PI3K/AKT/mTOR Yolağı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "PI3K/AKT/mTOR Yolağı"

Si̇mge Tosun
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 PI3K/AKT/mTOR Yolağı

2 PI3K/AKT/mTOR Yolağı Phospha'dilinositol 3-kinaz/protein kinaz B/mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) Normal hücresel fonksiyonların yerine ge'rilebilmesi için gerekli olan başlıca sinyal yolaklarından biridir. Metabolizma, hücre büyümesi ve çoğalmasında kri'k'r (RTK lar aracılığıyla sinyal alınır). Yolakta bulunan birçok proteinde kanserle ilişkilendirilmiş mutasyonlar tespit edildiğinden en fazla üzerinde çalışma yapılan yolaklardan biridir. Kanser genom çalışmaları insan kanserlerinde en fazla değişime uğrayan yolak olarak belirlenmiş'r.

4 Songet al., Nature Rev Mol Cell Bio 2012

6 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) Fosfa'dilinositol (PIP2) hücre membranı bileşenidir. PI3K PIP2 ye bir fosfat ekleyerek PIP3 molekülüne çevirir. PI3K hücresel yaşam ve ölüm dahil birçok hücresel fonksiyonun gerçekleş'rilmesinde görev alır. PtdIns(4,5)P 2 (PIP2) PI3K PtdIns(3,4,5)P 3 (PIP3)

7 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) PI3K çeşitli sinyaller aracılığıyla ak'fleş'rilebilir. Bunların başlıcaları; - G protein eşlikli reseptörlere bağlanan sinyal molekülleri. - Reseptör Tirozin Kinazlara bağlanan sinyal molekülleri

8 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) Bilinen 3 sınıf PI3K vardır; - Class I PI3K - Class II PI3K - Class III PI3K Class II PI3K ler hakkında çok bilgi yoktur. Class III PI3K lerin otofazide rol aldıkları gösterilmiş'r. Class I ve III PI3K ler kanserle doğrudan ilişkilendirilmiş'r.

9 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) PIK3CA proteininin katalitik bölgesinde mutasyon tespit edilen kanser türleri (mutasyon frekansına göre sıralı) - Meme - Endometriyel - İdrar yolu - Serviks - Cilt - Over - Mide - Safra yolu - Üst solunum yolları - İnce bağırsak - Özofajiyal

10 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) Ayrıca RTK larda ve G protein eşlikli reseptörlerde meydana gelen mutasyonlar da PI3K in ak'f halde kalmasına ve sürekli PIP3 üre'mi yapmasına sebep olmaktadır.

11 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) 474 insan kanser hücre haz BYL719; PI3K spesifik inhibitör Fritsch C et al. Mol Cancer Ther 2014

12 Phospha5dylinositol 3-kinase (PI3K) Insan küçük hücreli olmayan akciğer kanser hücre hatları GDC-0941; pan PI3K inhibitör Spoerke JM et al. Clin Cancer Res 2012

14 Phosphatase and tensin homolog (PTEN) PTEN PI3K in yaptığı işlemi ters yönde gerçekleştirir.

15 Phosphatase and tensin homolog (PTEN) Hücre zarında mevcut bulunan PIP3 moleküllerini PIP2 ye çevirerek PI3K/AKT/mTOR yolağını baskılayıcı görev üstlenir. Lipid fosfataz aktivitesi vardır. Tümör süpresör bir proteindir. En fazla mutasyon görülen tümör süpresörlerdendir. PtdIns(4,5)P 2 (PIP2) PI3K PTEN PtdIns(3,4,5)P 3 (PIP3)

16 Phosphatase and tensin homolog (PTEN) PTEN proteininin fosfataz bölgesinde mutasyon tespit edilen kanser türleri; - Endometriyel - Siniri sitemi - Cilt - Kolorektal - Prostat - Safra yolu - Tükürük bezi - Göz - Serviks - Meme - Over - Mide

18 Akt/protein kinase B Akt bir serin/treonin kinazdır. 60 dan fazla üyesi olan AGC kinaz ailesi proteinidir. 3 adet izoformu vardır. Akt1 ve Akt2 bütün vücut hücrelerinde ifade edilirken, Akt3 sadece nöral hücreler ve testislerde ifade edilir.

19 Akt/protein kinase B Akt hücresel yaşam ve ölüm dahil birçok hücresel fonksiyonun gerçekleş'rilmesinde master regülatör olarak görev alır.

20 Akt/protein kinase B PIP3 vasıtasıyla hücre zarına taşınır. Burada phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) tarafından Thr308 bölgesine fosfat eklenir. PtdIns(4,5)P 2 (PIP2) PI3K PTEN PtdIns(3,4,5)P 3 (PIP3) PDK1 Akt

21 Akt/protein kinase B Tam olarak aktifleşmesi için Ser473 residüsünden de fosfat eklenmesi gerekir.

22 Akt/protein kinase B 50 den fazla tanımlanmış Akt hedefi vardır;

23 Akt/protein kinase B Akt proteininin aktifleştirici mutasyon ya da amplifikasyonları tespit edilen kanser türleri; - Menenjiyal - Meme - Endometriyal - İdrar yolu - Tiroid - Cilt - Akciğer - Over - Böbrek

25 Mammalian target of rapamycin (mtor) Rapamisin antifungal bir antibiyotiktir. Bu antibiyotikle yapılan çalışmalar hem mtor proteininin hem de içinde bulunduğu yolağın keşfedilmesine yardımcı olmuştur. Rapamisin

26 Mammalian target of rapamycin (mtor) mtor iki ayrı protein kompleksinin içine katılır.

27 Mammalian target of rapamycin (mtor) Aktive olmuş mtor sinyali birçok kanser türünde gösterilmiştir. PTEN fonksiyon kaybı, PI3K fonksiyon kazanımı ve Akt fonksiyon kazanımı mtor un sürekli aktif kalarak kontrolsüz hücre bölünmesine yol açtığı bilinmektedir.

28 Mammalian target of rapamycin (mtor) mtor proteininin aktifleştirici mutasyon ya da amplifikasyonları tespit edilen kanser türleri; - Endometriyal - Renal - Kolorektal - Akciğer - Cilt - Yemek borusu - Üst solunum yolları - İdrar yolu - Meme - Over - Pankreas

29 Mammalian target of rapamycin (mtor) Kanser tedavisi için mtor proteinin hedeflenerek PI3K/AKT/ mtor sinyal yolağının inhibe edilmesi çalışmaları yapılmaktadır.

30 Mammalian target of rapamycin (mtor)

31 Sinyallerin Birleş5rilmesi mtor akıllı telefonlarda çip ve devrelerde var olan sinyal integratörü gibidir. Zoncu et al., Nature Rev Mol Cell Bio 2011

Benzer belgeler

SİNYAL İLETİMİ ve KANSER. Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD

SİNYAL İLETİMİ ve KANSER. Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD SİNYAL İLETİMİ ve KANSER Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD Reseptör Tirozin Kinaz (RTK)= Protein Tirozin Kinaz RTK lar hücre membranında yerleşim gösterir. İnsan