T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ÜMRANİYE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ÜMRANİYE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ (Tez Danışmanı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr.Müferet ERGÜVEN) TEKRARLAYAN HIŞILTI İLE BAŞVURAN ÇOCUKLARDA SERUM ECP DÜZEYLERİNİN ASTIMI ÖNGÖRMEDE YARARLANILAN MAJOR/ MİNÖR RİSK FAKTÖRLERİ VE DİĞER ALLERJİ PARAMETLERİ İLE KORELASYONU Dr. Ceyda Kabadayı (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL 2009

2 ÖNSÖZ Hastanemizde gerekli olan eğitim ve uygun çalışma ortamını sağlayan Başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Eyüp GÜMÜŞ e, Asistanlık süremiz içerisinde bizi her zaman ve her konuda dinleyip sorunlarımıza anlayış ve çözüm getiren, ve tecrübeleri ile doğru yolu gösteren, Koordinatörümüz Sayın Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN e Eğitimim süresi içerisinde bilgi ve deneyimleriyle her an desteğini gördüğüm, hiçbir zaman yardımını esirgemeyen, hoşgörülü ve sevecen olmakla disiplinli olmayı aynı noktada birleştiren ve her zaman kendime örnek aldığım, tez çalışmamın her aşamasında büyük katkıları olan tez danışmanım değerli hocam Sayın Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN e Bilgilerini ve şevkatini hiçbir zaman esirgemeyen, davranış ve kişiliği ile herkese örnek olan, herzaman sevgiyle hatırlayacağım değerli hocam Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5.Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Müşerref Funda TÜRKMEN e Rotasyon eğitimi aldığım süre içerisinde birlikte çalıştığım, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocalarım; Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi ve Aile Hekimliği Koordinatörü Sayın Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN e Genel Cerrahi Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Ömer Faruk AKINCI ya, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5.İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Müşerref Funda TÜRKMEN e, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr.Mecit ÇALIŞKAN a ve tüm klinik uzmanlarına Asistanlığım süresince beraber çalıştığım, yardım ve desteğini esirgemeyen, herzaman yanımda olan, en yakın arkadaşım, en iyi dostum Dr. Fatma TUFAN a Öğrencilik dönemimden bu yana, eğitimim süresince destek ve sevgilerini esirgemeyen çok sevdiğim hocalarım Doç. Dr. Zeynep TUZCULAR VURAL ve Uzm. Dr. Işık GÖNENÇ e II

3 Çalışmam sırasında yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Şirin GÜVEN e, tüm Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği uzman doktorlarına, sorumlu hemşiresi Cevriye TAMER ve tüm çocuk hemşirelerine Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. İsmail Ege SUBAŞI, Dr. Aylin ACAR, Dr. Fatih ŞANLIKAN, Dr. Mehmet ÇELİK, Dr. Mustafa Gazi UÇAR, Dr. Figen Eylem ÇAKIR başta olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma İç hastalıkları rotasyonumda beraber çalıştığımız, herzaman yardımıma koşan, güler yüzünü hiç esirgemeyen Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5.İç Hastalıkları servisi sorumlu hemşiresi Gözde TOSUN ve Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi servisi sorumlu hemşiresi Nigar ÖZTÜRK e Tez çalışmamda yardımlarını esirgemeyen Biyokimya Uzm. Dr. Pınar EKER ve Biyolog Yasemin TUNAKAN a İstatistik çalışmalarımdaki emeklerinden dolayı Biyoistatistik Uzm. Sayın Emire BOR a Beni herzaman seven, koruyan, bugünlere gelmemi sağlayan, hayatımın her döneminde anlayış ve desteklerini her an üzerimde hissettiğim sevgili aileme teşekkürlerimi sunarım. Sonsuz saygı, sevgilerimle Dr. Ceyda KABADAYI İstanbul 2009 III

4 İÇİNDEKİLER Kısaltmalar v Tablolar dizini vi Şekiller dizini vii Özet viii Giriş-Amaç 1 Genel Bilgiler 4 Materyal ve Metod 20 Bulgular 22 Tartışma 36 Kaynaklar 46 Ekler 55 IV

5 KISALTMALAR ECP GÖR TÖF RSV PIV BPD LAM Ig AR GM-CSF IL BAL PAF LT MBP EPO EDN Th CRP TİT ALT AST BHR Eo KOAH SFT Eozinofilik katyonik protein Gastroözefagial reflü Transözefagial fistül Respiratuar sinsitiyal virüs Paraınfluenza virüs Bronkopulmoner displazi Lenfadenomegali İmmunglobulin Allerjik rinit Granulosit makrofaj koloni stimule edici faktör İnterlökin Bronkoalveolar lavaj Platelet aktive edici faktör Lökotrien Major basic protein Eozinofil peroksidaz Eozinofil derived nörotoksin T- helper C- reaktif protein Tam idrar tetkiki Alaninaminotransferaz Aspartataminotransferaz Bronş hiper reaktivite Eozinofil Kronik obstruktif akciğer hastalığı Solunum fonksiyon testi V

6 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1 Tablo 2 Tablo 3 Tablo 4 Tablo 5 Tablo 6 Tablo 7 Tablo 8 Tablo 9 Gruplara göre yaş değerlendirmesi Çocuklarda atopi öykülerinin gruplara göre değerlendirmesi Aile öyküsünün gruplara göre değerlendirmesi Hasta ve Kontrol Grupların Astım Riskini Öngörmede Yararlanılan Majör Risk Faktörlerine Göre Değerlendirmesi Hasta ve Kontrol Grupların Astım Riskini Öngörmede Yararlanılan Minör Risk Faktörlerine Göre Değerlendirmesi Total Ig E, ECP ve Spesifik Ig E parametrelerinin gruplara göre değerlendirilmesi ECP ye Göre Majör ve Minör Risk Sayısı Değerlendirilmesi ECP ye Göre Total Ig E, Eozinofil ve Spesifik Ig E Değerlendirilmesi Çalışma ve kontrol grubunda eozinofili,spesifik IgE,total Ig E, ECP pozitifliğinin karşılaştırılması VI

7 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1 Şekil 2 Şekil 3 Şekil 4 Şekil 5 Şekil 6 Şekil 7 Şekil 8 Şekil 9 Çocuklarda atopi öykülerinin gruplara göre değerlendirmesi Majör risk faktörlerinin gruplara göre dağılımı Minör risk faktörlerinin gruplara göre dağılımı Grupların Eozinofil ortalama değerlerinin dağılımı Total Ig E ve ECP parametreleri gruplara göre dağılımı Spesifik Ig E parametresinin gruplara göre dağılımı ECP ye göre minör risk sayısı dağılımı ECP ye göre Total I g E, Eozinofil ve Spesifik Ig E dağılımı Gruplara göre Eozinofil, Spesifik Ig E, Total. Ig E ve ECP dağılımı VII

