LYRICA 300mg Kapsül FORMÜLÜ Her kapsül, etken madde olarak 300mg pregabalin, boyar madde olarak titanyum dioksit (E171), kırmızı demir oksit (E172) ve siyah baskı mürekkebi içerir. Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5-metileksanoik asit). FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler Etki Mekanizması Yapılan in vitro çalışmalar, pregabalinin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (α 2 -δ proteini) bağlanarak [ 3 H]- gabapentinin yerini aldığını göstermektedir. Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülsan aktivite için pregabalinin α 2 -δ bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak, pregabalin glutamat, noradrenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmiterin salınımını da azaltmaktadır. Bu etkilerin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemi bilinmemektedir. Pregabalin reseptör bölgelerine afinite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde kullanılan bir çok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. Pregabalin GABA A veya GABA B reseptörleriyle etkileşime girmez; metabolik şekilde GABA ya veya bir GABA agonistine dönüştürülmez; GABA geri alınımı veya yıkımının inhibitörü değildir. Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler. Farmakokinetik Özellikler Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir. Absorpsiyon: Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle absorbe edilip, hem tek hem de çoklu uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı %90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin absorpsiyon hızı gıdayla birlikte alındığında düşer ve C maks ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, T maks ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de, 1
pregabalinin gıdayla birlikte alınmasının pregabalinin biyoyararlanım derecesi üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır. Dağılım: İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz. Metabolizma: Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98 i değişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0.9 unu oluşturur. Atılım: Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensine doğrudan orantılıdır (bkz. Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar). Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu Tablo 2). Lineerlik / non-lineerlik: Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında lineerdir. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür(<20%). Çoklu doz farmakokinetiği tekli doz verilerinden tahmin edilebilir. Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik Cinsiyet Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir. Böbrek yetmezliği Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu Tablo 2). 2
Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize olmadığı ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir. Yaşlılar (65 yaş üstü) Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu Tablo 2). ENDİKASYONLARI Nöropatik Ağrı LYRICA (pregabalin) yetişkinlerde periferik nöropatik ağrı tedavisinde endikedir. Epilepsi LYRICA (pregabalin) sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık. UYARILAR/ÖNLEMLER Kalıtsal galaktoz intolaransı, laktaz eksikliği veya glukoz galaktoz malabsorbsiyon şikayeti olan hastalar kullanmamalıdır. Klinik deneyimlere bağlı olarak, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir. Pregabalin tedavisi, somnolans(uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların oranını artırabilir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm advers(ters) etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncuya kadar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelik Kategorisi: C Gebelik Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. 3
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir. İnsanlara olan potansiyel riski bilinmemektedir. Bu nedenle, anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır. Laktasyon Pregabalinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; ancak sıçan sütünde mevcuttur. Bu nedenle, emzirme tavsiye edilmez. Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi Pregabalin baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, ilacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5000 den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 9000 den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalin alan hastalarda %13 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %7 dir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Plasebodan daha fazla sıklıkta ve birden fazla hastada meydana gelen bütün advers etkiler, sınıf ve sıklık açısından (çok sık >1/10, sık >1/100 ve <1/10, seyrek >1/1000 ve <1/100 ve ender <1/1000), aşağıdaki tabloda (1) gösterilmektedir. Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir. Tablo 1 Vücut Sistemi Advers İlaç Reaksiyonları Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni Metabolik ve beslenme bozuklukları İştah artışı Anoreksi Hipoglisemi Psikiyatrik bozukluklar Öfori hali, konfüzyon, libidoda azalma, irritabilite Depersonalizasyon, anorgazm, huzursuzluk, depresyon, ajitasyon, duygudurum değişiklikleri, uykusuzlukta artma, depresif duygudurum, kelime bulmada zorluk, halüsinasyon, anormal rüyalar, libidoda artış, panik atak, apati 4
Disinhibisyon, artmış duygudurum Sinir sistemi bozuklukları Çok sık Baş dönmesi, somnolans Ataksi, dikkat kaybı, koordinasyon bozukluğu, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi Kognitif bozukluk, hipoestezi, görme alanında bozukluklar, nistagmus, konuşma bozukluğu, miyoklonus, hiporefleksi, diskinezi, psikomotor hiperaktivite, postural baş dönmesi, hiperestezi, tat alamama, yanma duygusu, intasyonel tremor, sersemlik/uyuşukluk, senkop Hipokinezi, parozmi, disgrafi Göz bozuklukları Bulanık görme, diplopi Görme bozuklukları, göz kuruluğu, gözlerde şişme, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, astenopi, gözyaşında artma Fotopsi, gözlerde iritasyon, midriyazis, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, periferal görme kaybı, şaşılık, görsel parlaklık Kulak ve labirent bozuklukları Vertigo Hiperakuzi Kardiyak bozukluklar Taşikardi Birinci derece AV blok, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, sinüs bradikardisi Vasküler bozukluklar Kızarma, sıcak basması Hipotansiyon, periferal soğukluk, hipertansiyon Solunum, toraks ve mediyastinal bozukluklar Dispne, burunda kuruluk Nazofarenjit, öksürük, burun tıkanıklığı, epistaksi, rinit, horlama, boğaz kuruluğu Gastrointestinal bozukluklar Ağız kuruluğu, konstipasyon, kusma, gaz Abdominal şişkinlik, tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi Asit, disfaji, pankreatit Deri ve subkütan doku bozuklukları Terleme, papüler döküntü Soğuk terleme, ürtiker Muskuloskeletal ve bağ dokusu bozuklukları Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, kas krampları, miyalji, artralji, sırt ağrısı, kol veya bacaklarda ağrı, kas sertliği 5
