KISA ÜRÜN BĐLGĐLERĐ (KÜB) 1. TIBBĐ FARMASÖTĐK ÜRÜNÜN ADI : Itraxyl Mikropellet Kapsül 2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF TERKĐBĐ : Beher kapsüldeki pellet formülü: Đtrakonazol Mısır Nişastası 100.00 mg 130.00 mg Sukroz 62.00 mg Hidroksipropilmetil selüloz 2910 150.00 mg Polietilenglikol 20000 18.00 mg Toplam kapsül içeriği 460.00 mg 3. FARMASÖTĐK FORMU : Mikropellet kapsül 4. KLĐNĐK BĐLGĐLER : 4.1-Terapötik Endikasyonu Itraxyl mikropellet kapsül, aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılır: Dermatofit ve/veya mayaların neden oldukları onikomikoz. Dermatoloji: Dermatomikozlar, pitriyazis versikolor Oftalmoloji: Fungal keratit Mukozal kandidoz: Oral ve vulvovaginal kandidoz Sistemik mikozlar: Sistemik aspergilloz ve kandidoz, kriptokokoz (Kriptotoksik menenjit dahil), histoplazmoz, sporotrikoz, parakoksidioidomikoz, blastomikoz ve daha ender görülen sistemik yada topikal mikozlar.
4.2- Pozoloji ve Kullanım Şekli : Itraxyl'in en iyi şekilde emilebilmesi için, yemekten hemen sonra tok karına alınması gereklidir.mikropellet kapsüller açılmadan, bütün olarak alınmalıdır. Onikomikoz Kür tedavisi (aşağıdaki tabloya bakınız) Kür tedavisi 1 hafta süreyle günde iki kez, iki kapsül Itraxyl (günde iki kez 200 mg) ile yapılır.el tırnak enfeksiyonları için iki, ayak tırnak enfeksiyonları için üç kür tedavisi önerilir. Kür tedavilerine daima 3 haftalık ilaç kullanılmayan dönemlerle ara verilmelidir.klinik yanıt, tedavinin kesilmesinden sonra, tırnak uzadıkça görülür. Onikomikozun yeri Ayak ya da el ve ayak onikomikozu Sadece el onikomikozu 1 Kür 1 Kür 1 2 3 4 Itraxyl kullanılmayan haftalar Itraxyl kullanılmayan haftalar 5 Kür 2 Kür 2 6 7 8 Itraxyl kullanılmayan haftalar 9 Kür 3 veya Sürekli tedavi : 3 ay boyunca, günde 2 kapsül (günde bir kez 200 mg) Itraxyl in deriden ve tırnaktan atılımı, plazmadan atılımından daha yavaştır. Bu nedenle, optimal klinik ve mikolojik yanıt, dermatolojik enfeksiyonlarda tedavinin kesilmesinden 2-4 hafta sonra, tırnak enfeksiyonlarında 6-9 ay sonra görülür. Endikasyon Doz Tedavi süresi Jinekolojik endikasyonlar Vulvovaginal candidosis Dermotolojik/oftalmojik endikasyonlar Pityriasis versicolor Dermatomikoz Günde iki kez 200 mg veya Günde bir kez 200 mg Günde bir kez 200 mg 1 gün 3 gün 7 gün Günde bir kez 200 mg veya 7 gün Günde bir kez 100 mg 15 gün Keratinizasyonun fazla olduğu bölgelerin tinea pedis ve tinea manus gibi enfeksiyonlarında 7 gün süreyle günde iki kez 200 mg lık veya 30 gün süreyle günlük 100 mg gereklidir.
