Tıp Araştırmaları Dergisi: 2009 : 7 (3):

Transkript

1 Tıp Araştırmaları Dergisi: 2009 : 7 (3): T AD ARAŞTIRMA Romatoid artrit ve ankilozan spondilitli hastalarda hepatit B ve hepatit C virusu infeksiyonlarının prevalansı Ayşe Çefle, Ayten Yazıcı Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Kocaeli Özet Amaç: Romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan birçok ilacın potansiyel hepatotoksisitesi ve immunosupresif etkileri, bu ilaçların hepatit virusu ile infekte hastalarda kullanımında endişeye yol açmaktadır. Çünkü anti-romatizmal ilaçların ve özellikle anti-tnf ajanların kullanımı sonucunda hepatit B (HBV) ve hepatit C (HCV) virusu ile enfekte olan hastalarda reaktivasyonlar gözlenebilmektedir.bu çalışmada romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitli (AS) hastalarda HBV ve HCV infeksiyonlarının prevalansını araştırmayı amaçladık. Gereç ve yöntem: Romatoloji Polikliniği nde takip edilmekte olan RA lı ve AS li 608 hastanın kayıtları hepatit serolojisi açısından retrospektif olarak değerlendirildi. Bulgular: HBsAg ve anti-hcv taraması 416 hastada (300 RA ve 116 AS) yapılmıştı. HBsAg pozitif olan hastaların kayıtlarındaki HBeAg, anti- HBs, anti-hbc, anti HBe ve HBV-DNA sonuçlarına bakıldı. Anti-HCV pozitif hastaların HCV-RNA sonuçları kaydedildi. RA ve AS li hastalarda ortalama yaş sırasıyla 51.9 ± 14.4 ve 35.6 ± 10.3 yıldı. Hastalık süresi RA ve AS li hastalarda sırasıyla ± 96.4 ve ± 87.9 aydı. Genel HBV ve HCV infeksiyonu prevalansı sırasıyla % 5.7 (24/416) ve %1.4 (6/416) bulundu. HBV ile infekte 24 hastanın 16 sı RA ve 8 i de AS hastası olup Yazışma Adresi: Dr. Ayşe ÇEFLE İnönü cad. Çamlı Park sok. No:2 D:31 Koru apt Sahrayıcedid/İSTANBUL Tel: Fax: acefle hotmail.com pozitiflik oranı sırasıyla %5.3 ve 6.8 idi. HCV ile infekte 6 hastanın 5 i RA hastası ve 1 i de AS hastası olup pozitiflik oranları sırasıyla %1.6 ve 0.9 idi. Sonuç: RA lı hastalardaki HBV ve HCV infeksiyonları prevalansı sırasıyla %5.3 ve %1.6; AS li hastalarda ise %6.8 ve %0.9 olup bu değerler Türk popülasyonundaki genel HBV ve HCV infeksiyonu prevalansından farklılık göstermemektedir. Orta derecede endemik bir ülke olmamız nedeniyle immunosupresif veya özellikle anti-tnf tedavi kullanacak hastalarda HBsAg ve anti-hcv tetkiklerinin yapılması uygun olacaktır. Anahtar Kelimeler: Romatoid artrit, Ankilozan spondilit, Hepatit B virus, Hepatit C virus Prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis Objective: The potential hepatotoxicity and immunosupressive action of many drugs used to treat rheumatic disease raises special concerns in those patients who are also infected with hepatitis virus. This is because during anti-rheumatic treatment, especially with anti-tnf agents, disease reactivation was observed in patients infected with hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) viruses. In the present study we aimed to evaluate the prevalence of HBV and HCV infections in patients with rheumatoid arthritis (RA) and ankylosing spondylitis (AS). Methods: Records concerning 608 outpatients attending the Rheumatology Department for RA and AS were retrospectively reviewed for the serological status.

