AÞIRI AKTÝF MESANELÝ HASTALARDA ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLARIN ETKÝNLÝÐÝ VE TOLERABÝLÝTESÝ: DERLEME

Derleme / Review AÞIRI AKTÝF MESANELÝ HASTALARDA ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLARIN ETKÝNLÝÐÝ VE TOLERABÝLÝTESÝ: DERLEME EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY OF ANTIMUSCARINIC AGENTS IN PATIENTS WITH OVERACTIVE BLADDER: A REVIEW Kurtuluþ Kaya 1, Murat Ersöz 2 ÖZET Aþýrý aktif mesane (AAM), hastalarýn saðlýk ve yaþam kalitesini etkileyen kronik bir durumdur. Antimuskarinik ajanlar, AAM için yýllardýr kullanýlan birincil tedavi ajanlarý olmasýna raðmen, bu konuda en büyük sorun yan etkileri olmuþtur. Bu derlemenin amacý idyopatik ve nörojenik AAM'li hastalarda antimuskarinik ajanlarýn etkinlik ve tolerabilitesinin deðerlendirilmesidir. Oksibutinin ve tolterodinin hýzlý salýnýmlý formlarý klinik çalýþmalarda AAM semptomlarýnýn tedavisinde eþit etkili görünmektedir; bununla birlikte tolterodinin daha az yan etki ile daha iyi tolere edildiði kanýtlanmýþtýr. Bu ajanlarýn yavaþ salýnýmlý formlarý daha az yan etki ile hýzlý salýnan formlarý kadar etkili görünmektedir. FDA 2004 yýlýnda bu grupta en yeni üç ilacý onaylamýþtýr: darifenasin, solifenasin ve trospium. Bu ajanlar, oksibutinin ve tolterodinle karþýlaþtýrýldýðýnda hasta uyumu ve tolerabilitesini arttýrabilecek daha olumlu yan etki profiline sahiptirler. Son yýllardaki klinik çalýþmalar darifenasin, solifenasin ve trospiumun plaseboya üstün olduklarý ve etkinliklerinin oksibutinin ve tolterodinle karþýlaþtýrýlabilir olduðunu göstermiþtir. Anahtar kelimeler: aþýrý aktif mesane, hiperrefleks detrüsör, antimuskarinik tedavi, rehabilitasyon. ABSTRACT Overactive bladder (OAB) is a chronic condition, which has negative effect on patient' health and quality of life. Although antimuscarinic agents have been the first-line treatment for OAB for many years, advers effects of these drugs were the most important problems. This review evaluated effectiveness and tolerability of antimuscarinic agents in patients with idiopathic and neurogenic overactive bladder. Immediate-relase formulations of oxybutynin and tolterodine have appeared to be equally effective in treating the symptoms of OAB in clinical trials; however, tolterodine has proven to be better tolerated with fewer adverse effects. Extended-relase formulations of these agents appear as effective as the immediate-relase formulations, but are associated with fewer adverse effects. In 2004 the FDA approved the three newest agents in this group: darifenacin, solifenacin, and trospium. Compared with oxybutynin and tolterodin, these agents have more favorable side effect profiles, which can enhance tolerability and patient compliance. In recent clinical trials, darifenacin, solifenasin, and trospium have shown superiority to placebo and efficacy comparable to that of oxybutynin and tolterodine. Key words: overactive bladder, hyperreflex detrusor, antimuscarinic treatment, rehabilitation. Yazýþma Adresi / Correspondence Address: Filiz Eser, Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniði, Ankara, Turkey e-mail: kurtulusky@yahoo.com 1 Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniði, Ankara, Turkey

ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 93 Aþýrý Aktif Mesane Tanýmý, Patofizyolojisi ve Muskorinik Reseptörler Aþýrý aktif mesane (AAM) sýkýþma tipi inkontinansýn eþlik ettiði yada etmediði ani sýkýþma hissi (urgency), genellikle artmýþ idrar yapma sýklýðý ve nokturi olarak tanýmlanýr. Detrüsör aþýrý aktivitesi (DAA) ürodinamik inceleme sýrasýnda dolum fazý boyunca spontan ya da provake edilmiþ istemsiz detrüsör kontraksiyonlarý ile karakterizedir. DAA'ya neden olan nörolojik bir bozukluk varsa hiperrefleks detrüsör teriminin yerini nörojenik detrüsör aþýrý aktivitesi (NDAA); sebebi bilinmeyen istemsiz detrüsör kontraksiyonlarý için ise instabil detrüsör teriminin yerini idyopatik detrüsör aþýrý aktivitesi (IDAA) terimi almýþtýr (1). AAM Amerikalý yetiþkinlerin yaklaþýk %17'sini etkilemekte, insidansý yaþla birlikte artmaktadýr. AAM kiþileri fiziksel, psikososyal