Hücre reseptörleri. Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR

Transkript

1 Hücre reseptörleri Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR

2 Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler. Bakteriler, glukoz ve amino asit gibi besinlerin varlığını algılarlar.

3 Yüksek yapılı organizmalarda iletişim ise yüzlerce değişik tipteki moleküller aracılığı ile sağlanır.

4

5 Çok hücreli organizmalarda her bir hücrenin davranışı, birbirleri ile haberleşerek belirlenir. Hücreler arasındaki haberleşme bilgi alış verişini sağlar ve birçok farklı molekül ile sağlanır.

6 Bir hücre tarafından üretilen sinyal molekülleri, diğer hücrede ifade edilen reseptörlere bağlanarak, hücrenin davranışını etkiler.

7 Kimyasal yapısı ne olursa olsun sinyal molekülleri ligand olarak adlandırılır ve özel reseptörlere bağlanarak hedef hücrelerde biyolojik yanıt başlatırlar.

8

9 Hücrenin; Metabolizması Hareketi Çoğalması Sağ kalımı Farklılaşmasını içeren, hemen tüm hücre davranışlarını düzenleyen bir seri hücre içi reaksiyon başlar.

10 Sinyal molekülleri; Küçük moleküller (aa, lipit türevi, asetikolin) Peptid (ACTH-adreno kortikotropik hormon, vazopressin) Çözünür proteinler (insülin, büyüme hormonu) Hücre yüzey proteinleri Hidrofobik moleküller (steroid, retinoid, tiroksin) Gazlar (NO, CO) Fiziksel uyaran (Işık, sıcaklık, dokunma)

11 Hücreler birbirlerine nasıl sinyal gönderirler? Sinyal moleküllerinin hücreleri uyarmaları ne şekilde olmaktadır?

12 Sinyal moleküllerinin etkileri 1. Temas bağımlı; Sinyal molekülü hücre yüzeyinde bağlıdır. Gelişim ve bağışık yanıtta önemlidir. 2. Parakrin; Kısa mesafeli sinyallerdir. 3. Endokrin; Dolaşım yoluyla uzun mesafeli sinyallerdir. 4. Otokrin; 5. Sinaptik sinyal iletimi; Sinir hücrelerinin aksonları ile uzak mesafedeki hücrelere iletilir. 6. Gap junction; 2 bitişik hücre membranı arasındaki kanallardır. Hücre içi sinyal iletim moleküllerinin (Ca, camp) geçişini sağlarlar.

13 Bir çok sinyal molekülü sinyal gönderen hücrenin yüzeyinde bağlı kalır ve yalnızca temas halindeki hücreleri etkiler. Bağışık yanıt oluşumunda ve gelişim süresince temas bağımlı sinyal iletimi önemlidir

14 Parakrin uyarı Hedef hücre sinyal üreten hücreye çok yakındır. Pankreasta somatostatin üreten hücreler glukagon ve insülin salgılayan A ve B hücrelerini etkiler.

15 Bir çok sinyal molekülü hücreden dışarı salgılanır. Salgılanan moleküller yalnızca yakın çevresini etkiler.

16 Endokrin uyarı Endokrin hücrelerin salgıladıkları uyarı molekülleri hedef hücreye kan dolaşımı ile ulaşır.

17 Otokrin uyarı Hücreler kendi salgıladıkları ürünlere cevap verebilir.

18 Otokrin uyarı İmmün sistemde bağışık yanıtın düzenlenmesinde önemli Tümör hücrelerinde büyüme büyüme faktörleri ile düzensiz Aynı anda benzer hücrelerin sinyal üretmesi etkili bir uyarıma neden olur.

19 Sinaptik uyarı Sinir hücreleri ile sinapslar arasındaki sinyalleri taşıyan nörotransmitterler komşu hücrelerin davranışlarını lokal olarak etkilerler. Yüksek konsantrasyondaki nörotransmitterler, hızlı uyarım sağlarlar.

20 Gap junction Ca2+ ve camp hücre içi sinyal iletim moleküllerinin değişimine izin verir. Bu durum iki hücrenin zar engeli olmaksızın hücrelerin birbirleri ile doğrudan ilişki kurmasına neden olur.

