yetmezliği Öncesinde antibiyotik kullanımı Öncesinde sepsis atağı Günlük invazif işlem sayısı Garcia Garmendia JL et al. Clin Infect Dis 2001

30 A.baumannii-Tedavi Etkili antibiyotikler - Karbapenemler -Ampisilin/ sulbaktam - Sefoperazon/sulbaktam - Polimiksin B - Polimiksin E(kolistin) - Amikasin, tobramisin - Seftazidim -Siprofloksasin, Levofloksasin, Ofloksasin

31 A.baumannii-Tedavi Monoterapi ile kombinasyonu karşılaştıran klinik çalışma yok Ciddi enfeksiyonlarda ve/veya altta yatan hastalığı olan hastada kombinasyon tedavisi öneriliyor Urban C et al. Clin Infect Dis 2003 ATS Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2005 Murray CK et al. Curr Opin Infect Dis 2005

32 A.baumannii-Tedavi Bakteriyemilerde imipenem veya ampisilin/ sulbaktam monoterapisi etkili HKP de imipenem veya meropenem monoterapisi ile A.baumannii eradikasyon oranı düşük Verwaest C et al. Clin Microbiol Infect 2000 Lerma FA et al. J Chemother 2001

33 Fare Pnömoni Modelleri İmipenem ve sulbaktama dirençli(düşük düzey),tobramisin-i, Rifampisin-R AB -İmipenem + tobramisin(en etkili) -İmipenem + sulbaktam(etkisiz, anta İmipenem ve sulbaktama dirençli(yüksek düzey) -İmipenem + rifampisin (etkili) -Rifampisin + tobramisin (etkili)

34 İn vitro Kombinasyon Sonuçları Sinerjik etkili kombinasyonlar -Betalaktam + aminoglikozid -Betalaktam + kinolon - Kinolon + aminoglikozid - Meropenem + sulbaktam Akalın H. Hastane İnfeksiyonları 2003 Kiffer CRV et al. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2005 İMP-R (düşük düzey), Sul-R (düşük düzey), Rif-R, Tob- I -İMP +(Sulbaktam, tobramisin, rifampisin) İMP-R (yüksek düzey), Sul-R (yüksek düzey), Rif-R, Tob- I -İMP + RİF, RİF + SUL, RİF + TOB, SUL + TOB

35 Karbapenem + Sulbaktam Karbapenem + Sulbaktam in vitro etkili fakat klinik olarak yeterli yanıt yok (%17)

36 VİP-A.baumannii Doksisiklin veya minosiklin 6/7(%85) Klinik yanıt

37 Klebsiella pneumoniae Karbapenem Direnci Karbapenem direnci -Dış membran permeabilitesinde modifikasyon -Eflüks sistemi aktivasyonu -AmpC betalaktamaz aşırı üretimi -GSBL - Karbapenemaz

38 Klebsiella pneumoniae - Karbapenemaz(+) Metallo-beta-laktamaz(VIM, IMP) Oksasilinaz(OXA-48) KPC (1-7) yılında saptandı - Plazmid tarafından kodlanıyor - Tek başına direnç oluşturmaz, duyarlılığı azaltır -Direnç için dış membran permeabilitesinde azalma gerekir No

39 Klebsiella pneumoniae OXA-48 Carrer A et al. Antimicrob Agents Chemother 2008 Aktaş Z et al. Chemother 2008 VIM-1 OXA-48 + CTX-M + Dış membran protein kaybı Gü

40 KPC Saptanması Duyarlılık testlerine dayanarak saptamak zor Heterojen olarak beta-laktam direncinin ortaya çıkması Dış membran permeabilite azalmasına gerek var İmipenem ve meropenem duyarlılık testi duyarlı değil Ertapenem duyarlılık testi rutin için uygun -Ertapenem direnci KPC için belirteç değil -Ertapenem direnci GSBL veya AmpC + Dış membran defekti Modifiye Hodge Test Boronik Asid Testi

41 Klebsiella pneumoniae -KPC(+)-Tedavi Karpapenem tedavisi sırasında yüksek düzeyde karbapenem dirençli suşlar seçilebilir Amikasin ve/veya gentamisine duyarlı olabilir Kolistin Tigesiklin Kolistin + rifampisin

42 KPC(+) K. pneumoniae -Tedavi 28 KPC(+) K. pneumoniae Tüm izolatlar ertapenem dirençli(vitek 2) 13(%46.4) izolat imipenem duyarlı saptanmış 13 izolatın ikisi kolonizasyon 9/11(%81.8) imipenem veya meropenem 4/9(%44.4) olguda tedavi başarılı 15(%53.6) izolat imipenem dirençli 10/15 çeşitli tedaviler almış ve başarı %80 5 olguda tigesiklin başarı ile kullanılmış