Servikal spazm, boyun ağrısı, rabdomiyoliz Renal ve üriner bozukluklar Disüri, üriner inkontinans Oligüri, böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon Ejakülasyonda gecikme, cinsel disfonksiyon Amenore, göğüs ağrısı, memede akıntı, dismenore, memede hipertrofi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları Yorgunluk, periferik ödem, sarhoşluk hissi, ödem, yürüyüşte anormallik Asteni, düşme, susuzluk, göğüste sıkışma Ağrılı yaygın ödem, pireksi, titreme Araştırmalar Kilo artışı Alanin aminotransferazda yükselme, kreatinin fosfokinazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombosit sayısında azalma Kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı, lökosit sayısında azalma Yaşlılar (65 yaş üstü) Pregabalin tedavisi baş dönmesi ve somnolansa sebep olabildiği için, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanma (düşme) olasılığı yükselebilir. Toplam 998 yaşlı hastada, 65 yaş altındaki hastalarla karşılaştırıldığında güvenilirlik açısından genel olarak bir farklılık gözlenmemiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, insanlarda göz ardı edilebilecek seviyede metabolize olduğu (dozun <%2 si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro olarak ilaç metabolizmasını inhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için, farmakokinetik etkileşim yaratma veya maruz kalma olasılığı düşüktür. Buna göre, in vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrigin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizi oral antidiyabetikler, diüretikler ve insülin gibi sık kullanılan 3 ilaç sınıfının ve fenitoin, karbamazepin, valporik asit, lamotrigin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılan anti-epileptik ilaçların pregabalin klerensi üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir. Benzer şekilde, bu analizler pregabalinin 6
fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrigin, topiramat ve fenobarbitalin klerensleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını da göstermektedir. Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ajanın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez. Pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu dozları solunum üzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir. Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU LYRICA aç ya da tok karnına alınabilir. Nöropatik Ağrı LYRICA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg dır (150 mg/gün). Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Hastaların çoğunluğu için en uygun doz günde iki kez 150 mg dır. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg lık maksimum doza çıkartılabilir. Epilepsi LYRICA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg dır (150 mg/gün). Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonra günde iki kez 150 mg a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg lık maksimum doza çıkartılabilir. LYRICA tedavisini optimize etmek için plazma pregabalin konsantrasyonlarının izlenmesine gerek yoktur. Pregabalin, yaygın şekilde kullanılan diğer antikonvülsan ilaçların plazma konsantrasyonlarını değiştirmez. Aynı şekilde, yaygın olarak kullanılan diğer antikonvülsan ilaçlar da pregabalinin plazma konsantrasyonlarını değiştirmez (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Nöropatik Ağrı ve Epilepsi Mevcut klinik uygulamaya uygun olarak, LYRICA nın kesilmesi gerektiği takdirde, en az bir haftaya yayılarak kademeli şekilde tedavinin sonlandırılması tavsiye edilir. Böbrek yetmezliği olan hastalar Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Farmakokinetik Özellikleri), renal fonksiyonları bozuk hastalarda doz azaltımı, Tablo 7
2 de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine (CL cr ) göre hesaplanmalıdır: [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg) CL cr (ml/dak) = (x 0.85 kadın hastalar için) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50 si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 2). Tablo 2. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması Kreatinin Klerensi Toplam Pregabalin Günlük Doz Rejimi (CLcr) Dozu * (ml/dak/kg) Başlangıç Dozu (mg/gün) Maksimum Doz (mg/gün) 60 150 600 BID veya TID 30 -<60 75 300 BID veya TID 15 - <30 25 50 150 QD veya BID < 15 25 75 QD Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg) 25 100 Tek doz + TID = Günde üç doz BID = Günde iki kez QD = Günde tek doz * Toplam günlük doz (mg /gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir + Ek doz, tek bir ilave dozdur Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Çocuklarda kullanım Pregabalinin 12 yaş altı pediyatrik hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Adolesanlarda kullanım (12-17 yaş arası) Epilepsili adolesan hastalardaki doz yetişkinlerdeki gibidir. Pregabalinin nöropatik ağrısı olan 18 yaş altı hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Yaşlılarda kullanım (65 yaş üstü) Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur, bkz. Tablo 2. 8
DOZ AŞIMI 15 g a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir. Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu, böbrek yetmezliği olan hastalar). SAKLAMA KOŞULLARI 25 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Her kapsülü 300mg pregabalin içeren, 56 kapsüllük blister ambalajlarda sunulmuştur. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ LYRICA 75mg Kapsül : 14 kapsül içeren blister ambalajlarda. LYRICA 150mg Kapsül: 56 kapsül içeren blister ambalajlarda. - Reçete ile satılır. - HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR. - ÇOCUKLARIN ERİŞEMEYECEKLERİ YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. Ruhsat No: 119/19 Ruhsat Tarihi: 17.01.2006 Ruhsat Sahibi: PFIZER İLAÇLARI Ltd.Şti. 34347 Ortaköy/ İSTANBUL Üretim yeri: Pfizer GmbH, Gödecke, Freiburg/Almanya 9