açýdan olumsuz etkilemekte, hayat kalitesini bozmaktadýr (2,3). Ayrýca AAM düþme ve fraktür riskini arttýrmakta, enfeksiyon (üriner sistem, deri enfeksiyonu), uyku bozukluklarý ve depresyona yol açmaktadýr (2). AAM'nin patofizyolojisi son yýllardaki geliþmelere raðmen iyi anlaþýlamamýþtýr, nörojenik, myojenik veya hem nörojenik hem myojenik kaynaklý olabilir. NDAA, mesanede normalde sessiz olan periferik afferent sinirlerin sensitizasyonu veya normalde iþeme refleksini inhibe eden santral inhibitör yollarýn hasarý nedeniyle ortaya çýkar. Myojenik kaynaklý AAM'de ise asidoz, hipoksi, yapýsal deðiþiklikler gibi faktörler nedeniyle mesane kasýnýn kendisindeki deðiþikliklerden kaynaklanan AAM sözkonusudur (4,5). Son yýllarda urothelium ve suburoteliumun mesane fonksiyonlarýnýn regülasyonunda önemli rol aldýðý saptanmýþtýr. Mekanoduyusal hipoteze göre gerime yanýt olarak ATP, asetilkolin ve nöropeptitleri içeren bir çok nörotransmitter urotheliumdan salýnýr ve çevre dokularda afferent nörotransmisyonun düzenlenmesine aracýlýk eder. Bu, doluluk hissi (fullness), ani sýkýþma hissi gibi mesane duyumunda artýþa ve iþeme refleksinin aktivasyonuna yol açar (6). Çalýþmalar detrüsör kasýnýn tüm muskarinik reseptör subtiplerini (M1-5) içermekle birlikte M2 ve M3 reseptörlerinin baskýn olduðunu göstermektedir. M2 alttipi M3 reseptörlerinden sayýca üstün olmakla birlikte detrüsör kontraksiyonuna aracýlýk eden M3 reseptör alt tipidir. Detrüsör kasýnýn en fazla oranda içerdiði M2 reseptörlerinin fonksiyonel rolü henüz bilinmemektedir. M2 reseptörlerinin, M3 reseptör aktivasyonuyla olan kontraktil yanýtý arttýrarak mesane kontraksiyonuna dolaylý olarak aracýlýk edebileceði, bunun yanýnda M2 reseptör aracýlý konraksiyonun az miktarda da olsa oluþabileceði, sempatik sinir sisteminin meydana getirdiði relaksasyonu inhibe edebileceði, nörojenik mesane gibi belli hastalýk durumlarýnda mesane fonksiyonunda M2 reseptörlerinin fonksiyonel rolünün ortaya çýkabileceði düþünülmektedir (7). Bununla birlikte Stevens ve ark. (8,9) yaptýklarý iki çalýþmada NDAA, IDAA ve normal mesaneli kiþilerde, insan detrüsör kasýndaki direk kontraktil yanýttan M3 reseptörlerinin sorumlu olduðunu ve hastalýk durumlarýnda detrüsör kontraksiyonuna aracýlýk eden reseptör alt tipinde deðiþiklik olmadýðýný bildirmiþlerdir. Muskarinik reseptörler vücutta yaygýn olarak bulunmaktadýrlar. Mesane dýþýndaki organlardaki yerleþimleri antimuskarinik ilaçlarla geliþen yan etkilerden (aðýz kuruluðu, terlemede azalma, konstipasyon, bulanýk görme, sersemlik, baþ dönmesi, oküler tansiyonun yükselmesi, idrar retansiyonu, taþikardi, pupil dilatasyonu, vazodilatasyon) sorumludur. Çalýþmalar parotis bezinde M3 reseptörleri baskýn iken tükrük bezlerinde M1 ve M3 reseptörlerinin birlikte mevcut olduklarýný göstermiþtir. Tükrük çoðunlukla M3 reseptörleri (sekresyonun yüksek ve düþük viskozitesi ve hacminin kontrolünden sorumlu) aracýlýðý ile üretilmektedir. M1 alt tipi, sekresyonun yüksek viskozitesinden sorumludur. Ýnsanda gastrointestinal sistemde fonksiyonel olarak M2 ve M3 reseptörlerinin en önemli alt tipler olduðu bildirilmiþtir. Beyinde tüm alt tipler bulunmakla birlikte M1 reseptörlerinin hafýza gibi kognitif fonksiyonlarda önemli rol oynadýðý saptanmýþtýr. Gözde M3, kalp hýzý regülasyonunda M2 reseptörlerinin önemi büyüktür (7). AAM tedavisinde antimuskarinik ilaçlarýn kullanýmý ana tedavi yöntemidir, antimuskarinik ilaç kullanýmý ile semptomatik iyileþme tek baþýna farmakolojik olmayan tedavi yaklaþýmlarýna göre daha fazladýr. Bununla birlikte bu ilaçlarýn çoðu antimuskarinik yan etkiler oluþturur. Hastalarýn önemli bir bölümünde ilacý iyi tolere edememe ve buna baðlý tedaviyi býrakma meydana gelmektedir (10). 1970'de AAM tedavisinde antimuskarinik ilaç grubundan flavoxat FDA tarafýndan onay almýþtýr. 1975'de oksibutinin flavoxat'tan çok daha etkili bir ilaç olduðu için AAM'de ana tedavi olmuþtur. Daha sonra geliþtirilen ilaç 1996'da tolterodindir. Son olarak 2004 yýlýnda üç yeni ilaç (darifenasin, solifenasin, trospium) günlük daha az sayýda kullaným dozlarý ve daha olumlu yan etki profilleri ile AAM tedavisinde yerlerini

