Hücre Ölüm Mekanizmaları. Rasime Kalkan, PhD.

Transkript

1 Hücre Ölüm Mekanizmaları Rasime Kalkan, PhD.

2

3

4 Programlı hücre ölümü hücre bölünmesi dengesi ve idamesi, doku organ ve vücut büyüklüğünün dengesinde önemli rol oynamaktadır.

5 Programlı hücre ölümü : Hücresel içerik parçalanmaz Hücre ölümü inflamasyonsuz bir şekilde gerçekleşir Patojenik hücre ölümü: tramva gibi akut lezyonlar sonucu oluşmaktadır hücre ve organeller şişerek parçalanmakta ve bu süreç nekroz olarak adlandırılmaktadır. Lizozomal enzimler serbest kalmakta ve nekrotik hücre ölümü komşu hücrelere zarar vermektedir. çevreleyen dokularda inflamasyon reaksiyonu tetiklenmektedir Makrofajların aktivite ve sekresyonu ile bağışıklık sisteminin hücreleri komşu dokularında hasarlanmasına neden olmaktadır.

6 Gelişim sırasında programlı hücre ölümü. A: gelişen uzuvlardaki hücrelerin elimine edilmesi B: lumina oluşturulması C: erkeklerde mullerian kanalın eliminasyonu (kadınlarda uterus ve ovidükt oluşturmaktadır) Zıt olarak wolffian kanal ( erkeklerde epididimis, vaz deferans ve seminal vezikilleri oluşturmaktadır) kadınlarda elimine edilmektedir D: gelişen kurbağanın kuyruğunun kaybolması E: self reaktif lenfositlerin kaybolması F: kimyasal veya radyosyana maruz kalmış hücrelerin transformasyonu G: aşırı üretilmiş hücrelerin elimine edilmesi (Adapted from Jacobson et al. Cell, 1997;88: ).

7 Gelişim sırasında programlı hücre ölümü istenmeyen hücreleri yok etmektedir.. ** Embriyonik gelişim sırasında perdeli el ve ayaklar

8 Programlı hücre ölümü anormal, yanlış gelişmiş, fonksiyonel olmayan ve potansiyel olarak tehlikeli hücrelerin öldürülmesini sağlayan kalite kontrolü sağlayan süreçtir. Örneğin: vertebrate adaptive immun system T ve B lymphocytleri

9 Polyribosomes (arrowhead), mitochondria (arrow) autophagic vacuoles (double arrows) Programlı hücre ölümünün farklı formları normal hücre apoptotic hücre Autophagic hücre ölümü

10 Figure legend Programlı hücre ölümünün farklı formları A: nekroz, apoptoz ve otofajik hücre ölümlerine ilişkin şematik morfolojik değişikliklerin gösterimi. Nekrotik hücre ölümünde apoptotik hücreler apoptotik veziküller içerisinde paketlenmekte, inflamasyon tetiklenmektedir.. Otofajik hücre ölümü sitoplazmik vezüllerin görüntülenmesi ile karakterizedir. Otofajik vezikülleri lizozomlar tarafından parçalanmaktadır. Ek: Lizozom tarafından otofajik vezikülün fizyonu otolizozom adı verilen yapının oluşmasına neden olmakta ve hücre otofajiyle parçalanmaktadır. B: normal hücre C: apoptotic hücre D:otofajik hücre ölümü From Bursch, et al. J Cell Sci 2000;113: , by permission

11 Apoptoz : bitki ve ağaçlardaki mevsimsel yaprak dökümü Apoptoz ile ölen hücrelerde morfolojiik değişiklikler olmaktadır. Kısalıp kondanse olmaktadır Hücre iskeleti yıkılmaktadır Nuclear zar gizlenmektedir Nuclear chromatin kondanse olup fragmentlere parçalanmaktadır Hücre yüzeyinde kaparcıklar oluşmaktadır Apoptotik bodies oluşmaktadır kaparcıklar oluşmaktadır Fagosit sinyaller

12 Apoptoz

13 a) Apoptotik lenfosit b) Apoptotik lenfosit(kesikli oklar) ve apoptotik nötrofil c) Dört apoptotik nötrofil. Nötrofiller sürekli olarak büyük sayılarda üretilmektedir fakat büyük çoğunluğu fonksiyonel olamadan birkaç gün içerisinde apoptaza uğramaktadır