43 Stenotrophomonas maltophilia Doğada yaygın Hematolojik maligniteli hastalarda taşıyıcılık Nozokomiyal-Bağışıklığı baskılanmış hastalar Pnömoni-Bakteriyemi Risk faktörü: Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Epidemiler yapabilir Şenol E et al. J Hosp Infect 2004 Çaylan R et al. Mikrobiyoloji Bülteni 2005 Çaylan R et al. Jpn J Infect Dis 2004

44 Stenotrophomonas maltophilia , 153 hasta-190 izolat %67.9 enfeksiyon-%32 kolonizasyon Bakteriyemi(%36.5)-Pnömoni(%28.8) Mortalite %25 TMP-SMX %94 Tik/Klav %79 Siprofloksasin %53.3

45 Stenotrophomonas maltophilia 30 bakteriyemi-30 kontrol Hazırlayıcı faktörler: SVK, Aminoglikozid ted. Bakteriyemi kaynağı: SVK, Akciğerler, Yumuşak doku Mortalite %30(Atfedilen mortalite %26.7) İmipenem-R TMP-SMX %89.6 Siprofloksasin %86.2

46 Stenotrophomonas maltophilia Direnç:İmipenem %98.5, Meropenem %98, TMP-SMX %28.3, Siprofloksasin %92.2 Gülmez D et al. Clin Microbiol Infect 20 TMP-SMX + (seftazidim, siprofloksasin, gentamisin, tobramisin) > TMP-SMX Zelenitsky SA et al. Diagn Mic Tik/Klav + Siprofloksasin %44 sinerjik TMP + Tik/Klav %47 sinerjik

47 Kolistin Polimiksin A-E, 1947 Polimiksin B ve Polimiksin E(Kolistin) yılları arasında yoğun kullanım Nefrotoksisite Kistik fibroz

48 Kolistin sülfat Oral: Bağırsak dekontaminasyonu Topikal: Cilt enfeksiyonları Kolistimetat sodyum(kolistin metansülfat, pentasodyum kolistinmetansülfat, kolistin sülfonil metat) Parenteral kullanım: IV ve IM İnhal

49 Etki Mekanizması Hedefi hücre membranıdır 1. Katyonik peptid olan kolistin, bakteri dış membranındaki anyonik LPS ile elektrostatik olarak etkileşir 2. Hücre membranında düzensizlik 3. LPS yi stabil tutan magnezyum ve kalsiyumun yerini değiştirir 4. Permeabilite bozukluğu sonucu ölüm Anti-endotoksin etki Konsantrasyona bağımlı etki

50 Farmakokinetik Kolistimetat ın önemli bir kısmı böbrekler yolu ile atılır, bir kısmı da hidrolize uğrayarak kolistine dönüşür Verilişten sonra ilk 24 saat içinde %60 idrar ile atılım Kolistin klirensi(böbrek dışı)? Doku dağılımı? BOS a geçiş(%25) Dağılım hacmi düşük(moleküler ağırlığı büyük ve polarite)

51 Kolistin Cmax 2-14 μg/ml Proteine bağlanma %90 Serum yarılanma ömrü 13.6 saat 9 mü/gün : Cmax 2.3 μg/ ml

52 Spektrum Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Enterobacter spp. Escherichia coli Stenotrophomonas maltophilia

53 Duyarlılık Testleri Otomatik sistemler(vitek 2) güvenilir değil E-test, agar dilüsyon ile doğrulanmalı Disk diffüzyon güvenilir değil E-test ile mikrodilüsyon arasındaki uyum %98.2 Tan TY et al. Clin Microbiol Infect 2007 Tan TYet al. J Antimicrob Chemother 2006 Arroyo LA et al. J Clin Microbiol 2005

54 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 100 A.baumannii-E test-direnç yok A.baumannii de kolistine karşı heterorezistans K.pneumoniae da kolistin direnci

55 Ülkemizde Duyarlılık Durumu Kistik fibroz P.aeruginosa(50) Kolistin, amikasin ve meropeneme duyarlı Seftazidim duyarlılığı %90 Kolistin + Amikasin Kolistin + Seftazidim Kolistin + Meropenem Seftazidim + Amikasin Meropenem + Amikasin 58 42