94 ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya Tablo-I Antimuskarinik ilaçlarýn kullaným dozlarý, yiyeceklerle etkileþimleri ve yarýlanma ömürleri Ýlaç adý Baþlangýç dozu Maksimum dozu Yiyeceklerle etkileþim Yarýlanma ömrü (saat) Oksibutinin IR (Üropan) 5 mg 2-3x1/gün 5 mg 4x1/gün var (aç alýnmalý) 1,1-2,3 Oksibutinin ER 5-10 mg 30 mg yok 12-16 TolterodinIR (Toltex, Detrusitol) 1 mg 2x1/gün 2 mg 2x1/gün hayýr 1,9-3,7 Tolterodin ER 2 mg 4 mg yok 9,6 Trospium (Spasmex) 30 mg 3x1/2/gün 30 mg 3x1,5/gün var (aç alýnmalý) 20 Propiverin (Miktonorm) 15 mg 2x1/gün 15 mg 4x1/gün yok 15 Darifenasin (Emseleks) Solifenasin 7,5 mg 5 mg almýþlardýr. Darifenasin ve solifenasin henüz FDA tarafýndan NDAA'de kullaným endikasyonu almamalarýna raðmen NDAA'de de kullanýlmaktadýrlar. Antimuskarinik ilaçlar detrüsör kasýnda muskarinik reseptörlerde asetilkolinin etkilerini antagonize ederler. Bu ajanlar herhangi bir reseptör alt tipine spesifitesi olmayan tolterodin dýþýnda M3 reseptörüne potent ve selektif olarak baðlanýrlar. Yeni ilaçlar (darifenasin, solifenasin, trospium) detrüsör kontraksiyonlarýnýn inhibisyonunda, tükrük bezlerinden daha çok mesane üzerine selektivite göstermektedirler (11). ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR Oksibutinin Hidroklorür Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri Oksibutinin AAM tedavisinde 30 yýldan daha uzun süredir kullanýlan, hem yetiþkinlerde hem de 5 yaþ üstü enüresis yakýnmasý olan çocuklarda kullanýmý FDA tarafýndan 1975 yýlýnda onaylanmýþ, NDAA'si olan çocuklarda da kullanýlan, antimuskarinik ayný zamanda kalsiyum antagonisti aktivite ile detrüsör kasýnda gevþemeye yol açan antispazmotik etki de gösteren ajandýr. Lidokaine benzer amin yapýsý nedeniyle lokal anestetik etki de gösterir, bu etkisi ilacýn intravezikal olarak uygulanmasýnda önemli olabilir (12, 13). Ayrýca hayvanlarda orta derecede antihistaminik ve hafif analjezik etkisi olduðu da gösterilmiþtir. Hýzlý salýnýmlý 5 mg tb, 5 mg/5 ml þurup ve yavaþ salýnýmlý 5, 10, 15 mg'lik tablet (tb) 15 mg 10 mg yok 13-19 yok 40-68 formlarý mevcuttur. Yavaþ salýnan formu (oksibutinin Extended Relase (ER)) 24 saate kadar süren sabit plazma konsantrasyonlarý saðlar, bu þekilde hýzlý salýnan formun (oksibutinin Immediate Relase (IR)) günde 2 kez kullanýlmasý ile ortaya çýkan dalgalý plazma konsantrasyonlarý ve pik konsantrasyonlar minimize edilmiþ olur (13, 14). Oksibutinin IR'nin baþlýca karaciðerde sitokrom P-450 enzimi tarafýndan metabolize edilmesi ile ilacýn yan etkilerinden asýl sorumlu olan aktif metabolit N-desethyl oksibutinin ortaya çýkar. Oksibutinin ER'de ana ilaç alt gastrointestinal sistemde salýndýðý için bu enzimden çok az etkilenir ve aktif metabolit N- desethyl oksibutininin oluþumu da limitlenir (15, 13). Dolayýsý ile yan etkiler de oksibutinin ER'de daha az gözlenir. Oksibutinin kimyasal olarak tertier amin yapýsýnda olup kan beyin bariyerini geçebilir. M1 ve M3 reseptörlerine rölatif olarak selektivitesi mevcuttur ve parotis bezindeki reseptörlere mesanede olanlara göre daha yüksek afinite ile baðlanýr (12,13). Bu nedenle en önemli yan etkisi aðýz kuruluðudur. Oksibutinin IR ile ilgili klinik çalýþmalar Bir çok kontrollü çalýþmada oksibutinin IR'nin IDAA ve NDAA'da kullanýmýnýn etkili olduðu gösterilmiþtir (16,17,18,19,20). Oksibutinin IR'nin tavsiye edilen dozu (daha düþük dozlar kullanýlabilmekle birlikte) günde üç veya dört kez kullanýlmasýdýr. Thüroff ve ark (21) toplam 476 hasta ile yapýlmýþ oksibutinin IR ile ilgili 15 randomize kontrollu çalýþmanýn sonucunda, inkontinansta ortalama %52, günlük idrara çýkma sayýsýnda or-

ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 95 talama %33 azalma saptamýþlar, subjektif iyileþme oranýný ortalama %74, yan etki oranýný ise ortalama %70 (%17-93) olarak saptamýþlardýr. Oksibutinin IR ile AAM'de baþarý oraný (%50'den fazla semptomatik iyileþme) 3 mg 3x1/gün ile %47 (yan etki oraný %24,5); 5mg 3x1/gün ile baþarý oraný %61-%86 (yan etki oraný %12,5-%68) olarak bildirilmektedir. Tüm çalýþmalarda doz artýmýyla yan etki ciddiyetinde de artýþ saptanmýþtýr (14). Abrams ve ark (22) tarafýndan yapýlan 12 haftalýk randomize çift kör plasebo kontrollü çok merkezli çalýþmada, oksibutinin IR (5 mg 3x1/gün) ve tolterodin IR (2 mg 2x1/gün) kullanýmý karþýlaþtýrýldýðýnda AAM semptomlarý üzerine her ikisinin benzer etkinlikte olduðu saptanmýþtýr. Aðýz kuruluðunun oksibutinin grubunda anlamlý olarak daha sýk ve daha þiddetli olduðu bildirilmiþtir. Yine tedaviyi býrakma ve doz azaltýlmasý oksibutinin grubunda anlamlý olarak daha fazla oranda meydana gelmiþtir. Oksibutinin IR ile tolterodin IR'nin etkinliði ile ilgili farklý çalýþmalarda benzer sonuçlar elde edilmiþtir (23,24). Oksibutinin ER ile ilgili klinik çalýþmalar Oksibutinin ER'nin oksibutinin IR ile karþýlaþtýrýlmasý Oksibutinin IR, etkinliði bir çok çalýþma ile kanýtlanmýþ eski bir antimuskarinik ilaç olmasýna raðmen en önemli yan etkisi aðýz kuruluðudur. Bu yan etkisini azaltmak için yavaþ salýnýmlý formu geliþtirilmiþtir. Chancellor ve ark. (25) saðlýklý yetiþkinlerde tükrük salýnýmý üzerine oksibutinin ER ve yavaþ salýnýmlý tolterodinin (tolterodin ER) etkisinin, oksibutinin IR'ye göre daha az olduðunu, bu nedenle aðýz kuruluðu yan etkisinin yavaþ salýnýmlý ilaçlarla daha düþük oranlarda görülebileceðini bildirmiþlerdir. Bu görüþ yavaþ ve hýzlý salýnan oksibutinin formlarýnýn karþýlaþtýrýldýðý iki ayrý çalýþma ile de desteklenmiþtir (26, 27). Versi ve ark. (26) 226 urge inkontinanslý hasta ile oksibutinin ER ve oksibutinin IR'nin karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada, oksibutinin ER ile üriner inkontinans epizotlarýnda ortalama %83, oksibutinin IR ile %76 azalma saptamýþlardýr. Kuru aðýz oranlarý ise sýrasýyla %47.7 ve %59.1 olarak saptanmýþtýr. Hem etkinlik hem de yan etki açýsýndan iki grup arasýnda anlamlý bir fark bulunmamasýna raðmen, yan etki olarak orta ve þiddetli derecede aðýz kuruluðu oksibutinin ER ile anlamlý olarak daha az meydana gelmiþtir. Benzer þekilde baþka bir çalýþmada oksibutinin ER'nin 10 mg/gün kullanýmý ile oksibutinin IR'nin 5mg 2x1/gün kullanýlmasý karþýlaþtýrýlmýþ, etkinlik açýsýndan iki grup arasýnda fark saptanmazken, oksibutinin ER'nin daha iyi tolere edildiði belirtilmiþtir (27). Çok merkezli randomize çift kör, hastanýn tedaviye cevabý ve tolerabilitesine göre ilaç dozlarýnýn ayarlanabildiði baþka bir çalýþmada da oksibutinin ER (5-30 mg, ) ve oksibutinin IR (5 mg, 1-4x1/gün) kullanýmý karþýlaþtýrýldýðýnda her iki ilaçla da yaklaþýk %40 oranýnda kontinans saðlanmýþ ancak aðýz kuruluðu oksibutinin ER ile (%68) oksibutinin IR'den (%87) daha az bildirilmiþtir (28). Oksibutinin ER'nin tolterodin IR ve tolterodin ER ile karþýlaþtýrýlmasý Appell ve ark. (24) oksibutinin ER (10 mg/gün), tolterodin IR (2mg 2x1/gün) kullanýmýnýn AAM'li 378 hasta üzerindeki etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý çok merkezli randomize çift kör çalýþmalarýnda oksibutinin ER'nin anlamlý olarak daha etkili iken yan etki oranlarý (SSS yan etkileri dahil) her iki ilaç için düþük ve benzer oranlarda bildirilmiþtir. Tolterodin IR ve oksibutinin ER grubunda aðýz kuruluðu oraný sýrasýyla %33,2, %28,1; yan etkilere baðlý ilacý býrakma oranlarý ise %7.8 ve %7.6 olarak saptanmýþtýr. Oksibutinin ER (10 mg/gün) ve tolterodin ER'nin (4 mg/gün) 790 hasta üzerinde etkinliklerinin karþýlaþtýrýldýðý çok merkezli randomize çift kör OPERA çalýþmasýnda urge inkontinans, total inkontinans üzerine her iki ilaç benzer etkinliðe sahipken, oksibutinin ER'nin iþeme frekansýný tolterodin ER'den anlamlý olarak daha fazla azalttýðý ve total kuruluk oranýnýn oksibutinin ER grubunda daha yüksek olduðu gösterilmiþtir. Bununla beraber çoðu hafif seviyede olan aðýz kuruluðu oksibutinin ER grubunda (%29.7), tolterodin ER grubundan (%22.3) anlamlý olarak daha yüksek oranda meydana gelmekle birlikte, yan etki nedeniyle ilacý býrakma oranlarý her iki grupta benzer oranda saptanmýþtýr (%5). Yan etkiler (SSS yan etkileri dahil) nadir ve her iki grupta benzer oranlarda bildirilmiþtir (29). Oksibutinin IR, oksibutinin ER, tolterodin IR, tolterodin ER ile yapýlmýþ olan çalýþmalarýn sonucunda: 1. Oksibutinin IR ve tolterodin IR etkinliklerinin benzer