8 ÖZET Çalışmamız yılları arasında Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği nde yaşları 3ay -5 yaş arasında değişmekte olan toplam 170 hışıltılı ve sağlıklı çocuk üzerinde tamamlandı. Çalışma amacımız bir yıl içinde üç ve üzerinde akut hışıltı atağı ile kliniğimize başvuran, klinik ve laboratuar olarak solunum yolu enfeksiyonunun dışlandığı 3ay-5yaş arası çocuklarda, astım tanısını öngörmede Martinez FD ve arkadaşlarının önerdiği major/minör risk faktörlerini kullanarak hastalarımızın atopi ve allerjik yapılarını belirlemekti; ayrıca eozinofilik enflamasyonun bir belirteci olan ECP yi de değerlendirerek; ECP nin bu risk faktörleri ile korelasyonunu araştırmaktı. Çocuk acil kliniğine hışıltı ile başvuran 100 hasta çalışma grubu olarak değerlendirmeye alındı. Sağlam çocuk polikliniğine başvuran 70 sağlıklı çocuk ise kontrol grubunu oluşturdu. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; bir yılda en az üç kez enfeksiyon dışı hışıltı atağı geçirmiş olması, malnutrisyon, akut ateşli hastalık, parazit enfeksiyonu, kronik hastalık olmaması ve steroid veya antiallerjik tedavi kullanmıyor olması şeklinde belirlendi Gece öksürüğü, egsersiz sonrası öksürük, ev tozu, hava kirliliğine karşı öksürük, gıda alımı ile allerji öyküsü, ev içinde sigara kullanımı, evde evcil hayvan beslenmesi, evde rutubet, kardeşte hışıltı öyküsü, hamilelikte sigara kullanımı sorgulanarak atopi öyküsü araştırıldı. Martinez FD ve arkadaşlarının önerdiği astımı öngörmede yararlanılan major/minör risk faktörlerine (anne/babada doktor tanılı astım, çocukta atopik dermatit, doktor tanılı allerjik rinit, enfeksiyon dışında hışıltı öyküsü, eozinofili) göre hastalarımız değerlendirildi. Hemogram, biyokimya parametleri, C-reaktif protein (CRP),tam idrar tetkiki (TİT), allerji testlerini içeren laboratuar tetkikleri incelendi. Çalışmamız iki aşamada yapıldı. Birinci aşamada hasta/kontrol grubu olgularının anamnez, klinik, laboratuar verileri; ikinci aşamada ise ECP düzeylerinin astım gelişim riskini öngörmede kullanılan risk faktörleri ve diğer allerji parametleri ile korelasyonu değerlendirildi. VIII

9 Çalışmamızda çalışma grubu olgularında enfeksiyon dışında hışıltı görülme oranı (% 45,5) kontrol grubu olgularından (% 2,9) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,01). Enfeksiyon dışında hışıltı varlığı çocukta astım görülme riskini kat arttırdığı tespit edildi. Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında ailede atopi öyküsü hastaların % 35 inde mevcuttu. Çalışma grubu olgularında annede allerjik durum görülme oranı (% 25) kontrol grubu olgularından (% 2,9) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,01) ve babada alerjik durum görülme oranı (%10) kontrol grubu olgularından (%1,4) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,05). Bu sonuçlar doğrultusunda annede alerjik durum varlığı çocukta astım görülme riskini kat, babada alerjik durum varlığı ise çocukta astım görülme riskini 7.66 kat arttırdığı tespit edildi. Bu veriler ailede atopi öyküsünün olmasının astım gelişim riski açısından önemli bir risk faktörü olduğunu desteklemektedir. Eozinofilik inflamasyon hışıltılı hastalıkların ve özellikle de bronşial astımın en belirleyici göstergesidir. Eozinofil granül proteinlerinden biri olan eozinofilik katyonik proteinin (ECP), serumda kantitatif olarak ölçülmesi ile hava yolları inflamasyonunun özgün bir belirteci olarak değerlendirilebileceği bildirilmiştir. Çalışmamızda enfeksiyon dışı tekrarlayan hışıltı ile başvuran çocuklarda serum ECP düzeyleri araştırıldı. Hışıltılı gruptaki çocuklarda ECP düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,01). Bizim çalışmamızda da majör eozinofil yüzdesi ortalaması kontrol grubu olgularından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,01). Total Ig E düzeyleri ve ECP düzeyleri de çalışma grubu olgularında kontrole göre anlamlı düzeyde yüksek olarak bulundu (p<0,01). Çalışmamızda ayrıca, ECP değerleri diğer allerji parametleri ile de karşılaştırıldı. Verilere bakıldığında ECP düzeyi 24 ng/ml nin üzerinde olan çocuklarda Total Ig E nin yüksek olma oranı (%62.4) ECP düzeyi 24ng/ml nin altındaki olgulardan (%26.4) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0.01). ECP si 24ng/ml nin üzerinde olan olgularda, Total Ig E nin yüksek olma riski kat fazla olarak tespit edildi. ECP düzeyi 24ng/ml nin üzerinde olan çocuklarda total Ig E nin yüksek olma oranı (%62,4) ECP düzeyi 24ng/ml nin altındaki olgulardan (%26.4) anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0.01). IX

10 Çalışmamız verilerine göre çocukların 45 inde (%26,5) minör risk yokken, 33 ünde (%19,4) 1 minör risk, 61 inde (%35.9) 2 minör risk ve 31 inde (%18.2) 3 minör risk görüldüğü tespit edildi. ECP ile minör risk sayısı arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.01) ve ECP düzeyi 24ng/ml nin üzerinde olan çocuklarda 2 ve 3 minör risk görülme oranı yüksek saptandı. Çalışmamız sonucunda; Martinez FD ve arkadaşlarının önerdiği astımı öngörmede yararlanılan kriterlere göre hışıltılı çocuklarımız değerlendirildiğinde; serum ECP değerlerinin major/minör risk faktörleri ve diğer allerji parametleri ile yakın ilişkisinin saptanması, eozinofilik enflamatuar sürecin erken hışıltı döneminde başladığını ve bu süreci göstermede serum ECP ölçümünün değerli bir parametre olduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle tekrarlayan hışıltısı olan, ailesinde ve kendisinde atopi öyküsü olan ve serum ECP değerleri yüksek olan çocuklar astım gelişim riski açısından yakın takip edilmelidir. X

11 GİRİŞ Hışıltılı çocuk (wheezy infant) son yıllarda pediatrinin gündeminde tartışılmakta olan ve bu konuda pek çok araştırmanın yapıldığı bir klinik tablodur. Yaşamın özellikle ilk 0-5 yaşlarında yineleyen hışıltı atakları olan çocuklarda tanı koymak çoğu kez güç olmaktadır. Bunun en önemli nedeni astımın tanısında yararlanılan testler ve yardımcı yöntemlerin bu yaşlarda teknik olarak uygulanma zorluğu ve hastalığın doğal seyrinin önceden belirlenememesidir (1,2). Çocukluk döneminin ilk yıllarında geçirilen hışıltılı hastalık ile sonradan gelişebilecek astım arasındaki ilişki günümüzün en fazla araştırılan ama henüz tam olarak çözümlenememiş konularından birisidir. Özellikle yaşamın ilk 1-2 yılında astım tanısını koyabilmek için çeşitli çalışmalar yapılmakta ve belirteçler bulunmaya çalışılmaktadır. Hışıltı (wheezing), genellikle alt solunum yollarını nadiren üst solunum yollarını daraltan hastalıklar ile ortaya çıkan ve sıklıkla ekspiryumda duyulan, uzamış, ıslık tarzında müzikal bir sestir. Havanın obstrüktif hava yollarında yaptığı turbulans ve hava yolları çeperlerinin oluşturduğu titreşime bağlı olarak gelişir. Özellikle erken çocukluk çağında olmak üzere sık görülen bir başvuru yakınmasıdır. Sıklıkla süt çocukluğu döneminde rastlanmasına rağmen her yaşta görülebilir ve farklı öncelikli etiyolojik nedenler kronik veya tekrarlayan hışıltı nedeni olabilirler. Erken çocukluk döneminde viral bronşiolit sonrasında obstruktif hava yolu semptomları sıklıkla görülmektedir (6). Yapılan çalışmalarda akut bronşiolit sonrasında infantların birçoğunda tekrarlayan hışıltı atakları gelişebileceği ve çocukluk çağı astım gelişimi açısından artmış riske sahip olabileceği bildirilmiştir (7). Yaşamın ilk yıllarında hışıltısı olan çocukların ileride astımlı olup olmayacağı çok tartışmalı bir konudur. Bu konuda yapılan çalışmalar erken çocukluk döneminde en azından üç farklı hışıltı fenotipi olduğunu ve bunlardan özellikle kuvvetli kişisel ve ailesel atopi öyküsü olan çocuklarda hışıltının persiste etme eğiliminin daha kuvvetli bir olasılık olduğunu düşündürmektedir. Astım gelişim riski ve prognozu açısından anlaşılmasını sağlamaya yardımcı olabilecek fenotipler belirlenmiştir. Bunlardan ilki, ilk üç yaşta ortaya çıkıp kaybolan geçici erken hışıltıdır. Bu grupta allerjenle oluşan astım nadirdir. İkincisi, hayatın ilk üç 1

