Stres testleri neden uygulanır? Etkin maddelerin kimyasal degradasyon mekanizmalarının belirlenmesi Degradasyon ürünlerinin tanımlanması Molekülün intrinsik stabilitesinin gösterilmesi Analitik yöntemlerin validasyonuna katkı sağlanması Dozaj formu formülasyonunun geliştirilmesi ve farmasötik işlemlerin belirlenmesinde yönlendirici olması Ambalaj materyali (etkin madde ve dozaj formu için) seçiminde yönlendirici olması
Formülasyon geliştirme aşamasında uygulanan testler 1. Yardımcı maddelerin stabiliteye etkisi 2. Kullanılan üretim yönteminin stabiliteye etkisi 3. Ambalajın stabiliteye etkisi
Stabilite testlerinin uygulanması şu şekildedir: 1-Etkin maddeye uygulanan stres testleri 2-Etkin maddede yapılan hızlandırılmış ve uzun süreli stabilite testleri 3-Formülasyon geliştirme aşamasında uygulanan testler 4-Bitmiş üründe yapılan hızlandırılmış ve uzun süreli stabilite testleri (devam eden ve izleme stabilite testleri)
UZUN SÜRELİ STABİLİTE TESTLERİ MKT ln e E a e Ea R a RT2... e 12 RT1 E E RT a 12 MKT: Ortalama kinetik sıcaklık ( o K) T 1, T 2,...T 12 : Aylık ortalama sıcaklık ( o K) E a : Aktivasyon enerjisi (83.144 kj.mol -1 ) R: Gaz sabiti (8.3143 j. mol -1. o K -1 )
Küresel iklim bölgeleri Bölge MKT O C Yıllık ortalama %BN I.Bölge (Ilık iklim: UK, Rusya, Kuzey EUR, Kanada) II.Bölge (Akdeniz iklimi: USA, JP, Güney EUR, Türkiye ) III.Bölge (Sıcak, kuru iklim: İran, Irak, Sudan) 21 45 25 60 30 35 IV.Bölge (Çok sıcak, nemli: Brezilya, Gana, Endonezya, Filipinler) Saklama koşulu: Sıcaklık 25 ± 2 o C 30 70 Bağıl nem %60± 5 BN
HIZLANDIRILMIŞ STABİLİTE TESTLERİ Saklama koşulu: Sıcaklık 40 ± 2 o C Bağıl nem %75±5 BN Ara koşul*: Sıcaklık 30 ± 2 o C Bağıl nem %65±5 BN Önemli değişiklik: Bir etkin madde için önemli değişiklik, spesifikasyonlarını karşılamasında başarısız olma durumudur. Bir ilaç için önemli değişiklik ise şöyle tanımlanmaktadır: 1-Başlangıçtaki ilaç miktarında %5 lik bir değişme veya biyolojik ya da immünolojik yöntemler kullanıldığında potens için verilen kabul kriterinin karşılanamaması 2-Herhangi bir degradasyon ürününün kabul kriterini aşması 3-Görünüm, fiziksel özellikler ve fonksiyon testleri için kabul kriterlerinin karşılanamaması 4-pH değeri için kabul kriterinin karşılanamaması 5-12 dozaj biriminde çözünme testi yapıldığında kabul kriterinin karşılanamaması
Hızlandırılmış ve uzun süreli stabilite test koşulları (Etkin madde ve ilaç/dozaj formu) Yeni ilaç ve yeni e.m. Mevcut ilaç ve mevcut e.m. e.m. 6 ay
Buzdolabında saklanması planlanan etkin madde ve ürünler için stabilite test koşulları Yeni ilaç ve e.m. e.m. 6 ay Jenerik ilaç ve mevcut e.m.
Derin dondurucuda saklanması planlanan etkin madde ve ürünler için stabilite test koşulları Yeni ilaç ve e.m. e.m. 6 ay Jenerik ilaç ve e.m. Hızlandırılmış stabilite testi için(bir seride): Sıcaklık 5 ± 3 o C ve 25 ± 2 o C
Yarı geçirgen kaplarda ambalajlanan (su bazlı) ürünler için saklama koşulları Yeni ilaç Mevcut ilaç
Test süreleri Test sıklığı Seri sayısı Etiketleme 25 o C altında oda sıcaklığında saklayınız. 2-8 o C arasında buzdolabında saklayınız, dondurmayınız. -15 o C ile -25 o C arasında dondurucuda saklayınız.