olup, özellikle aðýz kuruluðu yan etkisinin oksibutinin IR ile anlamlý olarak daha fazla olup, daha þiddetli görüldüðü; 2. Oksibutininin her iki formunun etkin, buna raðmen oksibutinin ER'ýn oksibutinin IR'ye göre daha kolay tolere edilebilen bir ajan olduðu; 3. Oksibutinin ER'ýn ise tolterodin IR'den anlamlý olarak daha etkin olup her iki ilacýn yan etki oranlarýnýn daha düþük (oksibutinin IR'den) ve benzer olduðu; 4. Oksibutinin ER'nin, tolterodin ER'den bazý sonuç parametreleri açýsýndan daha etkili olduðu, bununla birlikte yan etki açýsýndan tolterodin IR'ye benzer iken, tolterodin ER'den daha fazla aðýz kuruluðuna

96 ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya neden olup, diðer yan etki oranlarýnýn düþük ve her iki yavaþ salýnýmlý formda benzer olduðunu söyleyebiliriz. Yapýlmýþ diðer çalýþmalar oksibutinin ER ve tolterodin ER'nin her ikisinin oksibutinin IR'den daha iyi tolere edilebildiðini göstermektedir (24). Tolterodin ER de tolterodin IR kadar etkili olup yan etkisi daha azdýr (2). Ülkemizde oksibutinin ve tolterodinin yavaþ salýnýmlý formlarý bulunmamaktadýr. Üriner inkontinanslý yaþlý hastalarda oksibutinin IR kullanýmý ile ilgili çalýþmada hastalarýn elektrokardiyogramlarý deðerlendirilmiþ, herhangi bir deðiþiklik saptanmamýþtýr, yine de yaþlý hasta grubunda baþlangýç dozunun günde iki kez 2,5 mg olup doz artýmýnýn daha yavaþ yapýlmasý yan etki oranýný azaltabilir (12). Özellikle komorbit hastalýklarý olan yaþlýlarda kullanýlacaksa dozun düþük tutulmasý gerekmektedir (13). NDAA'da oksibutinin kullanýmý Oksibutininin NDAA'li hastalarda da etkinliði gösterilmiþtir. NDAA'li hastalarda temiz aralýklý kataterizasyonla birlikte oksibutinin kullanýmý standart bir tedavi yaklaþýmýdýr (30). 22 Multipl skleroz, 10 omurilik yaralanmasý, 7 Parkinson hastalýðý nedeniyle NDAA'sý olan toplam 39 hasta ile yapýlan çalýþmada 10 mg oksibutinin ER ile çalýþmaya baþlanmýþ ve hasta tarafýndan doyurucu bir cevap alýnana kadar doz artýmýna 30 mg/gün'e kadar izin verilmiþtir. 12 haftanýn sonunda hastalarýn %74'ü 15 mg ya da daha fazla dozda ilaç kullanýyorlarmýþ. Çalýþmanýn sonunda günlük iþeme sayýsý, nokturi ve inkontinans sayýsýnda anlamlý bir azalma meydana gelmiþ, rezidüel idrar miktarýnda da artýþ olmamýþ. Hastalarýn büyük bir kýsmýnda aðýz kuruluðu yakýnmasý olmuþ, bununla birlikte çalýþma boyunca ilacý býrakan hasta olmamýþ ve aðýz kuruluðunun ciddiyeti ile doz artýmý arasýnda doðrusal bir iliþki bulunmamýþtýr. Bu çalýþma IAAM'den farklý olarak etkinlik saðlamak için hastalarýn çoðunda yüksek dozlara çýkýlmasý gerektiði halde, bu grup hastalarda oksibutinin ER'nin etkili olduðunu ve iyi tolere edilebildiðini göstermektedir (14). Tedavi tolerabilitesi bozulmadan optimal etki ve kuruluk için dozun arttýrýlmasý ya da azaltýlmasý olan esnek doz uygulamasý özellikle NDAA'li hastalarýn tedavisi için pratik bir çözüm olarak görülmektedir (31). Çocuklarda oksibutinin kullanýmý Oksibutinin pediatrik hasta grubunda kullanýmý önerilen tek ajandýr. Nörolojik bozukluðu olan çocuklarda oldukça etkili ve iyi tolere edilir. Goessl ve ark. (32) yaþ ortalamasý 4,9 yýl (2 ay-14 yýl) olan meningomyeloselli NAAM'li çocuklarda 0,2-0,3 mg/kg/gün dozunda oksibutinin kullanýmý ve temiz aralýklý kataterizasyon uygulamasý ile ürodinamik parametrelerde anlamlý iyileþme saðlandýðý ve iki yýllýk izlem sonunda çocuklarýn %93'ünde renal fonksiyonlarýn efektif olarak korunduðunu saptamýþlardýr. Ýnkontinansý olan altý yaþýndan daha büyük çocuklarýn %70'inde kontinans saðlanmýþtýr. Oksibutinin 5 yaþ üstü çocuklarda kullanýmý önerilen bir ilaç olmasýna raðmen bu çalýþmadaki toplam 41 çocuðun 21'i 4 yaþ ve altýndaki çocuklardan oluþmuþtur. Bununla birlikte toplam %32 oranýnda kuru aðýz, yorgunluk ve geçici flushing yan etki olarak bildirilmiþtir. Yan etki oraný küçük çocuklarda daha fazla meydana gelmiþ, ancak doz azaltýlmasý ile ürodinamik bulgularda bozulma olmaksýzýn ilaç tolere edilebilmiþtir. Sadece iki çocukta yan etki nedeniyle ilaç kesilmiþtir. Oksibutinin ile NAAM'li çocuklarda benzer etkinlik ve güvenirlik Franco ve ark. (33) yaptýðý iki ayrý çalýþmada da gösterilmiþ. Franco