12 yılı içinde solunum yolu enfeksiyonun eşlik ettiği persistan erken başlangıçlı hışıltıdır. Bu grupta hışıltı sıklıkla viral etkenlerle oluşur. Üçüncüsü ise üç yaşından sonra başlayan geç başlangıçlı hışıltıdır ve sıklıkla çocukluk ve erişkin çağda da devam eder. Bu grupta genelde özgeçmişlerinde atopi, sıklıkla atopik dermatit ve ailede allerjik hastalık hikayesi vardır. Bu kategoriler incelendiğinde sık tekrarlayan hışıltı atakları, aktivite ile artan hışıltı ve/veya öksürük, viral enfeksiyonların eşlik etmediği gece öksürükleri, hışıltıda mevsim değişkenliklerin olmaması ve semptomların üç yaş sonrasında da devam etmesi astımı kuvvetle düşündüren faktörlerdir. Klinik pratikte Martinez FD ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş kriterlerden yararlanılabilmektedir (1). Bu kriterler arasında major ve minor risk faktörleri vardır ve tekrarlayan hışıltısı olan üç yaş öncesi bir bebekte bir major risk veya iki minor risk varlığı bu bebekte astım semptomlarının 6 yaş sonrasında da devam edebileceğine işaret eder. Kriterler arasında yer alan major risk faktörleri; annede veya babada doktor tanılı astım, çocukta doktor tanılı atopik dermatitdir. Minör risk faktörleri ise doktor tanılı allerjik rinit, enfeksiyon dışı hışıltı ve periferik kanda eozinofilidir. Bu nedenle astım gelişim riski açısından öngörülen minör kriterlerden biri de eozinofilidir. Eozinofil hücreleri allerjik hastalıklar ve astım patogenezinde rol alan önemli hücrelerdir (8,9). Kan eozinofil sayımları bronşial inflamasyon düzeyini tam olarak göstermekte yetersiz kalmaktadır. Allerjik reaksiyonlarda aktive olan eozinofillerin salgıladığı granuler proteinlerden biri olan eozinofilik katyonik protein (ECP) nin serumda kantitatif olarak ölçülmesi ile hava yolları inflamasyonunun özgün bir belirteci olarak değerlendirilebileceği bildirilmiştir. Çalışma amacımız: Bir yıl içinde üç ve üzerinde akut hışıltı atağı ile kliniğimize başvuran, klinik ve laboratuar olarak solunum yolu enfeksiyonunun dışlandığı 3ay-5 yaş arası çocuklarda, astım tanısını öngörmede Martinez FD ve arkadaşlarının önerdiği major/minör risk faktörlerini kullanarak hastalarımızın atopi ve allerjik yapılarını belirlemekti; ayrıca 2

13 eozinofilik enflamasyonun bir belirteci olan ECP yi de değerlendirerek; ECP nin bu risk faktörleri ile korelasyonunu araştırmaktı. 3

14 GENEL BİLGİLER Hışıltı (wheezing) küçük havayollarında daralmayı gösteren, çoğunlukla ekspiratuar, bazen iki zamanlı duyulan, genellikle ekspiryumda uzamanın da eşlik ettiği ve çıplak kulakla da işitilebilen ince ıslığa ya da kedi hırıltısına benzer müzikal bir sestir. Bu ses tekli veya çoklu hava yolu daralmasına işaret eder. Yalnızca geniş hava yoluna ulaşan havanın yüksek hızla hareketi bronşial duvarı titretir. Ekspiratuar efor maksimal akım için gereken basıncı geçtiğinde hışıltı oluşur. Pulmoner hastalıklarda inflamasyon, mukozal ödem veya bronkospazm havayolunu tıkayarak hışıltı oluşturabilirler. Genellikle pulmoner hastalıkların seyrinde oluşan inflamasyon, bronkospazm ve mukozal ödemin hava yollarını daraltması ile ortaya çıkar. Hışıltı çocuklarda en sık rastlanan semptomlardan biridir. Özellikle erken çocukluk çağında olmak üzere sık görülen bir başvuru yakınmasıdır. Sıklıkla süt çocukluğu döneminde rastlanmasına rağmen her yaşta görülebilir. Değişik çalışmalar 1 yaşından küçük çocukların %10-15 inin, 5 yaşından küçüklerin ise %25 inin en az bir kez hışıltı ile birlikte seyreden bir solunum yolu hastalığı geçirdiğini göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde 5 yaşından küçük çocuklarda hışıltının kümülatif prevalansı %15-32 arasındadır (12 ).Türkiye de çocuğu kapsayan bir araştırmada kümülatif hışıltı prevalansı %15.1 olarak bulunmuştur (13). Hışıltı, hastalarda tek bir atak şeklinde başlayıp bitebilir, uzun süreli olabilir veya yineleyen ataklar şeklinde gelişebilir. Bu nedenle hışıltılı çocuk tanımlanırken hışıltının dört haftadan daha uzun sürmesi, persistan hışıltı üç veya daha fazla atak şeklinde gelişmesi ise yineleyen hışıltı olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca bu hışıltı ataklarının bronkodilatatör veya antiinflamatuvar tedavi ile düzelmesi viral infeksiyonlarla da tetiklenebilmesi diğer bir özelliğidir. Her yaşta farklı etiyolojik etkenler akut, persistan veya yineleyen hışıltı nedeni olarak ortaya çıkabilirler. 4

15 Bu nedenler aşağıda gösterilmektedir: Hışıltılı çocukta yaşlara göre etiyolojik faktörler: Süt Çocukluğu - Konjenital malformasyonlar Trakeo-bronşial anomaliler Vasküler anomaliler Mediastinal etkenler - Aspirasyonlar Gastroözofageal reflü (GÖR) Faringeal inkoordinasyon Trakeoözofageal fistül (TÖF) Laringo trakeo özofageal yarık - Konjenital kalp hastalığı (şlantlar) - Kistik fibrozis - Tüberküloz - Viral enfeksiyonlar Respiratuvar sintitial virus (RSV) Parainfluenza tip 3 (PIV) Influenza virusu Adenovirus - Reaktif hava yolu hastalığı (astım) - Hipokalsemi - Bronkopulmoner displazi (BPD) Okul öncesi çağ - Reaktif hava yolu hastalığı- Astım - Viral enfeksiyonlar: RSV, influenza, PIV, adenovirus - Yabancı cisim aspirasyonu - Kistik fibrozis - Tüberküloz - Gastroözofageal reflü (GÖR) 5

16 - Maligniteler - Konjenital kalp hastalığı (şantlar) - Pulmoner hemosiderozis - Silier diskinezi - Çevresel etkenler Okul çağı ve Adolesans dönemi - Sigara kullanımı - Çevresel etkenler - Viral enfeksiyonlar - Astım, reaktif hava yolu hastalığı - Tüberküloz - Malignite - Silier diskinezi - Kistik fibrozis - Gastroözofageal reflü (GÖR) - Hipersensitivite pnömonileri - Vokal kord disfonksiyonu Süt çocukluğunda hışıltı Bebeklerde hışıltı atakları daha ciddidir. Hava yolları fizyolojik olarak dardır, küçük hava yollarının direnci fazladır, elastikiyet azdır, yani kollapsa eğilimleri vardır. Kollateral ventilasyon azalmıştır. Bu farklar bebeklerde hışıltının uzamasına yol açar. İyi oksijenize olurlar ama kulakla duyulan hışıltıları vardır. Bebeklerde hışıltının en sık nedeni reaktif hava yolu hastalığıdır. Viral enfeksiyonlar da reaktif hava yolu hastalığının en sık nedenidir. Sigara ve hava kirliliği gibi çevresel faktörler de hışıltıyı arttırabilir. Duyarlı bebeklerin korunması en önemli korunma ve tedavi yoludur. Bu yaş grubunda allerjenle oluşan astım nadirdir. Karşılaşıldığında tanısı ve tedavisi oldukça zordur. Hışıltılı bebeklerin hangilerinde astım gelişebileceğini ön görebilmek için bazı skorlar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Çocukların %30-60 ının hayatlarının ilk 5 yılında respiratuvar enfeksiyonlarla beraber hışıltı yaşadığı bildirilmektedir. Daha büyük 6