Endikasyon Doz Tedavi süresi Oral kandidoz Günde bir kez 100 mg 15 gün Bağışıklık sistemi yetersiz hastalarda (Ör. Nötropenili, AIDS li veya organ nakli uygulanan hastalar) itrakonazolün oral biyoyararlanımını azaltabilir. Bu nedenle dozun iki katına çıkarılması gerekebilir. Fungal keratit Günde bir kez 200 mg 21 gün Sistemik mikozlar (Doz önerileri tedavi edilen enfeksiyona göre değişir) Enfeksiyon Doz Tedavi süresi Not Aspergilloz Günde bir kez 200 mg 2 5 ay Kandidoz Menenjit dışı Kriptokokoz Kriptotoksik menenjit Histoplasmoz Günde bir kez 100-200 mg Günde bir kez 200 mg Günde iki kez 200 mg Günde bir kez 200 mg günde iki kez 200 mg 3 hafta 7 ay 2 ay 1 yıl 8 ay Đnvaziv ve disemine hastalarda doz günde iki kez 200 mg a arttırılmalıdır Đdame tedavisi: (menenjitte) günde 1 kez 200 mg Sporotrichoz Parakoksidioidomik oz Kromomikoz Blastomikoz Günde bir kez 100mg Günde bir kez 100mg Günde bir kez 100-200mg Günde bir kez 100mg günde iki kez 200 mg 3 ay 6 ay 6 ay 6 ay 4.3 Kontrendikasyonlar : Itraxyl mikropellet kapsül, itrakanazol yada bileşiminde bulunan maddelere aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir. Itraxyl mikropellet kapsül, sistemik mikozlar hariç gebe kadınlarda kontrendikedir.bu durumda da, tedaviden sağlanacak yarar ile fetusta görülebilecek olumsuz etkiler değerlendirilmelidir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda, Đtrakonazol tedavisi bitiminden itibaren bir sonraki menstruel döneme kadar, uygun kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. Terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin, CYP3A4 ile metabolize olan HMG- CoA redüktaz inhibitörleri örneğin simvastatin ve lovastatin, triazolam ve oral midazolam itrakonazol kapsül ile kontrendikedir.konjestif kalp yetmezliği gibi ventriküler disfonksiyon belirtilerinin olduğu durumlarda kontrendikedir.
4.4-Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri : Itraxyl mikropellet kapsülün klinik olarak önemli ilaç etkileşim potansiyeli vardır (Bkz. Đlaç etkileşimleri). Mide asidinin azalması: Mide asidi azaldığında itrakonazolün emilimi de azalır. Mide asidini azaltan ilaçlar (örneğin, alüminyum hidroksit), Itraxyl alınmasından en az 2 saat sonra kullanılmalıdır. Bazı AIDS hastaları gibi aklorhidrik hastaların ve asid salgılanmasını azaltan ilaçlar (örneğin, H 2 reseptör antagonistleri, proton pompası inhibitörleri) kullananların Itraxyl i kolalı bir içecek ile almaları önerilir. Çocuklarda kullanım: Đtrakonazolün çocuklarda kullanımı ile ilgili klinik çalışmalar sınırlı olduğundan, sağlanabilecek yarar potansiyel riskin üzerinde olmadıkça çocuklarda kullanılması önerilmez. Bir aydan daha uzun süre düzenli tedavi görenlerde ve iştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik, karın ağrısı veya idrar renginde koyulaşma görülen hastalarda, karaciğer fonksiyonlarının kontrol edilmesi önerilir. Karaciğer fonksiyonlarının normal olmaması durumunda tedavi sonlandırılmalıdır. Karaciğer enzim düzeyi yükselen veya aktif karaciğer hastalığı olan, ya da diğer ilaçlarla karaciğer toksisitesi olmuş hastalarda, beklenen yarar karaciğer hasarı riskinden yüksek olmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu tip vakalarda karaciğer enzim düzeyinin takip edilmesi gerekir. Karaciğer bozukluğu: Đtrakonazol öncelikle karaciğerde metabolize olur. Sirozlu hastalarda itrakonazolün terminal yarılanma ömrü bir miktar uzar. Oral biyoyararlanımı biraz azalır. Bu nedenle doz ayarlaması önerilir. Böbrek yetersizliği : Böbrek yetersizliği olan hastalarda oral yoldan kullanılan itrakonazolün biyoyararlanımı düşük olabilir. Bir doz ayarlaması önerilir. Itraxyl tedavisi ile ilişkili olabilecek bir nöropati görüldüğü takdirde, itrakonazol tedavisi kesilmelidir. Đtrakonazol ile diğer azol antifungal ajanlar arasında çapraz hipersensitiviteye ilişkin bilgi yoktur. Itraxyl mikropellet kapsül reçete ederken hastanın diğer azollere karşı hipersensitivitesine dikkat edilmelidir. Kardiyak ritm bozuklukları: Itraxyl ve/veya diğer CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte sisaprid, pimozid veya kinidin alan hastalarda hayatı tehdit eden ritm bozuklukları ve/veya ani ölüm görülmüştür.bu ilaçların Itraxyl ile birlikte verilmesi kontrendikedir. Kalp hastalıkları: Konjestif kalp yetmezliği (KKY) öyküsü olan veya KKY gibi ventriküler disfonksiyona işaret eden bulguları olan onikomikozlu hastalara Itraxyl verilmemelidir. Ventriküler disfonksiyona işaret eden bulguları olan hastalarda diğer endikasyonlarda yarar zarar oranı değerlendirilmelidir. Itraxyl tedavisi esnasında KKY bulgu ve semptomları ile karşılaşılırsa tedavi kesilmelidir.