2 127 Çefle ve Yazıcı Results: HBsAg and anti-hcv screening were performed in 416 patients (300 with RA and 116 with AS). All patients positive for HBsAg were assessed for HBeAg, anti-hbs, anti-hbc, anti-hbe and HBV-DNA. Anti-HCV reactive patients were tested for HCV-RNA detection. Mean ages were 51.9 ± 14.3 and 35.6 ± 10.3 years in patients with RA and AS, respectively. The duration of disease were ± 96.4 and ± 87.9 months in the RA and AS group, respectively. An overall HBV infection prevalence of 5.7 % (24/416) and HCV infection prevalence of 1.4 % (6/416) were found. Of the 24 HBV infected patients, 16 had RA and 8 had AS, resulting in positivity rates of 5.3 and 6.8 %, respectively. Of the 6 HCV infected patients, 5 had RA and 1 had AS, resulting in positivity rates of 1.6 and 0.8 %, respectively. Conclusion: A 5.3% prevalence of HBV infection and a 1.6% prevalence of HCV infection were found in patients with RA; a 6.8% prevalence of HBV infection and a 0.8% prevalence of HCV infection were found in patients with AS which did not differ from the prevalence of HBV and HCV in the general Turkish population. Considering that Turkey is a moderately endemic country for hepatitis B and C infections, we suggest that HBsAg and anti-hcv screening should be performed in all patients before giving immunosupressive treatment, and especially anti-tnf. Key Words: Rheumatoid arthritis, Ankylosing spondylitis, Hepatitis B virus, hepatitis C virus Bütün dünyada yaygın olarak görülen Hepatit B virus (HBV) infeksiyonunun %5 inin kronikleştiği, bunların önemli bir bölümünün siroza dönüştüğü, siroz gelişenlerde hepatosellüler kanser gelişme riskinin oldukça yüksek olduğu bilinen bir gerçektir. Bugün dünyada milyon taşıyıcı bulunduğu bilinmektedir (1). Yine yaklaşık 200 milyon insan yüksek oranda kronikleşen (%80) ve karaciğer kanserine yol açan Hepatit C virusu (HCV) ile infektedir (2). HBV ve HCV nin romatizmal hastalıkların nedeni olduğu ve patogenezinde rol oynadığı da ileri sürülmüştür. Fakat prevalanslarının Romatoid artrit (RA) ve seronegatif spondiloartropatilerde normal populasyondan farklı olmadığı görülmüş ve bu hastalıkların patogenezinde rol oynadıkları görüşünden uzaklaşılmıştır (3,4,5). Diğer yandan, HBV ve HCV infeksiyonlarının romatizmal olanlar da dahil olmak üzere bir çok karaciğer dışı manifestasyonlar ile ilişkili oldukları bilinmektedir (6,7). Romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan birçok ilacın potansiyel hepatotoksisitesinin olması ve immünosüpresyona neden olmaları nedeni ile bu ilaçların hepatit virusu ile infekte hastalarda kullanımı endişeye yol açmaktadır. Metotreksat kullanan bir kaç hastada (8,9,10) fulminan hepatit gelişmesi ve birinin ölmesi, ardından son yıllarda kullanıma giren anti-tnf ajanını kullanan bir hastada HBV ye bağlı fulminan hepatit gelişimi ve buna bağlı ölümün gözlenmesi (11) HBV ve HCV taşıyıcılarında antiromatizmal ilaçların güvenilirliğinin tekrar gözden geçirilmesine neden olmuştur (12, 13). Ülkemizde yapılan araştırmalara göre bölgeden bölgeye değişmekle birlikte HBsAg prevalansı % olarak belirlenmiştir. Güneydoğu Anadolu bölgesinde genellikle %10 un üzerinde bildirilmektedir. Bu veriler orta derecede endemik bir bölgede olduğumuzu ve ülkemizde yaklaşık 4 milyon taşıyıcı bulunduğunu göstermektedir (1). HCV pozitifliği ise ülkemizde %1 civarında olup Güneydoğu Anadolu bölgesinde 0.6 olarak bildirilmektedir (2,14). Çalışmamızda RA ve ankilozan spondilitli (AS) hastalarda HBV ve HCV infeksiyonlarının prevalansını değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem Çalışma için Kocaeli Üniversitesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD Polikliniği ne Haziran 2001-Haziran 2007 arasında başvuran; ACR (American Collage of Rheumatology) 1987 kriterlerine göre RA tanısı konulan 432 ve modifiye New-York kriterlerine göre AS tanısı konulan 176, toplam 608 hastanın kayıtları retrospektif olarak değerlendirildi (15,16). Toplam 416 hastanın hepatit serolojisi yönünden tetkik edilmiş olduğu görüldü. Tüm hastaların demografik özellikleri, hastalık süreleri ve aldıkları tedavi standart bir protokolle kaydedildi. HBsAg pozitif olan hastaların kayıtlarındaki HBeAg, anti-hbs, anti-hbc, anti HBe ve HBV- DNA sonuçlarına bakıldı. Anti-HCV pozitif hastalar da HCV-RNA yönünden değerlendirildi. HBsAg ve anti-hcv düzeyleri elektrokemilünisans ELISA yöntemi kullanılarak, E170 immunassay otoanalizörü (Roche Diagnostics) ile çalışılmıştı. HBV-DNA ve HCV- RNA ise realtime-pcr yöntemi ile çalışılmış idi. Bulgular RA ve AS li hastalarda ortalama yaş sırasıyla 51.9 ± 14.4 ve 35.6 ± 10.3 bulundu. Hastalık süresi RA ve AS li hastalarda sırasıyla ± 96.4 ve ± 87.9 aydı (Tablo 1). Bu hastaların kullanmakta olduğu tedaviler Tablo 1 de belirtilmiştir.