Raf ömrü:bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün önerilen kap/ kapak sistemi içinde uygun koşullarda saklandığında belirli sayıda seri üzerinde yapılan stabilite çalışmaları ile tespit edilen spesifikasyonlarına uygun olmasının beklendiği zaman süresidir. Son kullanma tarihi: Bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün ambalajı veya etiketi üzerinde yer alan son kullanma tarihi, uygun koşullarda saklandığı takdirde maddenin veya ilacın spesifikasyon limitleri içinde kalmasının beklendiği süreyi kapsayan ve her seri için üretim tarihi üzerine raf ömrü süresinin eklenmesi ile belirlenen tarihtir. Kullanım sırasında stabilite
Yeniden test etme (re-test) süresi: Belirtilen koşullar altında saklandığı takdirde etkin maddenin spesifikasyon limitleri içinde kaldığı zaman periyodudur. Bu süre sonunda etkin madde yeniden test edilmelidir. Yeniden test etme (re-test) tarihi: Bir etkin maddenin hâlâ kullanıma uygun olduğunu garanti altına almak için tekrar inceleneceği tarihtir (imal tarihi+yeniden test etme süresi)
Etkin madde Organoleptik kontroller Tanımlama Miktar tayini Safsızlıklar Fizikokimyasal özellikler Partikül çapı Polimorfik formları Kiral etkin maddeler Su içeriği İnorganik safsızlıklar Organik solvan kalıntısı Mikrobiyal kalite
Dozaj formlarının genel spesifikasyonları Organoleptik kontroller Dozaj formu içinde etkin maddeye ilişkin olarak; Tanımlama Miktar tayini (içerik tektürlülüğü) Safsızlıklar Kiral safsızlıklar
Tabletler ve kaplanmış tabletler Çözünme Dağılma Sertlik, friabilite Kütle tektürlülüğü Su içeriği Mikrobiyal kalite Kaplı tabletlerde solvan kalıntısı Kapsüller Çözünme Dağılma Kütle tektürlülüğü Su içeriği Mikrobiyal kalite
Oral sıvılar (çözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar) ve rekonstitüsyon yapılan tozlar ve granüller 1. Kütle tektürlülüğü 2. ph 3. Mikrobiyal kalite 4. Koruyucu / prezervatif içeriği 5. Antioksidan içeriği 6. (Kap veya kapaktan) Ekstre içeriği 7. Alkol içeriği /formülde yer alıyorsa) 8. Redispersibilite (sediment oluşumu açısından) 9. Reolojik özellikler 10.Partikül büyüklüğü dağılımı (süspansiyonlar)* 11.Çözünme (süspansiyon ve kuru toz resüspansiyon)* 12.Rekonstitüsyon süresi (toz ve granüller için) 13.Su içeriği (toz ve granüller için)
Parenteral ilaçlar 1. Kütle tektürlülüğü 2. ph 3. Sterilite 4. Endotoksin / pirojenite 5. Partiküler kontaminasyon 6. Su içeriği (liyofilize ve kuru toz halinde olanlar) 7. Antimikrobiyal prezervatif içeriği 8. Antioksidan içeriği 9. (Kap veya kapaktan) Ekstre içeriği 10.Salım sistemlerinin fonksiyon testi 11.Ozmolarite (LVP için) 12.Partikül büyüklüğü dağılımı (enjektabl süspansiyonlar için) 13.Redispersibilite (enjektabl süspansiyonlar için) Rekonstitüsyon için 14.Rekonstitüsyon süresi 15.Rekonstitüsyondan sonra: Organoleptik kontrol İçerik ve kütle tektürlülüğü Partikül büyüklüğü dağılımı Endotoksin / pirojenite Sterilite
Suppozituvarlar Kütle tektürlülüğü Çözünme Dağılma Erime aralığı testi Mikrobiyal kalite Sertlik Deriye uygulanan dozaj şekilleri Uygulanan hacim veya kütle ph Prezervatif içeriği Antioksidan içeriği Mikrobiyal kalite Transdermal sistemler İlaç salım hızı Sızdırma Soyma ve yapışma kuvveti Mikrobiyal kalite
Göz preparatları *Çözelti formu *ph *Ozmolarite *İçerik ve kütle tektürlülüğü *Prezervatif içeriği *Sterilite Süspansiyon, emülsiyon, merhem formları, endotoksin testi hariç enjeksiyonluk süspansiyon ve emülsiyonlar ile deriye uygulanan merhemlerle aynıdır. Kullanım süresi de ayrıca stabilite testleri ile belirlenmeli ve etiketinde yazılmalıdır. Kulak preparatları ph İçerik ve kütle tektürlülüğü Sterilite Burun damlaları, spreyleri ve yıkama çözeltileri Kütle tektürlülüğü uygulama dozu homojenliği ph Sterilite
Aerosoller ve ölçülü doz inhalerler 1. Ventil fonksiyon testi 2. ph 3. Partikül büyüklüğü 4. Kütle 5. Ambalaj aşınma ve sızdırması 6. Kosolvan miktar tayini 7. Su içeriği 8. Ölçülü doz aerosollerde doz tekdüzeliği 9. Mikrobiyal kalite Atomizer ve nebülizörler 10.Prezervatif içeriği Kuru toz inhalerler 11. Aerodinamik partikül büyüklüğü dağılımı 12. Püskürtülen veya inhale edilen doz tektürlülüğü