Uzun QT sendromu/torsades de Pointes e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. 4.5-Diğer Đlaçlarla Etkileşim ve Diğer Etkileşim Türleri : Đtrakonazolün metabolizmasını etkileyen ilaçlar : Rifampisin, rifabutin ve fenitoin ile etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda itrakonazol ve hidroksiitrakonazolün biyoyararlanımı düştüğü için, etkinliği de geniş ölçüde azalabilir. Bu nedenle, itrakonazolün bu etkin enzim indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmez. Karbamazepin, fenobarbital ve izoniazid gibi diğer enzim indükleyicileri ile yeterli veri olmamakla birlikte, benzer etki beklenmektedir.đtrakonazol esas olarak CYP3A4 yolu ile metabolize olduğundan, bu enzimin etkin inhibitörleri itrakonazolün biyoyararlanımını artırabilir. Örnekler: Ritonavir, indinavir ve klaritromisindir. Đtrakonazolün diğer ilaçların metabolizmasına etkisi : Đtrakonazol, CYP3A sınıfı ile metabolize edilen ilaçların metabolizmasını engelleyebilir. Bu duruma bağlı olarak bu ilaçların yan etkileri ve etkilerinde artma ve/veya uzama görülebilir. Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazol plazma seviyeleri doza ve tedavi süresine bağlı olarak kademeli azalır. (Bkz.Farmakokinetik özellikler) Örnekler: Đtrakonazol ile tedavi sırasında kullanılmaması gereken ilaçlar: Terfenadin, astemizol, sisaprid, triazolam ve oral midazolam, kinidin, pimozid, lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile metabolize olan HMG-Co A redüktaz inhibitörleri. Plazma seviyesi, etkisi ve yan etkileri izlenmesi gereken ilaçlar, eğer itrakonazol ile birlikte uygulanıyorsa bunların dozajları gerekirse düşürülmelidir: Oral antikoagülanlar. Ritonavir, indinavir, sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri. Vinca alkaloidler, busulfan, doketaksel ve trimetreksat gibi belirli antineoplastik ajanlar. Dihidropiridin ve verapamil gibi CYP3A4 de metabolize Kalsiyum Kanal Blokerleri. Belirli immunosupresiv ajanlar : Siklosporin, takrolimus, rapamisin. Diğerleri: Digoksin, karbamazepin, buspiron, alfentanil, alprazolam, midazolam IV, rifabutin, metilprednisolon. Đtrakonazol ile AZT (zidovudin) ve fluvastin arasında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir. Đtrakonazolün etinilöstradiolun ve noretisteronun metabolizmasını hızlandırıcı bir etkisi görülmemiştir.