17 çocuklarda respiratuvar enfeksiyonların hışıltı oluşturma oranı düşer. Viral enfeksiyonlarla oluşan ilk hışıltı atağı ile astım arasındaki ilişki ise hala açıklanamamıştır. Bir yaşından küçük bebeklerde en sık neden bronşiolittir. Bronşiolit, küçük hava yollarının obstrüksiyonuna neden olan akut bir viral enfeksiyondur. Genellikle 2 yaşından küçüklerde ve en sık olarak da 2-7 aylık süt çocuklarında görülür. İki yaşından küçük çocuklarda bronşiolitin en sık nedeni respiratuar sinsityal virüstür (RSV) ve vakaların % ından sorumludur (14,15,16). Bronşiolite yol açan diğer virüsler adenovirüs, influenza ve parainfluenza virüstür. Bronşiolit solunum kaslarında çekilme, hışıltılı solunum (wheezing ), sık soluk alıp verme ile karakterize klinik bir tablodur. İki üç gün süren üst solunum yolu enfeksiyonunu izleyen solunum sıkıntısı, hışıltı bulguları bronşioliti işaret eder (17). Dört beş gün içinde destek tedavi ile geçer. Hastaneye yatırılacak şiddette bronşiolit geçiren bebeklerde ileride tekrarlayan hışıltı görülme sıklığı yüksektir. Süt çocuklarında bronşiolit astıma zemin hazırlayabilir ve ikisi arasında klinik olarak ayrım yapmakta güçlükle karşılaşılabilir. Küçük yaşlarda geçirilen viral alt solunum yolu enfeksiyonları, özellikle de bronşiolit bronş hiperaktivitesine yol açarak astımın ortaya çıkmasında önemli bir faktördür (18). RSV bronşioliti ileride obstruktif semptomların gelişimi ve hava yolu duyarlılığının artışı için önemli bir faktördür. Bronşiolite sebep olan risk faktörleri prematürite, konjenital kalp hastalığı, bronkopulmoner displazi, kistik fibrozis, immun yetersizliktir ve kongenital gastroözefajial malformasyonlardır. Hastalığın şiddetinin artmasına sebep olan nedenler olarak malnutrisyon, sigara tütün içimine maruz kalma, yoksulluk ve kalabalık ortamda yaşamak sayılabilir. Ayrıca genç yaş, çok sayıda doğum yapmak, ailede atopi hikayesinin olması, anne sütünden yoksun beslenme, daha büyük okula giden kardeşin olması diğer risk faktörleridir. Bronşiolit geçiren bebeklerde ileride tekrarlama veya astım gelişme riski ile ilişkili pek çok çalışma yapılmıştır. Bebeklerde beslenme sırasında yutma koordinasyonunun sağlanamaması süt veya mama aspirasyonuna yol açarak hışıltıya yol açabilir. Beslenme sırasında hıçkırma, öksürük ve akciğer grafisinde özellikle sağ üst ve alt lobda sebat eden infiltrasyonlar aspirasyonu düşündürmelidir. 7

18 Gastroözefageal reflüde (GÖR) de aynı bulgular vardır yalnız öyküde kusma da vardır. Trakea-özefageal fistülün (TÖF) yol açtığı aspirasyonda ise ani siyanoz, öksürük ve izleyen hışıltı öyküsü alınır. Her zaman baryumlu özefagogram aspirasyona yol açan bu yapısal veya mekanik anormallikleri göstermeyebilir. Dikkat ve ısrarla beslenmeyi izlemek gerekir. Vasküler anomalilere bağlı hışıltı hayatın ilk haftalarında ortaya çıkar. Kalp oskültasyonu sırasında hem inspiratuvar hem ekspiratuvar olarak duyulur. Sağ ana bronşa, anormal sol pulmoner arter basısına ve çift aortik arkusa bağlı olan hışıltı yutma güçlüğü ile ortaya çıkabilir. Oyun ve okul öncesi çocuklar. Bu çağda en sık kronik hışıltı nedeni reaktif hava yolu hastalığıdır. Bunun nedeni ise post viral sendromlar, pasif sigara içiciliği veya hava kirliliği olabilir. Akut ani başlangıçlı hışıltıda yabancı cisim aspirasyonu açısından mutlaka boğulma, aspirasyon öyküsü aranmalıdır (26). Bebeklik çağında bahsedilen nedenler bu yaşta da devam eder, ancak başlangıç yaşı bir yaşından öncedir. Aspirasyon sendromlarında GÖR ve yutma disfonksiyonu araştırılmalıdır.yutma disfonksiyonu nöromuskuler hastalık özellikle dejenetatif hastalık yoksa nadirdir.hiler ve mediastinal lenf nodları bazen major bronküslere bası yaparak hışıltı oluşturabilirler.filmde görülebilen genişlemiş lenfadenomegali (LAM) enfeksiyon veya tümörü işaret eder.tüberküloz en sık LAM nedenidir ancak progressif seyreder. Ateş, iştahsızlık, kilo kaybı ile birliktedir. Tümörlerden en sık lösemi, lenfoma, lenfosarkom hiler LAM yapar. Hiler LAM'si olan tüm çocuklarda anemi, splenomegali, kemik ağrısı, ateş sorulmalıdır. Periferik yayma, kemik iliği ve lenf nodu biyopsisi yapılmalıdır. Okul ve adölesan çağda hışıltının en önemli nedeni astımdır. Nöromuskuler hastalığı olan çocuklar bu çağlarda daha zayıflar ve hava yolu sekresyonlarını atamazlar. Bu da aspirasyon ve pnömoniye yatkınlık yaratır. İmmotil siliya, kistik fibrozis, konjenital malformasyonlar çoğunlukla hayatın daha erken çağlarında ortaya çıkar. Sonuç olarak hışıltı her yaş gurubu için farklı nedenlerin rol aldığı çok etkenli bir semptomdur ve sıktır. Atopi varlığı, aile öyküsü gibi genetik nedenler, sık viral 8