56 Kombinasyon-In vitro Sonuçlar A.baumannii Kolistin + rifampisin Kolistin + amikasin Kolistin + imipenem Kolistin + doksisiklin P.aeruginosa Polimiksin B + azitromisin Kolistin + rifampisin Giamarellos- Bourboulis E et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001 Timurkaynak F et al. Int J Antimicrob Agents 2006 Haddad FA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Bratu S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005

57 Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon In vitro -P. aeruginosa Kolistin + Seftazidim (S) Kolistin + Rifampisin (S) Kolistin + Siprofloksasin (S) -A. baumannii Kolistin + Rifampisin (S) Kolistin + Meropenem + Azitromisin(S)

58 Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon Hayvan Çalışmaları -P. aeruginosa Kolistin + Meropenem Kolistin + Rifampisin -A. baumannii Kolistin + Rifampisin

59 Klinik Çalışmalar 59 hastada 60 enfeksiyon, P.aeruginosa(21) ve A.baumannii(39) Sadece kolistine duyarlı Pnömoni(20), ÜSE(12), KDE(9), MSS(5), CAE(5) mg/kg, IV kolistin(kolistimetat sodyum), maksimum 300 mg/gün, 2-4 dozda Tedavi süresi 12.6±6.8(2-34)gün Genel başarı %58 Pnömonide başarı %25 Nefrotoksisite %37

60 Ventilatörle İlişkili Pnömoni , 35 VİP - A.baumannii 21 hastada sadece kolistin duyarlı-kolistin tedavisi(kolistin sülfometat sodyum)2.5-5 mg/kg/gün, 3 doz 14 hastada imipenem duyarlı-imipenem(3 hastada sulbaktam, 2 hastada amikasin, 1 hastada tobramisin) Kolistin: 12 hastada klinik yanıt(%57) İmipenem: 8 hastada klinik yanıt (%57)

61 Kolistin: 6/9(%66.7) bakteriyolojik eradikasyon İmipenem: 2/4(%50) bakteriyolojik eradikasyon Kolistin: 14.7±4.1(10-21)gün İmipenem: 13.2±4.2(10-21)gün Kolistin: 5(%24) hastada nefrotoksisite İmipenem: 6(%42) hastada nefrotoksisite Mortalite: Kolistin %61.9-İmipenem %64.2

62 , 50 hasta, 54 enfeksiyon atağı %33 ü pnömoni, %28 i bakteriyemi 28 A.baumannii, 23 P.aeruginosa, 2 K.pneumoniae 1 kolistin dirençli A.baumannii Genellikle kombinasyon Mortalite %24(12/50) Klinik yanıt %66.7 (36/54)

63 Klinik yanıt Pnömoni 10/18 (%55.6) Bakteriyemi 9/15 (%60) A.baumannii 19/28(%67.9) P.aeruginosa 16/23 (%69.6) K.pneumoniae 1/2(%50) 4 hastada(%8) nefrotoksisite

64 Pnömoni-İnhalasyon Tedavisi Hasta sayısı 8 21 Ort.süre Doz MIU 2 MIU Mortalite 1/8(%12.5) 10/21(%46.7) Klinik iyileşme 7/8(%87.5) 18/21(%85.7) Nefrotoksisite 1 0 IV tedavi Evet Evet Kwa ALH et al. Clin Infect Dis 2005 Michalopoulos A et a

65 Acinetobacter baumannii Nozokomiyal pnömoni (16) Kolistin(inhalasyon, 3x1 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10mg/ kg) Tüm hastalarda iyileşme Bakteriyemi (9) Kolistin (intravenöz, 3x2 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10 mg/ kg) Tüm hastalarda iyileşme

66 Kolistin(Polimiksin E) Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Pnömoniler Çalışma Klinik yanıt oranları (%) Levin AS. Clin Infect Dis /20 25 Markou N. Critical Care / Garnacho-Montero. Clin Infect Dis /21 57 Linden PK. Clin Infect Dis /18 55 Falagas ME. J Cystic Fibrosis /

67 Kolistin(Polimiksin E) Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Bakteriyemiler Çalışma Klinik yanıt oranları (%) Levin AS. Clin Infect Dis /9 78 Markou N. Critical Care /6 66 Falagas ME. J Cystic Fibrosis /

68 Kolistin Tedavisi , Atina MDR gram negatif, 258(222 si YBÜ) -170 A. baumannii -68 P. aeruginosa -18 K. pneumoniae -1 S. maltophilia -1 E. cloacae 135 izolat sadece kolistine duyarlı 155 pnömoni, 33 bakteriyemi, 22 abdominal enfeksiyon