Đtrakonazolün plazma konsantrasyonlarını arttırdığı ilaçlar Antiaritmikler digoksin,dofetilid, 2 kinidin 2 Antikonvülsanlar Antimikobakteriyeller Antineoplastikler karbamazepin rifabutin busulfan,doketaksel,vinka alkaloidleri Antipsikotikler pimozid 2 Benzodiazepinler alprazolam,diazepam,midazolam, 2 triazolam 2 Kalsiyum Kanal Blokerleri Dihidropiridinler,verapamil Gastrointestinal Motilite Đlaçları sisaprid 2 HMG CoA-Redüktaz Đnhibitörleri atorvastatin,lovastatin 2,simvastatin 2 Đmmünosupresifler Oral Antidiabetikler Proteaz Đnhibitörleri Diğer siklosporin,takrolimus,sirolimus Oral Antidiabetikler indinavir,ritonavir,saquinavir alfentanil,buspiron,metilprednizolon,trimetreksat, varfarin,terfenadin 2 Đtrakonazolün plazma konsantrasyonunu azaltan ilaçlar Antikonvülzanlar Antimikobakteriyeller Gastrik Asiti Süprese/Nötralize eden ilaçlar Non-nükleozid Revers Transkriptaz Đnhibitörleri karbamazepin,fenobarbital,fenitoin isoniazid,rifabutin,rifampin antiasitler,h 2 -reseptör antagonistleri,proton pompası inhibitörleri nevirapin Đtrakonazolün plazma konsantrasyonunu arttıran ilaçlar Makrolid Antibiyotikler Proteaz Đnhibitörleri klaritromisin,eritromisin indinavir,ritonavir 1 Bu liste tüm ilaçları kapsamamaktadır. 2 Itraxyl ile kullanımı kontrendike olan ilaçlar. Proteine bağlanma etkisi : In vitro çalışmalarda, itrakonazol ile imipramin, propranolol, diazepam, simetidin, indometasin, tolbutamid ve sülfametazin arasında plazma proteinlerine bağlanma açısından etkileşim olmadığı görülmüştür.
4.6-Gebelik ve Laktasyonda Kullanımı : Gebelik kategorisi C dir. Đtrakonazolün gebe kadınlarda kullanımı hakkında yapılmış bir çalışma yoktur. Bu nedenle, gebe kadınlarda sadece hayatı tehdit eden sistemik mikozlarda, elde edilebilecek yararın fetusa olası risklerin üzerinde olduğu durumlarda kullanılmalıdır. Đtrakonazol çok az miktarda anne sütüne geçer. Bu nedenle, Itraxyl tedavisinden beklenen yarar ile emzirme sonucu doğabilecek riskler çok iyi değerlendirilmelidir. Herhangi bir şüphede hasta emzirmemelidir. 4.7-Araç ve Makina Kullanmaya Etkisi : Araç ve makina kullanımı üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 4.8-Đstenmeyen Etkiler : Itraxyl kullanımı ile ilgili olarak en sık bildirilen yan etkiler, dispepsi, bulantı, karın ağrısı ve konstipasyon gibi gastro-intestinal sisteme ait yan etkilerdir. Daha seyrek olarak bildirilen yan etkileri, baş ağrısı, karaciğer enzimlerinde geçici yükselme, menstrual düzensizlikler ile kaşıntı, deri döküntüsü, ürtiker ve anjiyo-ödem gibi alerjik reaksiyonlardır. Đzole vakalarda periferik nöropati ve Steven-Johnson sendromu görüldüğü bildirilmiş, ancak Steven-Johnson sendromu ile Đtrakonazol tedavisi arasında nedensel bir bağlantı saptanmamıştır. Özellikle uzun süre (yaklaşık 1 ay) itrakonazol tedavisi gören, altta yatan önemli bir hastalığı bulunanlar ve aynı anda çeşitli ilaçlar kullanan hastalarda hipokalemi, ödem, hepatit ve saç kaybı gözlenmiştir. Itraxyl kullanımı sırasında gözlenen advers etkiler: Genel: Ödem, yorgunluk, ateş, kırgınlık Gastrointestinal: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, anoreksi Deri ve uzantıları: Döküntü (daha çok immünosüpresif tedavi alan immün yetmezlikli hastalarda görülmektedir), kaşıntı Merkezi/Periferik Sinir Sistemi: Başağrısı, baş dönmesi Psikiyatrik: Libido azalması, somnolans Kardiyovasküler: Hipertansiyon Metabolik/Beslenme: Hipokalemi Üriner Sistem: Albüminüri Karaciğer ve Safra Sistemi: Hepatik fonksiyon bozukluğu Üreme Sistemi, Erkek: Đmpotans