21 Uyarı molekülleri (sinyaller) Hidrofilik sinyal moleküllerinin reseptörü, hücre zarındadır. Hidrofobik ve gaz sinyal moleküllerinin reseptörleri ise hücre içindedir.

22 Uyarı molekülleri (sinyaller) hücreye iki yolla girer Suda çözünen sinyaller Hormonların çoğu Büyüme faktörleri Nörotransmitterler Lokal kimyasal mediatörler *Ökosanoidler -Hidrofilik özelliktedir - Çok hızlı etki - Hızlı yıkım Yağda çözünen sinyaller Tiroid hormonları Retinoik asit Steroid hormonlar -Hidrofobik özelliktedir - Taşıyıcı molekül - Kanda uzun süre kalırlar - Uzun süreli etki

23 Uyarı molekülleri (sinyaller) hücreye iki yolla girer Yağda çözünebilir sinyaller Suda çözünebilen sinyaller Hücre dışı Membrana bağlı reseptör Sitoplazma Reseptör

24 Ligand-reseptör bağlanması, aralarındaki moleküler komplementerlik ile çoklu non-kovalent bağlarla olur. Toplam plazma zar proteinlerinin %0.1-5 i yüzey reseptörüdür.

25 Reseptörler Tüm sinyaller, hücreleri reseptörler üzerinden etkilerler. Reseptörler; Hücre yüzey reseptörleri (suda çözünür hormon reseptörleri) Hücre içi reseptörler (steroid hormon reseptörleri) Çekirdek proteinleri olabilir.

26 Sinyal molekülü Reseptör protein Hücre içi sinyal iletim proteinleri Hedef proteinler Metabolik enzim Gen düzenleyici protein Hücre iskelet proteini DEĞİŞEN Metabolizma Gen ifadesi Hücre şekli veya hareketi

27 Hücre yüzey reseptörleri Suda çözünen sinyal molekülleri hedef hücre membranı üzerinde yer alan yüzey reseptörlerine bağlanırlar. İyon kanalı bağlı Enzim bağlı G protein bağlı reseptörler olarak ayrılır Ligant kapılı iyon kanalı G protein bağlı reseptörle Tirozin kinaz reseptörleri

28 Hücre yüzey reseptörleri İyon kanalı bağlı reseptörler; Elektriksel olarak uyarılan hızlı sinaptik sinyal iteminde yer alır. Nörotransmitter iyon kanalına bağlanır, kanalın açılıp kapanmasını sağlar. G protein bağlı reseptörler; hücre zarında bulunan protein veya iyon kanalı olabilir. Ligand-reseptör bağlanması GTP bağlı trimerik G proteinini aktifler. 7 α- sarmal G proteini hedef proteini aktifler. Enzim bağlı reseptörler; tek geçişli proteinlerdir. Doğrudan enzim gibi işlev görür veya ilişkili enzimleri aktifler. Çoğu protein kinazdır ve ilgili proteinlerin fosforillenmesine yol açar.

29 İyon kanallarına bağlı reseptörler (transmitter kapılı iyon kanalları) Elektriksel olarak uyarılabilen hücrelerde çok hızlı Sinaptik sinyal iletiminde rol oynarlar İyonlara karşı seçicidir Spesifik uyarıya karşı açılır Asetil kolin Epinefrin Seratonin Histamin vb

30

31 Enzim bağlı reseptörler Tek geçişli integral membran proteinlerdir Ya doğrudan enzim aktivitesine sahiptirler Ya da ilişkide oldukları enzimleri aktif hale getirebilirler

32

33

34

35

36

37

38

39

40 Sinyal molekülü Reseptör protein Hücre içi sinyal iletim proteinleri Hedef proteinler Metabolik enzim Gen düzenleyici protein Hücre iskelet proteini DEĞİŞEN Metabolizma Gen ifadesi Hücre şekli veya hareketi

41 G proteinine bağlı reseptörler

42 G proteinine bağlı reseptörler

43 Ligandın bağlanması reseptörde yapısal değişime neden olur Reseptör-ligand kompleksi G proteinine bağlanır G proteininde GDP GTP ile yer değiştirir Gα ayrılır ve adenil siklaza bağlanır ve camp sentezlenmesine neden olur GTP nin hidrlizi ile GDP oluşur, α birimi adenil siklazdan ayrılır