14 Apoptotik hücreler biyokimyasal olarak tanımlanabilmektedir Apoptoz Sırasında: **Endonukleaz kromozomal DNA yı farklı boyutlarda kesmektedir **apoptotik nukleus TUNEK metodu ile görüntülenebilmektedir

15 Apoptozun nedenleri Fizyolojik Patolojik

16 Fizyolojik Apoptoz Embriyogenez ve fetal gelişim. Hormon bağımlı organların eski haline dönmesi Kastarasyon sonrası prostat epitelinin değişmesi Süt kesimi sonrası regresyon Prolifere hücrelerde hücre kaybı. Immature lenfositler GI kanaldaki epitel hücreler Self-reaktif lenfositlerin elimine edilmesi. Görevlerini yapmış hücrelerin ölümü Nötrofil ve lenfositler

17 Patolojik Apoptoz Radyasyon yada DNA hasarına bağlı apoptoz. Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi sonucu ER stresi ki apoptoz ile sonuçlanmaktadı. HIV veya adenovirüs gibi viral enfeksiyonlar sonucu apoptozun indüklenmesi Kapalı kanal obstriksüyonu sonrası organ atrofisi

18 Otofajik Hücre ölümü, Tip 2 hücre ölümü Artmış lizozomal aktivite ile ilişkili olarak çok sayıda sitoplazmik vakuollerin görüntülenmesi. Otolizozom (ölmüş hücresel bilesenler otolizozomda parçalanmaktadır) Fagositozdan bağımsızdır. atofaji, to eat oneself

19 Tip 3 hücre ölümü intracellular organellerin şişmesi ve sitoplazma içerisinde lizozomal bağımsız olarak boş alanların oluşması nekroz ile benzerlik göstermektedir. Kromatin kondansasyonu olmamaktadır apoptoz ve otofajik hücre ölümünden farklı olarak, Tip 3 hücre ölümünde (veya lizozomal olmayan hücre ölümü) patolojik olmayan durumlarda görülmemektedir.

20 Hücre Ölümünün Sonuçları Nekroz Fonksiyonel dokuların kaybı Geçici veya kalıcı organ fonksiyon kaybı Apoptoz Hasarlı veya istenmeyen hüvcrenin çıkarılması

21 Nekroz ve Apoptoz İlerleyici bir şekilde hücre yapısının bozulması Genellikle akut enflamatuar hücre yanıtı ortaya çıkmaktadır (nötrofiller gözlenmektedir). Geniş bir komşu alanı da etkilemektedir intracellular çevre kontrtol kaybı Hücre ve organeller şişmektedir Hücre ölüm yolağı sıkıca düzenlenmiş bir intihar programı ile kontrol edilmektedir DNA fragmentasyonu Nukleus fragmentasyonu Kabarcıklar oluşmakta ve apoptotik vezükller serbest kalmaktadır Nötrofil gözlenmez Genellikle dağınık olarak tek tek hücreleri etkilemektedir Hücre içi ortamın kontrolü muhafaza edilmektedir.

22

23 Genel Özellikler NEKROZ DNA enzimler ile kesilecek olursa rastgele büyüklükte fragmentler oluşacaktır (jel de smear) APOPTOZ DNA enzimler ile kesilecek olursa200 base pair büyüklükte fragmentler (ladder pattern in gels)

24 Apoptoz Hücre içi Genetik Program tarafından düzenlenmektedir KASPAZLAR cysteine proteaz Apoptotik olayların başlatılması precursor-procaspase olarak hücrede sentezlenmektedir Apoptotik uyaran Aktivasyon Substrate Kesim Enzimi

25 Apoptozda Kaspazların Rolü Hücre çevre ile teması kesmektedir Hücre iskeleti yeniden organize olmaktadır DNA replikasyonu ve tamiri durdurulmaktadır DNA yıkımı nuclear yapı yıkılmaktadır Fagositozu indükleyici sinyaller gönderilmektedir Hücre apoptotik vezüllere parçalanmaktadır

26 Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu Executioner kaspazlar aktive oldu mu hedefleri olan proteoliz aktive edilmektedir : 1) DNAse İnhibitörü- DNA fragmentasyonu sağlamaktadır 2)Nuclear Lamins- Nukleus fragmentasyonunu sağlamaktadır 3)Diğer hücre iskeleti ilişkili proteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır

27 Apoptozu regüle eden kaspazlar: *** initiator kaspazlar(procaspase- 2, -8, -9, and -10) *** effector kaspazlar(procaspase-3, -6, and -7) *** inflammatory kaspazlar (Caspase-1, -4, and -5) Initiator Kaspazlar : Uzun N-terminal domain Efektör kaspazları etkilemektedirler EffectorKaspazlar: Kısa veya N-terminal domain yok Hücre ölümü başlatılmaktadır

28 Initiator Kaspaz Aktivasyonu Initiator kaspazlar internal (DNA hasar9) veya eksternal (ligand bağlanması)sinyaller tarafından aktifleştirilmektedirler Eksternal: initiator kasapzın spesifik kofaktöre bağlanması ile aktifleştirilmektedir,fadd (Fasassociated protein with death domain)

29 Initiator kaspazlar (ör: kaspase-8, -9, ve - 10): Uzun prodomain ile karakterizedir, Düşük-intrinsic enzimatik aktivite. Hücreye zarar veremez. Bir kez aktive olduğunda effektor kaspazları etkilemektedirler (ör., kaspaz-3, -6, ve -7),

30 Executioner/Effector Kazpaz Aktivasyonu Effector kaspazlar diğer kaspazlar tarafından aktive edilmektedirler Kaspaz aktivasyonu sonucundaproteolitik kaskat aktive olmaktadır ve geri dönüşümdüz bir süreçtir.

31 Executioner kazpazlar : effector kaspazlar çeşitli hücresel substratları parçalamaktadırlar Normal hücresel fonksiyonlara zarar vermektedirler ve hücre ölümüne yol açmaktadırlar Kaspaz aktivitesinin direkt sonucu olarak apoptozun morfolojik özellikleri ortaya çıkmaktadır Hücrede kaparcıklar oluşması kaspaz bağımlı apaototik ölümün en önemli özelliğidir

32 executioner prokaspazlar: prokaspazlar aktive olduğu zaman alt yolaktaki executioner prokaspazları aktive etmektedirler

33 Apoptoz sırasında Kaspaz Aktivasyon Yolakları Intrinsik Yolak Mitokondri aracılıklı Memeli hücrelerindeki major yolak! Outer Mitochondrial Membrane Permeabilization (MOMP) Mitokondroden sitozole Sitokrom C salınımı Apoptosome Oluşumu- Initiator Kaspazların aktivasyonu Effector kaspazların aktivasyonu Trofik faktörler veya DNA hasarına yanıtta aktive olmaktadır Extrinsik Yolak- Ölüm reseptörleri Ligand Ölüm reseptörlerine bağlanmaktadır Adaptor Proteilerle ilişkilidir Initiator Caspase gereklidir ve aktivasyon gerçekleşmektedir Effector kaspazların aktivasyonu Doku hemeostazı ve immun sistemde önemli rolleri bulunmaktadır

34 Ekstrinsik and intrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu

35 Ekstrinsik ve İntrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu extrinsic veya ölüm reseptörü yolağı (solda) FasL in reseptörü olan Fas a bağlanması ile aktive olmaktadır.bunu Fas ilişkili proteinin ölüm domainine bağlanmas (FADD) izlemektedir. DISC (death-inducing signaling complex ) oluşması prokaspaz 8 i aktive etmektedir ki daha sonra ise kaspaz 8 aktive olacaktır.. Mitokondriyal yolak (sağda) Bu yolak mitokondriden sitokrom C salınmasını içermektedir. Sitoplazmada sitokrom C,Apaf1 ve prokaspaz 9 un bir kompleks oluşturmasını indüklemektedir. Apoptozom!!! Sitokrom C ye ek olarak Smac/Diablo gibi proapoptotik proteinler de serbest bırakılmaktadır. Smac/ Diablo apoptoz inhibitorlerini engelleyerek hücre ölümünün gerçekleşmesini sağlamaktadırlar. Figure legend

36 Ekstrinsik Yolak Extrinsic Yolak Ölüm Ligand Ölüm Reseptorleri Kaspazlar Hücre Ölümü

37 Ekstrinsik Yolak Ekstrinsik yolak hücre yüzeyine eksternal ligandın ölüm reseptörlerine bağlanması ile aktifleşmektedir. Ölüm receptorleri: p75ntr, tumor necrosis factor receptor- 1 (TNF-R1),Fas ligand receptor, Fas Aktive olmuş reseptör, Fas-associated protein with death domain [FADD]), aracılığı ile adaptör protein ile prokaspaz 8 için gerekmektedir. Reseptor-adaptor prokaspaz- 8 protein kompleksi ölümü indükleyen sinyal kompleksi-death-inducing signaling complex (DISC) olarak adlandırılmaktadır.