3 128 Romatoid artrit ve ankilozan spondilitli hepatit infeksiyonları Tablo 1. Hastaların genel özellikleri RA (n=300) AS (n=116) Yaş 51,9 ± 14,4 35,6 ± 10,3 Cinsiyet Kadın % 79 (237) % 25 (29) Erkek % 21 (63) % 75 (87) Hastalık süresi (ay) 113,5 ± 96,4 111,6 ± 87,9 Aldığı Tedaviler Steroid % 93 (279) % 26.7 (31) Hidroksiklorokin % 83 (249) - Metotreksat % 99 (297) % 29,3 (34) Sulfasalazin % 36 (108) % 81 (94) Leflunomid % 21 (63) % 1,7 (2) Siklosporin % 1,6 (5) - Azatiyoprin % 1,3 (4) % 2,5 (3) Etanersept % 4,3 (13) % 1,7 (2) İnfliksimab % 1,3 (4) % 10.3 (12) Adalimumab % 0,3 (1) - Ribavirin % 0,3 (1) - Lamuvidin %2 (6) % 0,8 (1) İnterferon % 0,3 (1) - Tablo 2. HBsAg pozitif olan hastaların diğer serolojik bulguları RA (n=16) AS (n=8) Anti-HBc IgG pozitifliği %93,7 %100 HBeAg pozitifliği %0 %25 Anti-HBe pozitifliği %81,2 %50 Taranan 608 hasta dosyasının sadece 416 sında HBsAg ve anti-hcv taraması açısından veri vardı. Bu 416 hastanın 300 ü RA (K/E:237/63) ve 116 sı AS (K/E:29/87) hastası idi. Tüm hastalarda bakılan genel HBV ve HCV infeksiyonu prevalansı sırasıyla % 5.7 (24/416) ve %1.4 (6/416) bulundu. HBV ile infekte 24 hastanın 16 sı RA ve 8 i AS olup pozitiflik oranları sırasıyla %5.3 ve %6.8 idi. RA lı 6 hastanın ve AS li 3 hastanın HBV-DNA düzeyleri yüksekti. HCV ile infekte olan 6 hastanın 5 i RA ve 1 i AS olup pozitiflik oranları sırasıyla %1.6 ve 0.9 idi. Bu hastaların dosyaları HCV-RNA açısından tarandığında yalnızca RA lı iki hastada HCV-RNA pozitifliği saptandı. RA lı hastaların 75 inde operasyon öyküsü mevcut olup bunların 3 ünde HBsAg, 3 ünde de anti-hcv pozitifti. Yine RA lı hastaların 9 unda transfüzyon öyküsü mevcut olup 2 sinde anti- HCV pozitifliği saptandı. İki hastada geçirilmiş sarılık öyküsü olmasına rağmen HBsAg ve anti HCV pozitifliği yoktu. AS li hastaların 91 inde operasyon öyküsü mevcut olup bunların ikisinde HBsAg pozitifti. Yine AS li hastaların 4 ünde transfüzyon öyküsü, 3 ünde de geçirilmiş sarılık öyküsü olmasına rağmen hiç birinde HBsAg ve anti-hcv pozitifliği yoktu. RA lı ve AS li hastalardan HBsAg pozitifliği saptanan toplam 24 hastanın HBV ile ilgili diğer serolojik verileri Tablo 3 te gösterilmiştir. Anti HBc IgG, Anti HBe pozitiflikleri sırası ile RA da %91,7 ve %81,2; AS de ise %87.5 ve %50 idi (Tablo 2). HBsAg pozitif olan AS li 8 hastanın 2 si kadın, 6 sı erkekti ve bu hastalardan sadece birinde ALT yüksekliği saptandı. Fakat bu yükseklik hepatosteatoza bağlandığı için hastaya antiviral tedavi verilmemişti; hasta takiplerine gelmediği için sonraki durumuna ilişkin bir

4 129 Çefle ve Yazıcı veriye ulaşılamadı. Diğer hastaların 6 sı sulfasalazin, biri buna ek olarak steroid kullanmakta iken diğer 1 hasta sadece nonsteroid antiinflamatuvar ilaç kullanıyordu. 