4.9-Doz aşımı : Herhangi bir bilgi mevcut değildir. Yanlışlık sonucu meydana gelen doz aşımlarında destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Đlk birkaç saat içinde mide lavajı uygulanabilir. Aktif kömür verilebilir. Đtrakonazol, hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur. 5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1-Farmakodinamik özellikler : Bir triazol türevi olan itrakonazol, dermatofitlerin (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), mayaların (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., C. albicans, C. glabrata ve C. krusei dahil Candida spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis ile diğer çeşitli maya ve mantarların neden oldukları enfeksiyonlarda etkilidir. In vitro araştırmalarda, itrakonazolün mantar hücrelerinde ergosterol sentezini azalttığı gösterilmiştir.bu etkisini bir P450 grubu üyesi lanosterol 14 alfa demetilaz inhibisyonu ile yapar. Ergosterol mantarların hücre duvarının önemli bir bileşenidir. Antifungal etki, ergosterol sentezinin azalmasıyla ve hücre içinde 14 alfa metil sterollerin birikimiyle olur. Bu yolla membran fosfolipidlerinin asıl zincirinin normal düzenini ve membrana bağlı belirli enzimlerin fonksiyonlarını bozarlar, sonuçta mantar hücrelerinin büyümeleri inhibe edilir, ayrıca hücre membranının permeabilitesi bozulur. 5.2 Farmakokinetik özellikler : Đtrakonazolün biyoyararlanımı, yemeklerden hemen sonra tok karnına alındığında, en yüksek değerine ulaşır. Tek bir dozun ağızdan alınmasından yaklaşık 3-4 saat sonra, en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. Plazmadan atılımı iki aşamalıdır ve son yarılanma süresi 1-1.5 gündür. Uzun süreli düzenli kullanımlarda, 1-2 hafta sonunda sabit plazma düzeyine ulaşılır. Đlaç alındıktan 3-4 saat sonra itrakonazolün sabit plazma düzeyleri 0.4 µg/ml (günde 1 kez 100 mg), 1.1 µg/ml (günde 1 kez 200 mg) ve 2.0 µg/ml dir (günde 2 kez 200 mg). Đtrakonazol plazma proteinlerine %99.8 oranında bağlanır. Đtrakonazolün tam kandaki konsantrasyonu, plazmadaki konsantrasyonunun %60 ı kadardır. Başta deri olmak üzere, keratinli dokulardaki konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun yaklaşık 4 katıdır ve atılımı epidermisin yenilenmesi ile gerçekleşir. Tedavinin kesilmesinden sonra 7 gün içinde itrakonazolün plazma düzeyi ölçülemeyecek kadar azalmasına rağmen, 4 haftalık bir tedaviden sonra deri dokusundaki terapötik konsantrasyonu 2-4 hafta daha devam eder. Tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta gibi kısa bir sürede tırnak keratininde saptanan itrakonazol düzeyi, 3 aylık bir tedaviden sonra en az 6 ay daha devam eder. Đtrakonazol, sebuma ve daha az oranda olmak üzere tere de geçer. Đtrakonazol, mantar enfeksiyonlarının