38 Ligand- bağımlı hücre ölümü FasL Trail TNF The death receptors Ligand-induced trimerization Death Domains Death Effectors Induced proximity of Caspase 8 Activation of Caspase 8

39 Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır

40 Figure legend Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır. Katil lenfositlerin yüzesindeki Fas ligand hedef hücredeki Fas ölüm reseptörlerini aktive etmektedir.homotrimer oluşumu. Fas ın sitozolik kuyruğu adaptor protein FADD için gerekmektedir FADD proteini initiator prokaspazları (procaspase-8, procaspase-10 veya her ikisi) etkilemekte v e prokaspazlar ölümü indükleyici sinyal kompleksini -death-indusing signaling complex (DISC) oluşturmaktadırlar. Aktifleşmiş prokaspazlar kaspazları aktive etmektedirler. Aktifleşmiş kaspaz 8 ve kaspaz-10 executioner prokaspazları aktifleştirmekte ve apoptoz başlatılmaktadır

41

42 Intrinsik yolak Mitokondri Sitokrom C Apoptosome kompleksi Kaspazlar Hücre ölümü Intrinsik yolak

43 Intrinsik yolak Sitozelde prokaspaz aktivasyonu ile başlamaktadır Mitokondri bu hücre ölümü tiğinde önemli rol oynamaktadır, aynı zamanda bu yolağa mitokondri yolağı da denilmektedir. Birçok ölüm uyaranına mitokondriden sitozole sitokrom c salınarak yanıt verilmektedir. cytochrome-c Apaf-1 bağlanmaktadır. ATP nin Apaf1 ile bağlanması konfirmasyon değişikliğine neden olmaktadır oligomerization. Apoptozom: ytochrome c, Apaf-1, caspase-9, ve ATP den oluşan kompleks

44 Apoptozun intrinsik yolağı Apoptosome: high molecular- weight complex of cytochrome c, Apaf-1, caspase-9, and ATP a caspase recruitment domain (CARD)

45 Figure Legend Apoptozun Intrinsik yolağı A- Sitokrom C nin mitokondriden salınarak Apaf1 i aktive etmesinin şematik gösterimi. dadp nin datp ile değişmesi Apaf1 ve sitokrom c nin kompleksini indüklemekte ve heptamerik apoptozom oluşmasını sağlamaktadır. Daha sonra bu caspase recruitment domain (CARD) için gerekmektedir Prokaspaz 9 apoptozom ile aktive olmaktadır be daha sonra alt yolaklardaki executioner procaspases aktivasyonunu sağlamaktadır B- Apoptozomun 3 boyutlu gösterimi D. Aceham et al., Mol. Cell 9: ,2002. With permission from Elsevier

46 Apoptozun lntrinsik Yolağı Mitokondri ile bağlantılıdır Hasara yanıt / stres / DNA hasarı/ oksijen yokluğu/ besin / extracellular sağ kalım sinyalleri apoptoz programını aktifleştirmektedir Aktifleşen intrinsik apoptoz yolağı mitokondrial proteinlerin salınması Radyasyon, UV Hücre içi ROT artışı ATP/ADP ve NADPH ın azalması Hipoksi Ca iyon artışı Büyüme faktör eksikliği Antikanser ilaçları DNA hasarı

47 sitokrom c, kritik proteindir mitokondriyal yolak için sitokrom c sitozole serbest bırakılması ile prokaspaz aktive edici adaptor protein Apafl (apoptotic protease activating factor-l) bağlanmaktadır Apaf1 im tekerlek bezeri heptamer şeklinde oligomeriz olmasına be apoptozom oluşturmasına neden olmaktadır

48 Apaf1 initiator prokaspazları etkilemekte be prokaspazlar aktive olmaktadır. Aktifleşmiş kaspaz 9 alt yolaklardaki executioner prokaspazlarıaktifleştirerek apoptozu indüklemektedir.