19 enfeksiyon geçirme ve sigaraya maruz kalma gibi çevresel nedenler persisten hışıltı için risk faktörüdür (28). Hışıltılı çocuklarda tekrarlayan ve persistan hışıltıya sebep olan astım dışı nedenlerin mutlaka araştırılması gerekir.beş yaş altı çocuklarda hışıltının karakterine göre çocuklar gruplandırılarak incelendiğinde gelecekte astım gelişmesi ile ilgili bazı ipuçları yakalamak mümkün olabilir. Yaşamın ilk yıllarında hışıltısı olan çocukların ileride astımlı olup olmayacağı çok tartışmalı bir konudur. Bu konuda yapılan çalışmalar erken çocukluk döneminde en azından üç farklı hışıltı fenotipi olduğunu ve bunlardan özellikle kuvvetli kişisel ve ailesel atopi öyküsü olan çocuklarda hışıltının persiste etme eğiliminin daha kuvvetli bir olasılık olduğunu düşündürmektedir (29-30). Prognozu açısından anlaşılmasını sağlamaya yardımcı olabilecek üç fenotipi belirlenmiştir: i. Geçici erken hışıltı: İlk üç yaşta ortaya çıkıp kaybolan hışıltıdır. Bebeklerde hışıltının en sık nedeni reaktif hava yolu hastalığıdır. Viral enfeksiyonlarda reaktif hava yolu hastalığının en sık nedenidir. Sigara ve hava kirliliği gibi çevresel faktörler de hışıltıyı artırabilir. Duyarlı bebeklerin korunması en önemli korunma ve tedavi yoludur. Bu yaş gurubunda allerjenle oluşan astım nadirdir. ii. Persistan erken başlangıçlı hışıltı (<3 yaş): Bu çocuklarda genellikle akut üst solunum yolları ile ilgili tekrarlayan hışıltı olup beraberinde sıklıkla atopi ve ailede allerjik hastalık hikayesine rastlanmaz. Semptomlar genellikle okul çağında da devam eder, bazılarında semptomlar 12 yaşında da devam etmektedir. İki yaş altı çocuklarda sıklıkla respiratuvar sinsisyal virus daha büyüklerde ise rinovirus başta olmak üzere diğer viral etkenlerle hışıltı gelişir. iii. Geç başlangıçlı hışıltı /astım: Üç yaş sonrası başlayan semptomlar sıklıkla çocukluk ve erişkin çağda da devam eder. Genelde özgeçmişlerinde atopi, sıklıkla atopik dermatit, ve ailede allerjik hastalık hikayesi vardır. Solunum yollarındaki patoloji astım ile uyumludur. Bu kategoriler incelendiğinde sık tekrarlayan hışıltı atakları, aktivite ile artan hışıltı ve/veya öksürük, viral enfeksiyonların eşlik etmediği gece 9

20 öksürükleri, hışıltıda mevsim değişkenliklerin olmaması ve semptomların üç yaş sonrasında da devam etmesi astımı kuvvetle düşündüren faktörlerdir. Klinik pratikte Martinez FD ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş kriterlerden yararlanılabilir.bu kriterler major ve minor risk faktörlerini içerir ve tekrarlayan hışıltısı olan üç yaş öncesi bir bebekte bir major risk veya iki minor risk varlığı bu bebekte astım semptomlarının 6 yaş sonrasında da devam edebileceğine işaret eder. Major risk faktörleri Minor risk faktörleri - Ebeveynde doktor tanılı astım öyküsü - Eozinofili (>%4) - Doktor tanılı atopik dermatit - Soğuk algınlığı olmadan hışıltı - Allerjik rinit Buna göre; ilk iki major kriterden biri ve kalan diğer major kriterlerden biri veya ilk iki major kriterden biri ve iki minor kriter varsa bu bebekler kalıcı hışıltı açısından çok yüksek riske sahiptir. ZAYIF İNDEKS: Erken hışıltı + 1 Major veya 2 Minor kriter GÜÇLÜ İNDEKS:Erken sık hışıltı + 1 Major veya 2 Minor kriter ASTIM: Astım mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositler başta olmak üzere değişik hücrelerin rol oynadığı hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Tekrarlayıcı hışıltı, solunum zorluğu,öksürük, göğüs ağrısı ataklarıyla seyreden, yaygın fakat değişken hava yolu tıkanması ile karakterize, reversible ve çeşitli uyaranlara hava yolunun verdiği aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak tanımlanır. Bu tanımda ana semptom hışıltıdır. Hastada var olan bu semptomlar diffuz hava yolu obstrüksiyonuna bağlıdır. Hava yolu obstrüksiyonu değişik derecelerde olup, spontan yada tedavi ile düzelebilir. (33) Ayrıca hava yollarındaki kronik inflamasyon hava yollarının değişik uyarılara karşı duyarlılığın artmasına neden olmaktadır 10

21 Epidemiyoloji: Astım her yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte, insidansının en yüksek olduğu dönem çocukluk çağıdır. Hastaların % 30 u genelde 1 yaşında semptom verir, % 80 - % 90 ında ilk belirtiler 4-5 yaşlarından önce ortaya çıkmaktadır. Astmatik hastalığın başlangıcının %80 oranında 6 yaştan önce olduğu tahmin edilmektedir. Erken çocukluk döneminde tekrarlayan hışıltı atağı olan tüm çocukların az bir kısmı geç çocukluk döneminde persistan astıma ilerlemektedir. Persistan astım için çeşitli risk faktörleri tanımlanmıştır. Astım risk faktörleri iki grupta incelenmektedir.birinci grup genetik yatkınlık,atopi,bronş aşırı duyarlılığı gibi faktörleri içerir, ikinci grupta ise çevresel faktörler yer almaktadır. Genetik Faktörler : Atopi, immunglobulin E ( Ig E )cevabı ve astımla birlikteliği olan bazı genler gösterilmiştir. Kromozom 5, 11 ve 14 üzerindeki bu genlerin astım ve diğer atopik hastalıklarla birlikte olduğuna ait çalışmalar vardır. Resesif, dominant veya poligenik bir genetik geçiş sisteminin astımda rol aldığı düşünülmektedir. Astımlı çocukların aile bireylerinde astım, allerjik rinit, atopik dermatit gibi hastalıkların bulunması, tüm bu hastalıkların ailesel ya da kalıtsal temeli olduğunu düşündürmektedir. Anne ve babada alerji öyküsünün olması atopi riskini arttırmakla beraber, annede astım öyküsü çocukluk çağı astımı için daha büyük bir risk faktörüdür. Atopi: Atopi kalıtsal olarak çevresel allerjenlere karşı spesifik Ig E yanıtı oluşmasıdır. Hayatın erken döneminde allerjene maruziyet muhtemelen hayatın ilk yılındaki immunolojik duyarlılığa bağlı olarak, daha sonra spesifik hastalık gelişimi için kolaylaştırıcı rol oynamaktadır. Ev tozu akarı, hamam böceği ve polen hayatın erken döneminde duyarlanmaya yol açan önemli allerjen kaynaklardır. 11

22 Bronş aşırı duyarlılığı: Bronş aşırı duyarlılığı hava yollarının provoke edici faktörlere karşı aşırı daralma ile yanıt vermesidir. Bronş aşırı duyarlılığı, erişkin veya çocuk yaştaki intrensek ve ekstrensek astımlı hastalarının hepsinde bulunan ortak özelliktir. Çevresel Faktörler: Çocuklarda astımın başlıca sorumlusu % 80 - % 85 oranında allerjenlerdir. Allerji dışında, nonspesifik çevresel faktörler de astım atağını başlatabilir. Bu faktörler arasında sigara,hava kirliliği,egzersiz sayılabilir. Çocuklarda astım atağını başlatan bir diğer çevresel etken de infeksiyonlardır. İki yaşın altındaki çocuklarda, astım ataklarının % 42 sinden viral enfeksiyonların sorumlu olduğu bildirilmiştir. Virusler, hem otonom sinir sisteminin işleyişinde değişiklikler yaparak bronş hiperreaktivitesine neden olurlar, hem de kolinerjik sinir uçları reseptörlerini uyararak veya beta adrenerjik reseptör blokajı yaparak astım patogenezinde rol oynarlar. İki yaşın altındaki çocuklarda Respiratuar sinsitial virüs(rsv) başta olmak üzere, parainfluenza, inflüenza, adenovirüs ile oluşan bronşiolitlerle astım arasında sıkı bir ilişki vardır. Büyük çocuklarda ise rinovirüs, influenza virüsü ve mycoplazma pneumonia ile oluşan enfeksiyonlarla ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Patogenez: Astımda patolojinin başlıca özelliği hava yollarında mukus tıkaç oluşumu, epitel hücrelerinin dökülmesi, bazal membranın kalınlaşması, damarların dolgunlaşması ve anjiyogenez, enflamasyon hücresi infiltrasyonu ve düz kas hipertrofisi ile hiperplazisi gibi çeşitli değişiklikler meydana gelmesidir. Klinik bulgular: Astımda en önemli semptomlar nefes darlığı (derin soluk almada zorluk, tam ekspirasyon yapamamak, solunumun hissedilir duruma gelmesi ve efor gerektirmesi), hışıltı, göğüste baskı hissi ve öksürüktür. Kuru öksürük ve/veya hışıltı en yaygın semptomdur. Respiratuar semptomların geceleri kötüleşmesi karakteristiktir, özellikle uzamış bir solunum yolu enfeksiyonu veya inhaler allerjenlerin tetiklemesi ile olur. Kronik öksürük bazen astımlı olgularda tek başına görülebilmektedir. Üç haftadan uzun 12