ortaya çıkma riskinin yüksek olduğu dokulara da büyük oranda dağılır. Akciğerler, karaciğer, böbrekler, kemik, mide, dalak ve kas dokusundaki konsantrasyonunun, o andaki plazma konsantrasyonundan 2-3 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır. Vagina dokusundaki terapötik düzeyi, 3 günlük günde 200 mg lık tedaviden sonra 2 gün, 1 günlük günde 2 kez 200 mg lık tedaviden sonra 3 gün daha devam eder. Đtrakonazol karaciğerde büyük oranda metabolize olur ve çeşitli metabolitlerine dönüşür. Metabolitlerinden biri olan hidroksi-itrakonazol, in vitro olarak itrakonazol ile kıyaslanabilir antifungal etkinliğe sahiptir. Biyolojik yöntemlerle ölçülen antifungal ilaç düzeyleri, itrakonazolün yüksek performans likit kromatografi ile saptanan düzeyinden yaklaşık 3 kat daha yüksek bulunmuştur. Alınan dozun %3-18 arasında değişen oranı feçesle, %0.03 ünden daha az bir bölümü idrarla değişmeden itrakonazol olarak atılır. Alınan dozun yaklaşık %35 i bir hafta içinde idrarla metabolitleri şeklinde atılır. 5.3-Preklinik Emniyet Verileri : 23 ay boyunca 80 mg/kg/gün dozlarına kadar oral yoldan verilen itrakonazol, farelerde (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 10 katı) potansiyel karsinojenisite belirtisi göstermedi.25 mg/kg/gün olarak tedavi edilen erkek ratlarda (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 3.1 katı) yumuşak doku sarkom insidansında hafif bir artış oluştu.bu sarkomlar, ratlarda bir cevap olarak hiperkolesteroleminin sonucu olarak gözlenebilir fakat köpeklerde ve insanlarda kronik itrakonazol uygulanmasını takiben gözlenmedi.50 mg/kg/gün dozunda tedavi edilen dişi ratlarda (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6.25 katı) tedavi edilmeyen gruba göre daha fazla oranda akciğer skuamöz hücreli karsinomu gözlendi.tedavi edilmeyen grupta akciğer skuamöz hücre karsinom gözlenmesi çok nadir olmasına rağmen, bu çalışmada artış istatistiksel olarak anlamlı değildi. 6. FARMASÖTĐK BĐLGĐLER : 6.1- Yardımcı Maddelerin Kalitatif ve Kantitatif Miktarı : Mısır nişastası 130.00 mg Sukroz 62.00 mg Hidroksipropilmetil selüloz 2910 150.00 mg Polietilenglikol 20000 18.00 mg 6.2- Üretimdeki Temel Prosesler : 1. Otomatik kapsül dolum makinasında itrakonazol pelletler No.0 sert jelatin kapsüllere içerik ağırlığı 460 mg ± %5 olacak şekilde dolum yapılır. 2. In-proses ve kalite kontrol testleri yapılır. 3. Kalite kontrol laboratuvarı tarafından uygun bulunan kapsüllerin ambalajlama işlemine geçilir.
6.3- Bitmiş Ürün Spesifikasyonları : Görünüş :No:0 kapsüllerde krem renkli yuvarlak pelletler Ortalama Đçerik :460 mg ± % 5 Dağılma Đtrakonazol tanınma (HPLC) :Max. 15 dakika :Analiz metoduna uygun olmalı Đtrakonazol miktar tayini (HPLC) :%90.0-110.0 Uniformite :%85.0-115.0 Dissolüsyon :Min.%75 / 60 dakika Đmpurite Mikrobiyolojik limit :Max.%1.5 (toplam) Max.%0.5 (impurite 1) Max.%1.0 (impurite 2) :Toplam mikrobiyal sayı < 100 cfu/g Enterobacteriacea 0/g E.coli 0/g Salmonella sp. 0/g P.aeruginose 0/g S.aureus 0/g 6.4-Geçimsizlik : Bildirilmemiştir. 6.5-Raf Ömrü : 24 ay 6.6- Özel Muhafaza Şartları : 25ºC'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.7- Ambalajın Türü ve Yapısı : Al/PVC-PE-PVDC blister
6.8-Kullanma Talimatı : ''4.2- Pozoloji ve Kullanım Şekli'' bölümüne bakınız. 7. REÇETELĐ VE REÇETESĐZ SATIŞ ŞEKLĐ : Reçete ile satılır. 8. RUHSAT SAHĐBĐNĐN : Adı :KEYMEN ĐLAÇ SANAYĐ VE TĐCARET LTD. ŞTĐ. Adresi :Şehit Gaffar Okkan Caddesi No: 40 Gölbaşı 06830 ANKARA Tel No :0 312 485 37 60 Fax No :0 312 485 37 61 E-mail :keymen@keymen.com.tr 9. RUHSAT TARĐH VE NO'SU : 14.03.2008-214/71 10.ÜRETĐM YERĐNĐN : Adı : ABDĐ ĐBRAHĐM ĐLAÇ SAN.VE TĐC.A.Ş. Adresi : Hadımköy Yolu Hoşdere Mevkii,Özgür Nakliyat Arkası Hadımköy / ĐSTANBUL Tel No : (0212) 623 23 50 Fax No : (0212) 623 19 52