69 Kolistin Tedavisi Ortalama kolistin süresi 17.9 gün Tedavi başarısı -Kolistin, Kolistin + Meropenem %83.3 -Kolistin + Pip/Tazo %64.7 -Kolistin + Amp/Sulb %75 -Kolistin + Diğer %61.3 -Kolistin = Kolistin + Meropenem Yüksek doz Düşük mortalite Falagas ME et al. Int J Antimicrob Agen

70 Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon Klinik çalışmalar - Kolistin monoterapisinde kolistin + meropenem kombinasyonuna göre mortalite daha düşük - Kolistin(kür veya iyileşme) % Kombinasyon(kür veya iyileşme) %67-74

71 Tigesiklin

72 % Duyarlılık Klebsiella Enterobacter Serratia Acinetobacter Antibiyotik E. coli* pneumoniae * cloacae * marcescens baumannii Amikasin Amoks/Klav NA Sefepim Seftriakson Imipenem Levofloksasin Minosiklin Pip/Tazo Tigesiklin NA Enterobacteriaceae için sınır değeri: duyarlı 2 μg/ml, orta derecede dirençli 4 μg/ml,dirençli >8 μg/ml NA= Veri yok Tygacil (tigecycline) Prescribing Information. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc Hoban DJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52: Data on File, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 26

73 Tigesiklin ÇİD A.baumannii - Tigesiklin direnci %25.8 TEST Türkiye Acinetobacter spp. %91 MİK 2 μg/ ml

74 Tigesiklin ÇİD A.baumannii 25 olgu(19 VİP, 3 VİP+Bakteriyemi, 3 Bakteriyemi) Çoklu Dirençli A.baumannii Tigesiklin MİK>2 mikrogram/ml, 7/20 hastada 5 hasta tigesiklin monoterapisi Tedavi süresi ort.12.5 gün(7-20) Klinik iyileşme %84, Bakteriyel eradikasyon %80 Tigesikline duyarlılığı azalmış 7 hastanın 5 inde klinik iyileşme, 4 ünde hem klinik iyileşme hem de bakteriyel eradikasyon

75 ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin 22 çalışma - Tigesiklin duyarlılığı %90 8 çalışma - 42 hasta(31 VİP) Tigesiklin - Kombinasyon (%66.7) Klinik başarı %76

76 ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin 34 hasta, 19 tek etken, 15 polimikrobik Tüm izolatlar karbapenem dirençli ve %53 ü sadece kolistine duyarlı Tüm izolatlarda Tigesiklin MİK<2 mg/l Çoğunlukla kombinasyon 23(%68) hastada klinik yanıt ve bunların 10 unda eradikasyon

77 ÇİD Gram Negatifler - Tigesiklin 18 hasta, 7 gün tigesiklin 10 A.baumannii, 8 Enterobacteriaceae Duyarlılık testi yapılan 9 A.baumannii den 5 inde tigesiklin(i) ve 4(%80) hasta ölmüş 4 duyarlı suş ölüm yok Acinetobacter dışındaki bakterilerde MİK değerleri ölümle ilişkili değil

78 Fosfomisin Fosfonik asit derivesi 1969 Streptomyces spp. Fosfomisin tromethamine- fosfomisin kalsiyum(oral) Fosfomisin disodyum(iv,im) MurA inhibisyonu Bakterisidal

79 Fosfomisin Gram pozitif ve negatiflere etkili Pseudomonas aeruginosa dirençli olabilir A. baumannii dirençli (fosfomisin + aminoglikozid sinerjik olabilir)

80 Fosfomisin GSBL(+) E.coli %96.8(1604/1657) GSBL(+) K.pneumoniae %81.3 (608/748) GSBL(+) E.coli %95.9(231/241)- HK %98.1(101/103)- TK

81 Fosfomisin 31 çalışmanın gözden geçirilmesi Günlük doz 2-24 g/gün, 6-8 saatte bir 5-21 gün Tek başına veya kombinasyon Klinik başarı %81.2

82 Doripenem Ventilatörle ilişkili pnömoni Doripenem 3x500 mg(4 saatlik IV infüzyon) İmipenem 4x500 mg(30 dk IV infüzyon) veya 3x1000 mg(1 saatlik IV infüzyon) Klinik başarı - Doripenem %68.3 -İmipen Pseudomonas aeruginosa - Doripenem %80 - İmipenem %42.9

83 Doripenem Acinetobacter baumannii OXA-58(+) suşlara imipenem ve meropenemden daha etkili

84 Sonuçlar Karbapenemler Sulbaktam Kolistin Tigesiklin Fosfomisin Doripenem İn vitro sinerji testleri Daha önce kullanılan antibiyotiği seçme Kombinasyon Antibiyotik yönetimi-kollateral hasar

85