23 süren öksürüklerde ayırıcı tanıda astım akla gelmelidir. Öksürük genelde nonprodüktiftir. Hasta koyu kıvamlı, yapışkan, az miktarda balgam çıkarınca rahatlar. Dispne ise astmatik olguların yaklaşık %15 inde tek semptom olabilmektedir. Ciddi obstruksiyon geliştiğinde hışıltı duyulmayabilir, interkostal ve suprasternal çekilmeler, yardımcı solunum kaslarının kullanılması, derinin nemli ve kızarmış görüntüsü, mukoz membranlarda kuruma görülebilir. Hipoksiye bağlı periferik siyanoz olabilir; taşikardi ve pulsus paradoksus, solunum yetmezliğine bağlı letarji ve ajitasyon gelişebilir. Özellikle küçük çocuklarda karın kasları ve diyafragmanın aşırı kullanımına bağlı olarak muayene sırasında karaciğer ve dalak ele gelebilir. Ataklar arasında çocuk semptomsuz olabilir ve fizik muayenede akciğer hastalığı ile ilgili bulgu olmayabilir. Tekrarlayan hışıltı ile başvuran çocukların hangisinde astım bronşiale gelişebileceğini öngörmek önemlidir. Erken çocukluk döneminde astım tanısı ağırlıklı olarak klinik değerlendirme ve fizik inceleme üzerine kuruludur. En sık berlirlenen bulgular öksürük ve hışıltı (wheezing)dır. Anamnezde astım semptomlarının varlığı, allerjenle karşılaşma sonrası nefes darlığı bulgularının ortaya çıkması, semptomların sıklığı ve şiddetinin mevsimlere göre değişiklik göstermesi, ailede astım veya atopik allerjik hastalıkların olması tanı rehberlerinde başlıca yararlanılan bulgulardır (37,38). Bunların yanında sigara, duman, kokular veya egzersiz gibi non-spesifik tetikleyiciler ile semptomların artışı, geceleri bronş darlığı şiddetinin artışı, astım tedavilerine yanıt verilmesi de tanıda yararlanılan diğer faktörlerdir. Atopinin araştırılması tanı için büyük değer taşır. Allerjik rinit ve atopik dermatit sıklıkla astıma eşlik ettiğinden, bu hastalıklar yönünden sorgulama yapmak ve beraberinde allerjik duyarlılığı dolayısıyla Th2 ağırlıklı allerjik inflamasyona neden olan allerjen spesifik Ig E yanıtını, deri prick testleri veya serumda IgE ölçümleri ile araştırmak gerekir. Bir diğer allerjik parametre eozinofil hücrelerinden salınan eozinofilik katyonik protein (ECP) dir. Hışıltılı bebeklerde serum ECP düzey artışının saptanması, ileride bu bebeklerde bronşial astım gelişebileceğine ait belirti olabilir (41). Çocukluk çağında görülen astımın yaklaşık %70-80 i allerjen spesifik IgE beraberliğinde gelişen allerjik/atopik astımdır. Astımlı çocukların bazılarında bebeklik 13

24 döneminden itibaren besin allerjisi (sıklıkla inek sütü ve/veya yumurta akı spesifik Ig E pozitif yanıt), atopik dermatit, eozinofili, tekrarlayan hışıltı, ailede atopik allerjik hastalık gibi özelliklerin pozitif olduğu dikkati çekecektir. Astım gelişmesinde atopinin erken yaşta edinilmesinin, geç yaşta edinilmesinden daha önemli bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (42,43). Yapılan çalışmalar hayatın erken yıllarında azalmış allerjene maruziyetin duyarlanmayı geçiktirme ve ciddi astım gelişme riskini azaltma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir (44,45,46). ATOPİK DERMATİT: Atopik dermatit bebeklik ve çocukluk çağında insidansı artma gösteren, erişkin dönemde de genellikle daha az şiddette ve daha seyrek ataklarla seyreden, kronik, yineleyici bir dermatozdur. Atopik dermatite özgü bir klinik bulgu veya laboratuvar bulgusu olmadığı için hastalığın tanısı bazı morfolojik özelliklere ve atopik konstitüsyonun bulgularına göre yapılır. Atopik dermatitli kişilerde serum Ig E düzeyleri genellikle yüksektir; kendilerinde ve/veya ailelerinde allerjik rinit, atopik dermatit veya astım öyküsü bulunur (47,48). Atopik dermatitli hastaların %60 ında hastalık bulguları yaşamın ilk yıllarında, %30 unda da 1-5 yaş arasında ortaya çıkmaktadır. Atopik dermatitli olguların %50 sinde solunum yolu allerjisi bulunmaktadır. Atopik dermatitin genetik, immünolojik, fizyolojik ve farmakolojik ögelere dayalı oldukça kompleks bir etyopatogenezi vardır (49). Süt çocuklarında en sıklıkla yanaklarda kızarıklık ve egzema bulgularıyla başlamaktadır. Ülkemizde çocuklar arasında görülme sıklığı ortalama % 7-10 kadardır. Anne ve/veya babasında allerjik egzema veya bir başka allerjik hastalığı olanlarda allerjik egzema görülme sıklığı artmaktadır. Allerjik dermatitli çocuklarda zaman içinde astım, allerjik nezle gibi diğer allerjik hastalıkların ortaya çıkıp tabloya eklenme riski normal sağlıklı çocuklara göre daha yüksektir. ALLERJİK RİNİT: 14

25 Toplumda yüksek prevelansda görülmesi, tedaviye rağmen düşük remisyon göstermesi (%10-23) ve astım ile (%38) olan birlikteliğinden dolayı önemli bir klinik problemdir. Burunda kaşıntı, nasal konjesyon ve rinore ile karakterize mukozanın inflamatuvar bir hastalığıdır. Genellikle nezle ve konjunktivit tabloya eşlik eder. Çocukluk yaş grubunda okul performansını ve hayat kalitesini de etkileyen kronik bir hastalıktır. Hayatı tehdit etmemesine karşın yaşam kalitesini bozan otit, sinüzit ve astıma predispozisyon hazırlayan allerjik bir rahatsızlıktır (50 ). Ülkemizde çocuklar arasında görülme sıklığı ortalama % kadardır. Anne ve/veya babasında allerjik rinit veya bir başka allerjik hastalığı olanlarda allerjik rinit (AR) görülme sıklığı artmaktadır. Sosyoekonomik düzeyi yüksek toplumlarda AR sıklığı %20-40 a kadar çıkmaktadır, en yüksek prevelans geç çocukluk çağındadır(51) Ailede atopi öyküsü olması, Ig E düzeyinin 6 yaşından önce 100 IU/ml üzerinde olması risk faktörleridir(49). Erken çocukluk döneminde ek gıdalarla karşılaşanlarda, annesinde sigara içme öyküsü olanlarda ve özellikle 1 yaş altında ev içi allerjenlere yüksek oranda maruziyet durumlarında risk artmaktadır (52). Klasik bulguları; çoğunlukla paroksismal olan hapşırık, burun tıkanıklığı, seröz burun akıntısı, kulak, damak ve burunda kaşıntıdır. Bulgular hastalığın evresine göre değişiklik gösterir. Zamanla burunda tıkanıklık daha belirgin hale gelir, hapşırık daha geri plana geçer. Nazal konjesyon geceleri daha fazladır. Gözlerde kızarıklık, kaşıntı ve sulanma da tabloya ilave olabilir (53). Hastalık bulguları en sıklıkla bitkilerin havada uçuşan polenleri ile ve ayrıca ev tozu akarları, küf sporları, evcil hayvanların deri ve tüy döküntüleri gibi alerjenlerle karşılaşmayı takiben ortaya çıkar. Ayrıca sigara dumanı, hava kirliliği, keskin kokular, soğuk hava, rüzgarlı hava gibi üst solunum yollarını rahatsız edici faktörler tarafından tetiklenerek bulguları başlar. Bulguların olmadığı dönemlerde çocuk son derece iyi olup tamamen sağlıklı bir görünümde olabilir. Tanı, ayrıntılı bir öykü ve ardından yapılan dikkatli bir fizik muayene ile konur. Semptomların zamanı, sirkadiyen ritm, tetikleyen faktörler, aile hikayesi, atopi öyküsü önemlidir. Tekrarlayan hapşırma, burun akıntısı, burunda kaşıntı, konjesyon öyküsü üst solunum yolu enfeksiyonu olmadığı ve yapısal bir anomali olmadığı sürece AR yi 15