3 hastada HBV-DNA pozitif bulunmuş, bunların birine lamuvidin başlanmıştı. Bir hastanın titresi düşük olduğu için antiviral tedaviye gerek görülmemişti. Üçüncü hasta da takipten çıktığı için sonrası hakkında bilgi yoktu. Düzenli takipte olan 6 hastada ise HBV açısından hiçbir problemle karşılaşılmadı. Anti-HCV si pozitif olan ve sulfasalazin kullanan AS li hastanın bakılan HCV-RNA sı negatif gelmiş ve hastaya antiviral tedavi başlanmamıştı. Hastanın takipleri esnasında bir problemle karşılaşılmadı. HBsAg pozitif olan RA lı 16 hastanın hepsi kadındı ve bu hastalardan sadece birinde hafif ALT yüksekliği saptanmıştı. Hastaların altısında HBV-DNA pozitif bulunmuş ve hepsine lamuvidin başlanmıştı. Bu hastaların hepsi steroid kullanmakta olup ek olarak 4 ü metotreksat ve klorokin, 1 i sulfasalazin ve biri etanersept kullanmaktaydı. Bir hasta takipten çıkmış, geri kalan 5 hastada ise bir problem gelişmemişti. HBV-DNA negatif bulunan 10 hastadan 6 sı metotreksat ve klorokin, 4 ü metotreksat, klorokin ve sulfasalazin kombinasyonunu kullanmaktaydı; ayrıca hepsi düşük doz steroid almaktaydı. Düzenli takipte olan 8 hastanın takiplerinde HBV açısından hiçbir problemle karşılaşılmadı. Fakat 2 si tanesi takipten çıktığı için sonrası hakkında bilgi yoktu. Anti-HCV si pozitif olan 5 RA lı hastanın sadece 2 sinde HCV-RNA pozitif bulunmuştu. AST yüksekliği bir hastada saptanmıştı; fakat bu hastanın HCV-RNA sı negatif ve ultrasonografisi normal bulunduğu için hastaya antiviral tedavi başlanmamıştı ve takiplerinde herhangi bir problemle karşılaşılmadı. Hastalardan 2 si metotreksat ve steroid, 2 si klorokin ve steroid, biri de sulfasalazin kullanmaktaydı. HCV-RNA pozitif olan hastalardan sadece biri ribavirin ve interferon kullanmaktaydı. Hastanın takipleri esnasında bir problemle karşılaşılmadı. HCV- RNA negatif olan diğer 3 hasta sonrasında takiplerine devam etmediği için onlara ait daha detaylı veriye ulaşılamadı. Tartışma HBV ve HCV infeksiyonu bütün dünyada yaygın olarak görülmektedir. Romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan birçok ilacın potansiyel hepatotoksisitesinin olması, immünosüpresyona neden olmaları nedeni ile bu ilaçların hepatit virusu ile infekte hastalarda kullanımı endişeye yol açmaktadır. Metotreksat kullanan birkaç hastada fulminan hepatit gelişmesi ve son yıllarda kullanıma giren anti- TNF ajanları kullanan bazı hastalarda da HBV ye bağlı fulminan hepatit gelişimi ve buna bağlı ölümlerin gözlenmesi HBV ve HCV taşıyıcılarının saptanmasını önemli hale getirmiştir (8-11). Permin ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada RA lı hastaların %4 ünde (3/74) HBsAg pozitif bulmuşlar ve bu oranın Danimarka nın genel popülasyonunda görülenden 20 kat daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Yine aynı çalışmada diğer romatolojik hastalıklardan (Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), sistemik skleroz, dermatomiyozit/polimiyozit gibi) ise sadece PAN lı 3 hastada (%17) HBsAg pozitif saptandığı bildirilmiştir (5). Çalışmamızda 416 hastanın 24 tanesi (%5.7) HBV ile infekte olup 16 sı RA (%5.3) ve 8 i AS (%6.8) tanısı ile takip edilmekteydi. Ülkemizde yapılan araştırmalara göre bölgeden bölgeye değişmekle birlikte HBsAg prevalansı % olarak belirlenmiştir (1). Şırnak ta 1570 asker ve sivil halkta yapılan bir taramada sivil halkta %4.7 (41/874), askerler arasında ise %9.3 (65/696), toplam %6.8 oranında HBsAg pozitifliği bulunduğu ve oranın İstanbul daki orandan farklı olmadığı bildirilmiştir (17). Bu oranlar bu çalışmada bulduğumuz oranlara benzerdir. Bazı yayınlarda romatizmal hastalıklarda HCV için yüksek prevalans bildirilse de (RA için % , SLE için % 1-10, Sjögren