44 G proteinleri, membran enzimleri ve iyon kanallarını aktif hale getirebilir

45 G protein ikinci haberci olarak sitozolde Ca +2 artışına neden olur

46

47 G proteinine bağlı hücre reseptörleri ile düzenlenen iki uyarı yolu Sinyal molekülü Reseptör G protein Enzim Sinyal molekülü camp Hücre iç aracılar Ca+2 HEDEF PROTEİN

48 Farklı reseptör ligant etkileşimi benzer etki ile sitozolde Ca +2 artışına neden olabilir

49 Transmiter Amino asitler Glutamat Glisin GABA Nükleotidler ATP Aminler Asetilkolin Epinefrin Norepinefrin Histamin Dopamin Nöropeptidler Kolesitokinin Sinyal mekanizması İyon kanalı, G-protein bağlı İyon kanalı İyon kanalı İyon kanalı G-protein bağlı İyon kanalları, G-protein bağlı G-protein bağlı G ve iyon kanalı bağlı G-protein bağlı G-protein bağlı G-protein bağlı

50 Hücre uyarısında görev alan bazı G (GTP bağlayıcı) proteinler G protein tipi α alt birimi Görevi Gs α5 Adenil siklaz aktivitesi G1 αv Adenil siklaz inaktivasyonu Gp? Fosfolipaz C nin aktivasyonu G0 αo Beyinde, iyon kanallarının düzenlenemesi? Transducin Tα Omurgalılarda, gözde çomak hücrelerinde cgmp fosfoesterazın aktifleştirilmesi? ras - Hücre çoğalmasında büyüme faktörlerin uyarımı

51 İkinci haberciler camp ve Ca +2 Peptid hormonlar Etkilerini ikinci habercileri kullanarak gösterirler İkinci haberciler, Hedef enzim/proteinlere bağlanarak yapılarını ve aktivitelerini değiştirirler

52 Sitozolde Ca +2 artışına bağlı hücresel cevap Doku Ca +2 artışına neden olan hormon Hücresel yanıt Pankreas Asetil kolin Sindirim enzimlerinin salınımı Tükrük bezi Asetil kolin Amilaz salgılanması Pankreas (β hücreleri) Asetil kolin İnsülin salgılanması Mide düz kasları Asetil kolin Kasılma Mast hücreleri Antijen Histamin salınımı Karaciğer Vasopressin Glikojenin glukoza dönüşümü

53 Steroid /Tiroid hormon reseptörleri Sitozolik proteinlerdir

54 Steroid hormon etkisi

55 Östrojen reseptörleri Östrojen-plazma protein kompleksi Plazma protein Östrojen Östrojen reseptörü Protein sentezi Aktif Östrojen reseptör kompleksi Translasyon Nüklear bölge Hücre çoğalması

56 HER-2 PROGRESYONU Kanser hücrelerinde HER- 2 overekspresyonu ekstra protein reseptörlerin yüzeyde görünmesine neden olur Normal hücre Her-2 gen ürünü membran reseptörüdür. SONUÇ; Hücre büyümesinde ve proliferasyonunda artış ve daha agressif tümör hücreleri Hücre yüzey reseptör sayısı azaldıkça cevapta azalır ve hücre duyarsızlaşır. Uyarılması için daha fazla liganda gerek duyar. Meme kanserinin %25 inde Her2 (EGF res), hücre yüzeyinde artmıştır. Daha düşük EGF ile uyarılır, hücreler aşırı çoğalır.

57 Büyüme faktörüne benzer reseptör Herceptin etkisi

58

59

60 Membran reseptörü Steroid hormon reseptörü

61 Hücre Hücre sinyalizasyonundaki aşamalar (1) (2) (3) 1) Sinyalleyici molekülün sentezi 2) Sinyalleyici molekülün salınması 3) Sinyalleyici molekülün hedef hücreye taşınması (4) (5) 4) Hedef hücre resptörüne bağlanma 5) Hücre içi sinyal oluşumu, gen ekspresyonu ve metabolizmadaki değişimler 6) Hücresel cevabın sonlanması (6) Büyüme, farklılaşma, apopitoz

62 Knidos, Datça Teşekkürler