26 düşündürür. AR tanısında total Ig E ve eozinofil sayımı gibi özgül olmayan testlerin yanında özgül antijen antikor incelemeleri olarak deri testi, rast testleri ve nazal ve bronşiyal inhalasyon testleri uygulanır. AR li çocukların izleminde 5-10 yıl sonra sadece %10-23 ünün asemptomatik olduğu, %10-20 sinde astım geliştiği saptanmıştır (50,53). Atopik hastalıklarda tanısal yaklaşım hastanın kliniği ile birlikte öz ve soy geçmişini ve tetikleyici faktörleri de ortaya çıkarabilecek iyi bir anemnez almakla başlar. İkinci basamak, allerjik hastalıkların semptomlarının arandığı fizik muayenedir. Tanısal yaklaşımın üçüncü basamağını ise laboratuar yöntemleri oluşturur (54). EOZİNOFİLLER: Eozinofil, genellikle iki loblu nukleusu bulunan ve stoplazmasında eozinofilik boyanan granüller taşıyan bir lökosittir. CD 34+ kemik iliği prekürsör hücrelerinden köken alan eozinofillerin, proliferasyonu, maturasyonu ve kemik iliğinden serbest bırakılması granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör(gm-csf), interleukin 3 (IL- 3) ve interleukin 5 (IL-5) tarafından olmaktadır. İnflamasyon sırasında ve bazı parazitik enfeksiyonlara cevap olarak sayıları artar. Allerjik hastalıklar ve özellikle de astımda en önemli efektör hücre olduklarına inanılır. Son yıllarda ise ağır astımlıların yanı sıra, hafif astımlılarda da bronkoalveolar lavaj sıvısında (BAL) ve bronş biyopsilerinde eozinofillerin arttığı saptanmıştır (55,56,57). Eozinofiller içerdikleri enzimlerle bir süre sonra histamin salınımını inhibe etme ve platelet aktive edici faktör (PAF) ile lökotrienleri (LT) inaktive etme gibi işlevleriyle allerjik yanıtı sınırlayıcı bir etki de gösterirler. Dolaşımdan hava yollarına geçen eozinofiller aktive olduğunda çeşitli enzim, protein ve mediatörler salgılayarak doku hasarına neden olurlar. Eozinofili: Periferik kanda > 450/mm3 = Eozinofili (58) Allerjik hastalıklarda periferik eozinofil sayısı /mm3 olarak tanımlanır. Eozinofilik inflamasyon hışıltılı hastalıkların ve özellikle de bronşial astımın en belirleyici göstergesidir. Eozinofiller allerjik hastalıklardaki inflamatuar etkilerini ortama salgıladıkları bazı proteinlerle oluşturmaktadır. Bunlar major bazik proteini 16

27 (MBP), eozinofil peroksidaz (EPO), eozinofil-derived nörotoksin (EDN) ve eozinofilik katyonik protein (ECP) dir. Eozinofiller ve onların ortama salgıladıkları bu granül proteinleri allerjik hastalıklarda havayolları inflamasyonunun değerlendirilmesinde önemlidir. Bu proteinlerin organ veya kandaki seviyeleri ölçülerek inflamasyonun derecesi hakkında bilgi sahibi olunabilmektedir. Kan eozinofil sayımları bronşial inflamasyon düzeyini tam olarak göstermekte yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle eozinofil granül ürünü olan ECP nin serumda kantitatif olarak ölçülmesi ile hava yolları inflamasyonunun özgün bir belirteci olarak değerlendirilebileceği bildirilmiştir (59,60). EOZİNOFİLİK KATYONİK PROTEİN (ECP) : Eozinofil granülositlerinde ribonükleaz aktivitesi ile oluşan memeli hücreleri için son derece sitotoksik bir üründür. T hücrelerinin alt grubu olan T- helper 2 (Th2) lerin farklı uyaranlar ile birlikte çalışmalarından sonra salgılanır. Eosinofiller dışında ihmal edilebilir düzeylerde yapıldığından eozinofilik inflamasyonun spesifik göstergesi olarak kabul edilir. Eozinofilik granuler proteinlerden biri olan ECP, aktif inflamasyon hastalıklarının izlenmesinde en yararlı olanıdır (61). İnflamasyon sırasında plazma ve diğer vücut sıvılarında ECP konsantrasyonundaki artma eozinofil aktivasyonunu gösterir. Serum ECP düzeyi, allerjen teması için duyarlı bir indikatördür (62).Aynı şekilde, aktive eozinofil sayısı ile de korelasyon gösterdiği saptanmıştır (63,64). Depolanan ve aktivasyonla sekrete edilen ECP antijenik olarak farklı yapıdadır. Bu sayede aktif eozinofiller, istirahatteki eozinofillerden ayrılabilir (65,66). Solunum yolu epitelinde hasar oluşturabilme özelliğine sahip olması astma açısından önemlidir (67,68). ECP nin bronş epitel hücrelerinde sitotoksik etkisi sonucunda. ana membrandaki kalınlaşma, epitel hücrelerindeki yıkım, bronşların düz kaslarında hipertrofi gibi morfolojik değişimler oluşur (69,70,71). ECP düzeyi ve klinik astım semptomları arasında ferdi ve grup çalışmaları arasında yüksek derecede anlamlı ilişkiler bulunmuştur (72,73).Atopik serum örneklerinde non atopik olanlara göre daha yükse ECP düzeyleri tespit edilir (74). 17