sendromu için %14, polimiyozit/dermatomiyozit için %10, psöriatik artrit için %12); Barbosa ve ark.'larının yaptığı çalışmada %1.9 (7/367) oranında HCV pozitifliği saptandığı bildirilmektedir. Bu hastaların 4 ü SLE, 3 ü RA lı olup SLE için oran %2.3, RA için %3.4 olarak bildirilmektedir (18). Maillefert ve ark. ları RA için HCV prevalansını %0.65 (2/309) olarak bildirmekte ve bu oranın Fransa nın genel nüfusundaki HCV prevalansından farklı olmadığını belirtmektedirler. Anti-HCV si pozitif olan bu iki hastanın sadece bir tanesinde HCV-RNA nın pozitif olduğu bildirilmektedir (3). Güney Anadolu Bölgesinde yapılan toplum bazlı bir çalışmada 2888 kişinin tarandığı ve bunların sadece 17 sinde anti-hcv pozitif (%0.6) bulunduğu bildirilmektedir. Bu 17 kişinin de 13 tanesinde (%82) HCV-RNA pozitif bulunmuştu (13). HCV pozitifliği ise ülkemizde %1 civarında bildirilmektedir (2,13). Bu çalışmadaki hastalarda HCV infeksiyonu prevalansı %1.4 (6/416) bulundu. HCV ile infekte olan 6 hastanın 5 i RA ve 1 i AS hastası olup pozitiflik oranları sırasıyla %1.6 ve 0.9 idi. Bu hastaların dosyaları HCV-

5 130 Romatoid artrit ve ankilozan spondilitli hepatit infeksiyonları RNA açısından tarandığında yalnızca RA lı iki hastada HCV-RNA pozitifliği saptandı. Ostuni ve ark bir hastada infliksimab tedavisi ile HBV reaktivasyonu geliştiğini bildirdiler (12). Esteve ve arkadaşları HBsAg pozitif olan üç hastada infliksimab tedavisinin kesilmesini takiben fulminan hepatit tablosunun geliştiğini, bu hastalardan birinin öldüğünü, bir diğerinin ise lamuvidin ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini bildirmektedirler (19). TNF-α viral klirenste de çok önemlidir; bu nedenle inhibisyonu infeksiyonlara yatkınlığı arttırır. Romatizmal hastalıklarda yaygın olarak kullanılan steroid ve immunsüpressif ilaçlar da anti-tnf ler gibi HCV ve HBV replikasyonunu artırabilirler (12,18,20,21). Bunun yanında hepatit C tedavisi için kullanılan interferonun da otoimmün hastalıkları alevlendirebileceği ve romatizmal hastalıklarla karışan yan etkilere neden olabileceği unutulmamalıdır (18). Bu çalışmada HBsAg pozitifliği olan RA lı bir hastada etanercept tedavisi lamuvidin eşliğinde başarılı bir şekilde sürdürülmüştür. Hastanın HBV- DNA sı başlangıçta pozitif olup düzenli takiplere gelmektedir ve iki yılı aşan tedavi süresince herhangi bir problem gelişmemiştir. Bu çalışmada 608 hastadan 416 sının dosyasında hepatit B ve hepatit C virusu infeksiyonları açısından tarama yapılmış olması, özellikle transaminaz yüksekliği olan hastalarda bu tetkikin istenmiş olabileceği ve bu nedenle bulunan oranların gerçeği tam yansıtmayacağını düşündürebilir. Bununla birlikte, hasta dosyaları incelendiğinde hepatit taraması yapılanlarda transaminaz yüksekliğinin bir sebep olmadığı görülmüştür. Çünkü tarama yapılmayan dosyaların büyük kısmı özellikle HBsAg ve anti- HCV tetkikinin poliklinikte rutin olarak istenmeye başlamadığı en eski kayıtlı hastalardan kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak çalışmamızda RA lı hastalardaki HBV ve HCV infeksiyonları prevalansı sırasıyla %5.3 ve %1.6; AS li hastalarda ise %6.8 ve %0.9 olup bu değerler Türk popülasyonundaki genel HBV ve HCV infeksiyonu