49

50 Pro-apoptotic Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl

51 Bcl2 Proteinleri İntrinksik Apoptoz Yolağını düzenlemektedir Hücrelerin ihtiyaç duyduğu zaman kendilerini öldürmesini kontrol etmek için düzenlenmiştir En önemli intracelüler protein Bcl2 ailesidir. Bcl 2 ailesi üyeleri proteinleri sitokrom c ve diğer apoptotik faktörler Smac/Diablonun serbest bırakılması sırasında görevli kritik apoptoz düzenleyici görevi görmektedirler

52 Memeli Bcl2 proteinleri intrinsik yolağı sitokrom c nin salınmasını kontrol ederek düzenlemektedirler Memeki hücresinin yaşayıp ölmesi 2 fonksiyonel Bcl2 sınıfı tarafından düzenlenmektedir. pro-apoptotic Bcl2 anti-apoptotic Bcl2

53 Bcl-2 family Pro-apoptotic Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl

54 pro-apoptotic Bcl2 : apoptozu uyarır İki formu bulunmaktadır : BH3 domaini olmayan multidomain üyeleri (Group II family), sadece BH3 domain bulunan (Group III family) Ölüm sinyaline yanıt sırasında proapoptotik Bcl2 ailesi proteinler mitokondriye taşınmakta ve konformasyonel değişiklik meydana gelmekte böylelikle sitokrom c serbest bırakılmaktadır

55 anti-apoptotic Bcl2 : apoptozu inhibe etmektedir Bcl2 itself ve Bcl-XL

56 Bcl-2 ailesi proteinleri. Fonksiyonel ve yapısal kriterlere göre Bcl2 ailesi 3 gruba ayrılmaktadır Group I : antiapoptotic ve 4 BH domains (BH1-4) mevcut. Group II Bcl-2 proteinleri: proapoptotic ve N-terminal BH4 domain yoktur Group III: proapoptotic ve sadece BH3 domaini mevcut

57 Bak ve Bax dan en az bir tanesi intrinsik yolağın düzenlenmesi için gerekmektedir Bak veya Bax dan birinin olmaması apoptotik uyarana yanıtta apaptozun başlanmasında başarısızlıklara neden olmaktadır

58 BH-3 protienleri BCL2 ailesinin en büyük alt sınıfıdır Hücre apaptotik uyarana yanıt için üretip aktive edebilir ve antiapoptotik Bcl2 proteinleri inhibe edilerek apoptoz başlatılabilmektedir

59 Extracellular Sağkalım Faktörleri Apoptozu çeşitli yollardan inhibe etmektedir Sinir hücreleri Sınırlı sayıda sağkalım faktörü tarafından sinir hücreleri desteklenmektedir Yetersi sağ kalım faktörü olmaması apoptozu indüklemektedir.

60 Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir -I Bazı sağkalım faktörleri apoptozu antiapoptotik Bcl2 veya Bcl-XL proteinlerini transkribe ederek engellemektedir

61 Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir - II serine/threonin protein kinase Akt aktivasyonu, proapoptotik Bad proteinini fosforilleyip inaktive etmektedir. Fosforillenmemiş Bad Apoptozu uyarmaktadır fosforillenmiş Bad apoptozu baskılamaktadır

62 Intrinsic yolak (hasar): Mitokondri BAX BAK BOK BCL-Xs BAD BID B IK BIM NIP3 BNIP3 Sitokrom c salınımı Pro-caspase 9 Pro-execution caspase (3) Hücresel proteinler, nukleaz aktivasyonu vs. BCL-2 BCL-XL BCL-W MCL1 BFL1 DIVA NR-13 Several viral proteins Ölüm

63 Apoptoz: Yolaklar ExtrinsicYolak Ölüm Ligands Ölüm Receptors Initiator Caspase 8 Intrinsic Yolak Effector Caspase 3 PHÖ DNA hasarı & p53 Mitokondri/ Sitokrom C Initiator Caspase 9

64 APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları I Externally driven Externally driven Apoptotic signals p53 Internally driven mitochondrion Cytochrome C Initiator caspases 6, 8, 9,12 Activators of initiator enzymes Execution caspases 2, 3, 7 Apoptosis events Activation

65 APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları II Externally driven Externally driven Apoptotic signals p53 Internally driven Cytochrome C Bcl2 Initiator caspases 6, 8, 9,12 Inhibitors Activators of initiator enzymes External Internal Survival factors Execution caspases 2, 3, 7 Inhibitors Apoptosis events of apoptosis Inhibition