28 Mevsime bağımlı astımlı hastalarda ECP düzeylerine bakılarak hastalığın yıl içi aktivitesi izlenebilir (72,74).Orta derecede astımlı hastalarda ECP düzeyleri ve bronşial hiperaktivite arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur (75). Ig E ye bağlı ve Ig E ye bağlı olmayan atopik hastalarda ECP konsantrasyonunun arttığı gösterilmiştir. Ayrıca Serum ECP konsantrasyonları bazı deri hastalaıklarının ağırlık dercesini de gösterebilir (76,77). ECP nin nöronal toksisitesi nedeni ile kaşıntı artar. Bazı çalışma gruplarında serum ECP konsantrasyonunun atopik dermatit aktivitesini gösterdiği tespit edilmiştir. TOTAL Ig E: IgE konsantrasyonu internasyonal ünite (İU) mililitre de, kμ/lt veya μg/lt olarak ifade edilir. 1 IU=2.4ng dır. Serum IgE düzeyi çocuklarda yaşla artar ve erişkin düzeyine 5-7 yaşında ulaşır. Çocukluk çağındaki IgE düzeyleri birçok faktörlere bağlıdır. Yaş, genetik yapı, çevre faktörleri ve paraziter hastalıklar gibi. Total serum IgE düzeylerinin dağılımı atopik ve atopik olmayan kişilerde dikkat çeken düzeyde birbirine karışmaktadır. Yüksek Ig E düzeyi allerjik hastalıkların tanısında başvurulan bir yöntemdir ancak allerjik erişkin ve çocuklarda total IgE serum seviyeleri allerjik olmayan bireylere göre daha yüksek olma eğiliminde olmasına rağmen tanısal değeri sınırlıdır. Bu amaçla IgE düzeyini allerjik hastalık için yol gösterici ve tanı amacıyla kullanmak güçleşmektedir (78). Allerji dışında birçok hastalıklarda da serum Ig E düzeyi artar.( Paraziter, infeksiyon, immunolojik, deri hastalıkları gibi). Bazı viral hastalıklarda çok yüksek IgE düzeyleri (> ±μ/ml) saptanabilir. Bazı otörler allerjik hastalık düşünülen bireylerde Ig E incelenmesini rutin test olarak istemekle beraber, testin spesifik olmaması onun yararlılığını sınırlamaktadır. Dökümente edilmiş alerjik rinit veya allerjik astım olan bazı kişilerde normal serum Ig E düzeyleri saptanmaktadır. Alman çalışma grubunda Ig E düzeyindeki en büyük yükselme 1-2 yaşında olmuştur. Atopik ve atopik olmayan ayırımı diğer yaşlarda daha da zorlaşır. Alman 18

29 çalışma grubunun sonuçlarına göre atopik olanı atopik olmayandan ayırmada total IgE ölçümlerinin kapasitesi orta derecededir, tek bir kriter olarak ele alınmamalıdır (79). SPESİFİK Ig E: Allergen spesifik Ig E antikoru allerjen ile temas öyküsü olan bireyde duyarlılık gelişip gelişmediğini göstermekte kullanılan en önemli serolojik testlerden biridir. Allerjen spesifik Ig E ölçümü için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Son yıllarda kantitatif ölçüm yapan üçüncü kuşak yöntemler (immunocap, immulite 2000) kullanılmaktadır (80). Serum spesifik Ig E antikorları her allerjen için ayrı ayrı bakılabileceği gibi aynı serumda çoklu allerjen taraması da yapılabilir. Çoklu taramada sonuçlar rakamsal değil pozitif/negatif olarak verilebilir. Çoklu allerjen tarama testlerinin önemi negatif belirleyici değerinin çok yüksek olmasıdır. Farklı allerjen grupları (akarlar, çayır polenleri, ağaç polenleri, küfler, hayvan tüyleri, gibi) taranabileceği gibi aynı gruptaki farklı allerjenler de (örneğin; küfler: penicillium, cladosporium, alteraria, aspergillus) taranabilir. İnfantlar için besinleri tarayan çoklu allerjen tarama yöntemleri de geliştirilmiştir. (süt,yumurta,balık,buğday,soya. gibi) Allerjik hastalıkların tanısında hem de tanının dışlanmasında serum spesifik Ig E antikorlarının tek başına kullanılması önerilmez. Serum spesifik Ig E düzeyleri allerjik hastalık yakınması olan kişilerin bir kısmında tespit edilemezken hiç yakınması olmayan bazı kişilerde pozitif olabilir. Serum spesifik Ig E özellikle besin allerjilerinin varlığından ziyade olmadığını göstermekte çok daha etkin bir yöntemdir. 19

30 MATERYAL VE METOD Çalışmamız yılları arasında Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği nde yaşları 3ay -5 yaş arasında değişmekte olan toplam 180 hışıltılı ve sağlıklı çocuk üzerinde planlandı. Etik kuruldan Tarihli 4462 Sayılı onay alındı. Olgular değerlendirmeye alınırken gönüllü aileler bilgilendirilerek sözlü ve yazılı onam alındı. Çalışma grubu için seçilen hastalardan hışıltıya ek olarak fizik muayene sonucunda 8 çocukta akut tonsillit, 2 çocukta akut gastroeneterit mevcuttu ve bu 10 çocuk çalışmadan çıkarıldı. Çalışmamız toplam 170 hışıltılı ve sağlıklı çocuk üzerinde tamamlandı. Çocuk acil kliniğine hışıltı ile başvuran 100 hasta çalışma grubu olarak değerlendirmeye alındı. Sağlam çocuk polikliniğine başvuran 70 sağlıklı çocuk ise kontrol grubunu oluşturdu. Çalışmaya dahil edilme kriterleri ; bir yılda en az üç kez enfeksiyon dışı hışıltı atağı geçirmiş olması, malnutrisyon, akut ateşli hastalık, parazit enfeksiyonu, kronik hastalık olmaması ve steroid veya antiallerjik tedavi kullanmıyor olması şeklinde belirlendi. Çalışma grubunda 50 kız, 50 erkek hasta; kontrol grubunda ise 37 kız, 33 erkek hasta vardı. Çalışma grubu olgularının ortalama yaşı 2,01±1,91 idi. Kontrol grubu olgularının yaş ortalaması ise 1,95±1,84 idi. Çalışma kapsamına alınan hasta ve kontrol grubu için üç bölüm içeren ayrıntılı bir form hazırlandı (Ek-1). Birinci bölüm, gece öksürüğü, egsersiz sonrası öksürük, ev tozu, hava kirliliğine karşı öksürük, gıda alımı ile allerji öyküsü, ev içinde sigara kullanımı, evde evcil hayvan beslenmesi, evde rutubet, kardeşte hışıltı öyküsü, hamilelikte sigara kullanımı gibi atopi öyküsünü sorgulayan maddeler içermekteydi. İkinci bölüm, Martinez FD ve arkadaşalrının önerdiği astımı öngörmede yararlanılan major/minör risk faktörlerini (anne/babada doktor tanılı astım, çocukta atopik dermatit, doktor tanılı allerjik rinit, enfeksiyon dışında hışıltı öyküsü, eozinofili) içermekteydi. Üçüncü bölüm 20

31 ise hemogram, biyokimya parametleri, C-reaktif protein (CRP),tam idrar tetkiki (TİT), allerji testlerini içeren laboratuar tetkiklerinden oluşmaktaydı.tüm bilgiler hazırlanan bu formlara kaydedildi. Çalışmamız iki aşamada yapıldı. Birinci aşamada hasta/kontrol grubu olgularının anamnez, klinik, laboratuar verileri; ikinci aşamada ise ECP düzeylerinin astım gelişim riskini öngörmede kullanılan risk faktörleri ve diğer allerji parametleri ile korelasyonu değerlendirildi. Çalışma ve kontrol grubu olgularından alınan kanlarda hemogram, biyokimya parametrelerinden alaninaminotransferaz (ALT),aspartataminotransferaz (AST),üre, kreatinin, elektrolitler; serum ECP, total Ig e, spesifik Ig e ve periferik eozinofili değerleri çalışıldı. Sonuçlar ilgili forma kaydedildi. Serum total Ig E ve spesifik Ig E için alınan kan örnekleri mikro elisa yöntemi ile ımmulite 2000 analyzer kullanılarak çalışıldı. Serum ECP ölçümü için aç iken 2 ml venöz kan alındı. Kan örnekleri oda ısısında tam olarak 60 dakika pıhtılaşmaya terk edildi. Daha sonra 1200 x g de 10 dakika santrifüj edildi, ayrılan serumlar yeni birer test tüpüne aktarılarak derin dondurucuda -20C de saklandı. Serumlar çalışılmaya başlanmadan önce oda ısısında çözdürüldü ve chemoluminescent enzyme immunoassay yöntemi ile Immulite ECP kiti kullanılarak ölçüldü. Kan total eozinofil sayımı otomatik tam kan sayım cihazı (Coulter ) ile yapıldı. Sonuçlar çalışma grubu ve kontrol grubu arasında karşılaştırıldı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 21