prevalansından farklılık göstermemektedir. Ülkemizin orta derecede endemik bir bölgede olduğunu düşündüğümüzde immünosupresif veya özellikle anti-tnf ajan başlanacak olan hastaların HBV ve HCV serolojisi yönünden tetkik edilmesi uygun bir yaklaşım olacaktır. Kaynaklar 1. Taşyaran MA. HBV İnfeksiyonu Epidemiyolojisi. In: Tekeli E, Balık İ, eds. Viral Hepatit Ankara 2003; Ökten A. Hepatit C Virus İnfeksiyonu-Genel Bakış. In: Tekeli E, Balık İ, eds. Viral Hepatit Ankara 2003; Maillefert JF, Muller G, Falgarone G, et al. Prevelance of hepatitis C virus infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61: Taglione E, Vatteroni ML, Martini P, et al. Hepatitis C virus infection: prevelance in psoriasis and psoriatic arthritis. J Rheumatol 1999;26: Permin H, Aldershvile J, Nielsen JO. Hepatitis B virus infection in patients with rheumatic disease. Ann Rheum Dis 1982;41: Zignego AL, Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies. J Hepatol 1999;31: Sata M, Nagao Y. Hepatitis virus and extrahepatic manifestations-skin, mucosa, muscle, and hematopoietic organs. Int Med 2001;40: Norvaez J, Rodriquez-Moreno J, Martinez- Aguila MD, Clavaguera MT. Severe hepatitis linked to B virus infection after withdrawal of low dose methotrexate therapy. J Rheumatol 1998;25: Ito S, Nakazono K, Murasawa A, Mita Y, et al. Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient. Arthritis Rheum 2001;44: Gwak GY, Koh KC, Kim HY. Fatal hepatic failure associated with hepatitis B virus reactivation in a hepatitis B surface antigennegative patient with rheumatoid arthritis receiving low dose methotrexate. Clin Exp Rheummatol. 2007;25(6): Millonig G, Kern M, Ludwiczek O, et al. Subfulminant hepatitis B after infliximab in Crohn s disease: need for HBV-screening? World J Gastroenterol 2006;12: Ostuni P, Botsios C, Punzi L, et al. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis 2003;62: Roux CH, Brocq O, Breuil V, et al. Safety of anti-tnf-α therapy in rheumatoid arthritis and spondylarthropaties with concurrent B or C chronic hepatitis. Rheumatology 2006;45: Dursun M, Ozekinci T, Ertem M, et al. Prevalance of Hepatitis C in adults in the South-eastern region of Anatolia: a community-based study. Hepatol. Res. 2004;29(2): Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of

6 131 Çefle ve Yazıcı rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31(3): van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1984; 27: Emiroğlu HH, Altunay H, Oğuz S. Prevalance of Hepatitis B Virus Carriers Among Soldiers and Civilians in Turkey. J Clin Gastroenterol 2004:38(7): Barbosa VS, da Silva NA, Martins RMB. Hepatitis C virus seroprevalance and genotypes in patients with diffuse connective tissue diseases and spondyloarthropathies. Braz J Med Biol Res 2005;38: Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53: Calabrese LH, Zein N and Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosupressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis 2006;65: Calabrese LH, Zein N and Vassilopoulos D. Safety of antitumor necrosis factor (anti-tnf) therapy in in patients with chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B and HIV infection. Ann Rheum Dis 2004;63:18-24.