ve ark. NDAA'lý yaþlarý 6-15 arasýnda deðiþen toplam 131 çocuk üzerinde yaptýklarý 24 haftalýk çalýþmada 6 yaþ üstü çocuklarda kullanýmý tavsiye edilen oksibutinin ER (5-20 mg/gün), oksibutinin IR (7,5-15 mg/gün) ve oksibutinin þurup (5-30 mg/gün) kullanýmýnýn etkinlik ve tolerabilitesinin benzer olduðunu, her üç formulasyonun iyi tolere edildiðini, en sýk rastlanan yan etkinin konstipasyon ve idrar yolu enfeksiyonu (ÝYE) olduðunu bildirmiþlerdir. Ayný kiþiler spina bifidalý 1-5 yaþ arasý 16 çocukla daha kýsa süreli yapýlan çalýþma ile oksibutinin þurubun da etkin ve iyi tolere edilebilir olduðunu, en sýk görülen yan etkinin ÝYE olduðunu saptamýþlardýr. Bir yaþ altý nörolojik hastalýðý olan ve olmayan, yüksek riskli mesanesi olduðu tespit edilmiþ toplam 16 infant en az 1 yýl 0,2 mg/kg/gün total dozu ile tedavi edildiðinde oksibutininin iyi tolere edildiði ve etkili olduðu bildirilmiþtir (34). Bu çalýþmalara raðmen 5 yaþ altý çocuklarda kullanýmýnýn önerilmediði akýlda tutulmalýdýr. Oksibutininin alternatif uygulamalarý Oksibutinin tolerabilitesini arttýrmak için transdermal formu da geliþtirilmiþtir. Transdermal oksibutinin (haftada 2 kez), tolterodin ER (4mg/gün) ve plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý 361 hastayý kapsayan çift kör randomize çalýþmada 12 hafta sonra her iki grupta inkontinans oranlarýnda, iþeme frekanslarýnda plaseboya göre anlamlý azalma saptanmýþtýr. 3.9 mg'lik en yüksek dozun AAM semptomlarýnda anlamlý iyileþme saðladýðý gösterilmiþtir. Yan etki olarak transdermal oksibutininle en

ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 97 sýk eritem (%8,3), pruritis (%14,9) gibi lokal reaksiyonlar geliþirken, kuru aðýz tolterodinle %7,3, transdermal oksibutininle ise %4,1 oranýnda, oksibutininin oral formlarýnda görülenden oldukça düþük oranda gözlenmiþtir (35). Bang L ve ark. (36) randomize çift kör çalýþmalarýnda da 3.9 mg'lik transdermal oksibutinin plaseboya göre AAM semptomlarýnda anlamlý iyileþme saðladýðý gösterilmiþtir. Oksibutinin intravezikal olarak uygulandýðýnda mesane kapasitesini arttýrdýðý ve daha az yan etki ile klinik iyileþme saðladýðý gösterilmiþtir (37,38,39). Bu uygulamanýn NAAM ve IAAM tiplerinin her ikisinde, hem yetiþkinlerde hem de çocuklarda etkili olduðu gösterilmiþtir. Ýntravezikal olarak uygulandýðýnda mesane yüksek konsantrasyonda ilaca maruz kalmaktadýr. Kalsiyum antagonistik etkisi ile mesane düz kaslarýnda gevþeme etkisinden ve lokal anestezik özelliðinden bu uygulama ile daha fazla yararlanýlabileceði düþünülmektedir (12). Pannek J ve ark. (40) oral oksibutinin 5 mg, 4x1/gün uygulamasýna cevap vermeyen çoðu tetraplejik omurilik yaralanmalý 25 hastada, intravezikal oksibutinin (5 mg, 3x1/gün) uygulamasýnýn eklenmesi ile mesane kapasitesinde anlamlý artýþ ve mesane depolama basýncýnda anlamlý azalma saptamýþlardýr. Oral ilaç uygulamasýnýn devam etmesine raðmen hiçbir hastada ciddi bir yan etki geliþmezken, tedaviyi býrakan hasta da olmadýðý ve otonomik disrefleksisi olan 5 hastanýn 3'ünde de iyileþme bildirilmiþtir. Tolterodin Tartarat Tolterodin tartarat, AAM tedavisi için spesifik olarak geliþtirilmiþ ilk antimuskarinik ilaçtýr. Oksibutininin tersine tolterodin reseptör alt tiplerine spesifikliðinden ziyade hedef spesifiktir. Bu nedenle tolterodinin mesane üzerine tükrük bezlerinden daha güçlü selektivitesi vardýr. Ülkemizde 1 ve 2 mg'lik film tabletleri mevcuttur. Tolterodin IR ve oksibutinin IR'nin karþýlaþtýrýldýðý çalýþmalarda benzer etkinliðe raðmen aðýz kuruluðu yan etki oraný ve ciddiyetinin oksibutinin IR'den daha az bulunmasý mesane üzerine olan yüksek selektivitesi ile açýklanabilir Tolerabilitesindeki üstünlük nedeniyle tedaviyi býrakma oranlarý tolterodin kullanan hastalarda (%6-8), oksibutinin kullananlardan (%21-27) daha düþüktür (10). Tolterodin (2mg 2x1/gün) ve oksibutinin (5mg 2x1/gün) kullanýmýnýn AAM'li 378 hasta ile karþýlaþtýrýldýðý 10 haftalýk çift kör randomize çalýþma ile üriner semptomlardaki iyileþme üzerine tolterodinle hastalarýn %45'inde, oksibutininle %41'inde iyileþme ile benzer etkinlik saptanmasýna raðmen, tolterodin anlamlý olarak daha az yan etki geliþimine neden olmuþtur. Ciddi yan etki oraný oksibutinin grubunda (%28) tolterodin grubundan (%13) daha fazla gözlenmiþtir (41). Tolterodin ER, tolterodin IR'den üriner semptomlarýn gerilemesinde bir miktar daha fazla etkindir. Tolterodin ER ve tolterodin IR'nin AAM'li 1529 hasta üzerinde etkinliðinin karþýlaþtýrýldýðý plasebo kontrollü çalýþmada inkontinans sayýsýnda tolterodin ER ile %71, tolterodin IR ile %60 plasebo ile %33' lük azalma saðlanmýþtýr. Kuru aðýz oraný tolterodin ER grubunda (%23) tolterodin IR'den (%30) anlamlý olarak daha az bulunmuþtur. 