66 Mitokondriyal Yolak DNA damage p53 Fas Casp8 Bid Growth factor receptors PI3K Akt Bax Bid Bid Bax BAD Bcl2 casp9 Apaf1 ATP Cyt.C IAPs casp3 casp3 H 2 O 2 Smac/ DIABLO AIF Pollack etal., 2001

67

68

69 Genetik olarak programlanmış hücre ölümünün genetik kontrolü Apoptoz genleri bcl-2 Protein ürününün hücresel lokasyonu Mitochondrial Membrane Apoptoz Üzerindeki etisi Engeller myc Nuclear Envelope Endoplasmic Reticulum Stimule eder p53 p53* APO-1/ FAS Nucleus Nucleus Hücre zarı Wild-type Stimule eder Mutant engeller Stimule eder

70 Hücre sağkalımını düzenleyen Sinyal Yolakları Sağ kalım faktörü olarak nörotrofinler kaspazların be proaopototik moleküllerin aktivasyonunu baskılmaktadır Nörotrofinler ve diğer büyüme faktörleri, reseptörlerine bağlanarak tirozin rezidüellerinin dimerizasyon ve otofosforilasyona neden olmaktadırlar

71 Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt Raf/mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) yolağı

72 Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Sinyal Yolağı PI3K hücre sağ kalımının idamesini sağlamaktadırlar (protein kinase B). Akt substratı proapoptotik proteinlerdir ve Akt tarafından fosforillendikleri zaman inaktive olmaktadırlar Sağ kalım faktörlerinin yokluğunda, Akt inaktif olması halinde, FOXO nukleusa taşınmakta proapoptotik genlerin ekspresyonunu aktive etmektedir proapoptotic Bcl-2 ailesi üyesi BAD Akt tarafından fosforillenmektedir Fosforillenmemiş olması halinde, BAD Bcl-XL ve diğer antiapoptotik Bcl-2 ailesi üyelerine mitokondride direkt bağlanarak inhibe edecektir Fosforillendiği zaman BAD apoptotik aktiviteği nötralize etmektedir

73 The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt sinyal yolağı

74 Figure Legend Reseptör tirozin aktivasyonu (RTKs) PI3K aktivasyonunu direkt veya adaptör proteinler aracılığı ile yapmaktadır (örneğin insulin receptor substrate-1 [IRS]). PI3K : PI(4,5)P2 nın PI(3,4,5)P3, fosforillenmesini katalizlemektedir Akt aktive olduğu zaman proapoptotik genleri inaktive etmektedir GSK-3β, FOXO, ve BAD gibi Akt IκB kinase kinase (IKK) ve antiapoptotik protein, CREB fosforillemekte ve aktifleştirmektedir. IKK fosforilllenmesi sonucunda nuclear factor-kappa B (NF-κB) aktive olmaktadır.

75 Raf/MEK/ERK Sinyal Yolağı Raf/MEK/ERK yolağı bir mitogenactivated protein kinase (MAPK) sinyal yoağıdır ve hücre proliferasynunda çok önemlidir. Birçok hücrenin sağ kalmasında oldukça önemlidir.

76 Raf/Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK)/ Extracellular Signal Regulated Kinase (ERK) yolağı.

77 Figure Legend GTPase Ras aktivasyonu reseptör tirozin kinazlar tarafından uyarılmasının ardından olmaktadır. Ras, Raf ı aktive etmekte, MEK aktifleşmekte ve ardından ERK aktifleşmektedir. ERK aktivastonu prokaspaz 9 fosforilasyonunu inhibe etmektedir. ERK aynı zamanda BAD fosforillemektedir ERK aktivasyonu, CREB aktivasyonuna neden olmaktadır ( antiapoptotik)

78 APOPTOZ ve Hastalıklar ile ilişkisi Apoptozdan etkilenen hastalık grubu ikiye ayrılmaktadır Apoptozun gerçekleşmemesi ve sonucunda da abnormal bir şekilde yaşamaya devam eden hücrelerin oluşması Apoptozun prematüre olarak gerçekleşmesi sonucunda artmış istenilmeyen hücre ölümü gerçekleşmektedir

79 Aşırı veya yetersisz apoptoz hastalıkları tettiklemektedir Kalp krizi ve felç (necroz) B cell lymphoma (Bcl2 translokasyonları) Mutant p53; apoptozun olmaması veya hücre siklusunun durmaması

80

81

82

83

84

85 ATM/p53 Signaling Pathway