12 haftalýk bu çalýþmada kuru aðýz nedeniyle tedaviyi býrakma oranlarý ve tolterodin gruplarýnda plaseboya benzer olarak %5-6 olarak saptanmýþtýr Bu çalýþma tolterodin ER'in tolterodin IR'ye göre daha etkin ve daha kolay tolere edilebilir olduðunu göstermektedir (42). Tolterodin ER (4 mg/gün), tolterodin IR (2mg 2x1/gün) ve plasebonun 12 hafta uygulandýðý çalýþmada, 1077 hasta tolterodin ER ile tedaviye bir yýl daha devam ettiðinde, bir yýllýk çalýþmayý hastalarýn %71'i tamamlamýþtýr. En sýk görülen yan etki %12,9 oranýnda hafif düzeyde aðýz kuruluðu iken diðer yan etkiler hastalarýn %5'inden daha azýnda meydana gelmiþtir. 12 haftalýk kullaným sonuçlarýna göre, uzun dönemli tedavi ile yan etki oranýnda artýþ saptanmamýþ, tolterodin ER'nin etkisi bir yýllýk çalýþma boyunca da devam etmiþtir. Çalýþma tamamlandýðýnda hastalarýn %75'i mesane durumlarýnda, %51'i ani sýkýþma hissinde iyileþme bildirmiþlerdir. Bu çalýþma ile AAM tedavisinde uzun dönemli kullanýmýnda da etkin ve güvenilir bir ilaç olduðu gösterilmiþtir (43). Omurilik yaralanmasý ya da multipl skleroz nedeniyle NDAA'lý temiz aralýklý kateterizasyon uygulayan 10 hasta ile yapýlan çalýþmada tolterodin IR, oksibutinin ve plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda kateterizasyon volümünü arttýrmasý ve inkontinans sayýsýný azaltmasý bakýmýndan anlamlý bir kuru aðýz yakýnmasýna yol açmadan plasebodan üstün bulunurken; sistometrik mesane kapasitesi üzerine plasebo ile benzer þekilde etkili bulunmamýþtýr. Bununla birlikte tolterodin ve oksibutinin ilaç dozlarý hastanýn memnuniyetine göre seçildiðinde kateterizasyon volümü, inkontinans sayýsý ve mesane kapasitesi üzerine oksibutinin ile benzer etkili bulunmuþtur. Bu çalýþma NAAM'li populasyonda tolterodinin daha etkili olabilmesi için daha yüksek dozlara çýkýlmasý gerekebileceðini göstermesi bakýmýndan önemlidir (44). Baþka bir çalýþmada ise NDAA'li hastalarda günde iki kez tolterodin uygulamasý ile ürodinamik parametrelerde belirgin iyileþme saptanmýþtýr (45).

98 ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya NDAA'lý yaþ ortalamasý 5,7 yýl olan (3ay-15 yýl), 21 çocuk (20'si meningomyeloselli, 1'i travmatik omurilik yaralanmalý) üzerinde 0,1mg/kg/gün total dozunda tolterodinin, oksibutinin kadar etkili olduðu saptanmýþ ve oksibutininden daha iyi tolere edilebileceði bildirilmiþtir. Bununla birlikte prospektüs bilgisi olarak tolterodinin çocuklarda kullanýmý önerilmemektedir (46). Propiverin Hidroklorid Antimuskarinik ve kalsiyum antagonisti aktivite gösteren bir ajandýr. Baþta Japonya olmak üzere bazý ülkelerde kullanýlmaktadýr. Ülkemizde de kullanýlmaya baþlanmýþtýr. IDAA ve NDAA'li hastalarda etkinliði gösterilmiþtir. Dünya saðlýk örgütü tarafýndan günlük dozu 30 mg olarak tanýmlanmýþtýr. AAM'li hastalarda 15 mg/gün kullanýmý ile miksiyon frekansýnda %54, 30-60 mg/gün kullanýmý ile de %80 iyileþme saptanmýþtýr (47). Baþlangýç dozu 15 mg 2x1/gün'dür, NDAA'lý hastalarda maksimum 4x15 mg/gün dozuna kadar çýkýlabilir. IDAA'li 366 hasta ile propiverin (15 mg 3x1/gün) ve oksibutininin (5 mg 2x1/gün) etkinliðini karþýlaþtýran çalýþma ile maksimum sistometrik kapasite ve ilk idrar yapma isteðindeki kapasite her iki grupta plaseboya göre anlamlý olarak artmýþ saptanmýþtýr. Propiverinle hastalarýn %53'ünde (ancak daha hafif þiddette), oksibutininle %67 oranýnda aðýz kuruluðu meydana gelmiþ, propiverinin tolerabilitesi daha iyi bulunmuþtur (48). IDAA'li hastalarda propiverinin etkinliðinin (15 mg 2x1/gün), kolay tolere edilebilen bir antimuskarinik olan tolterodin IR (2 mg 2x1/gün) ile karþýlaþtýrýldýðýnda da her iki ajanýn ürodinamik parametreler üzerine etkin olduðu, aðýz kuruluðu oranlarýnýn her iki grupta benzer (yaklaþýk %20) olduðu gözlenmiþ, her iki ajan ile yaþam kalitesinde iyileþme saptanmýþtýr (49). NDAA'lý hastalarda propiverin kullanýmý NDAA'lý hastalarda propiverin 15mg 3x1/gün ve propiverin 20 mg (Japon hastalarda) dozunda 14 gün kullanýmýnýn plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý iki farklý çalýþma ile maksimum sistometrik kapasitede plaseboya göre anlamlý artýþ, maksimum detrüsor basýncýnda ise azalma saptanmýþtýr (50,51). Bu da propiverinin etkisinin çabuk ortaya çýktýðýný göstermektedir. Stöhrer ve ark'nýn (52) NDAA'li hastalarda 21 günlük propiverin (15 mg 3x1/gün) ve oksibutinin (5 mg 3x1/gün) uygulamasý sonucu ürodinamik parametreler açýsýndan her iki ilacýn etkisini benzer saptamýþlar, propiverinin tolerabilitesini daha iyi bulmuþlardýr. Propiverinin NDAA'lý ve enüresisli çocuklarda da etkili bir ajan olduðu gösterilmiþtir. Daha önce kullanýlan oksibutinin ve trospium ile baþarý elde edilemeyen meningomyeloselli çocuklarýn büyük bir bölümü propiverinden fayda görmüþtür. 280 ve 74 (11 ay-19 yaþ) çocuk üzerinde yapýlan 2 iki ayrý çalýþma ile propiverinin (0.4 mg/kg 2x1/gün) etkinliði gösterilmiþtir. Enüresisli çocuklarda propiverinle %80'e varan baþarý oranlarý bildirilmektedir. Çocuklarda da yetiþkinlerde olduðu gibi tolerabilitesi oksibutinine göre daha iyidir (47). Bununla birlikte bu ilacýn da çocuklarda kullanýmý önerilmemektedir. 98 yaþlý hastada plasebo karþýlaþtýrmalý çalýþma propiverinin (15 mg 3x1/gün) AAM semptomlarýnda anlamlý iyileþmeler saðladýðý, bunun yaný sýra yan etki oranýnýn oldukça düþük olduðu ve kardiyak açýdan güvenli olup, plasebodan farký olmadýðý saptanmýþtýr (53). Propiverin mesane selektif bir ilaç olmadýðý için klasik antikolinerjik yan etkiler ortaya çýkabilir. Ancak tolerabilitesi oksibutinin IR'den daha yüksek ve tolterodin IR ile benzerdir (48,49). Þiddetli aðýz kuruluðu oksibutinine göre anlamlý olarak daha az geliþir. Bir metaanaliz sonucu propiverin alan yetiþkinler %6.2, oksibutinin alanlar ise %24.5 oranýnda yan etki ortaya çýktýðý saptanmýþtýr. Yine oksibutininle yapýlan çalýþmalarda olduðu gibi IDAA'lý hastalar NDAA'lý hastalara göre daha fazla yan etki bildirmektedirler (47,52). Ülkemizde de mevcut olan, IDAA, NDAA'lý yetiþkinlerde, yaþlýlarda etkili ve tolerabilitesi oksibutinin IR'den (üropan 5 mg) daha iyi olan propiverin klinik pratikte daha sýk kullanýlabilecek bir ilaçtýr. Bununla birlikte günde 2-3 kez kullanýlmasý hasta uyumunu bozabilir. Trospium Klorür Farmakolojik deneylerle trospium klorürün, oksibutinin ve tolterodinden daha etkili olduðu ve bu ilaçlardan çok daha büyük afinite ile asetilkolin reseptörlerine baðlandýðý gösterilmiþtir. Trospium M1 ve M3 reseptör alt tiplerine spesifik olarak baðlanýr. Trospiumun, oksibutinin ve tolterodinin tersine P450 sistemi ile metabolize edilmesi ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle trospium ile metabolik ilaç etkileþimleri de beklenmez. Trospium primer olarak deðiþmeden böbrekler tarafýndan (%80) atýlýr. Bu þekilde atýlým ile ana ilaç intravezikal olarak da farmakolojik aktivite gösterebilir. Bu özellik tükrük bezlerine olan etkisi ile karþýlaþtýrýldýðýnda neden mesane üzerine daha büyük etki gösterdiðini de

ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 99 açýklayabilir. Yiyeceklerle etkileþimi nedeniyle aç iken alýnmalýdýr. Lipofilik özellikleri nedeniyle kan beyin bariyerini rahatça geçen oksibutinin ve tolterodinin tersine trospium hidrofilik kuarterner amin yapýdadýr ve kan beyin bariyerini geçmesi çok zordur. Bu nedenle trospium ile, oksibutinin ve tolterodinin tersine SSS'i ile ilgili yan etkilere daha az oranda rastlanýr (54,55). Trospium hem IDAA'li hem de NDAA'li hastalarda etkinliði gösterilmiþ bir ajandýr. Ýki farklý plasebo kontrollü çift kör çalýþmada IDAA'lý hastalarda 20 mg 2x1/gün trospium uygulamasý ile ürodinamik parametrelerde (ilk istemsiz detrüsör kontraksiyonundaki mesane volümü, maksimum sistometrik kapasite) ve semptomlarda plaseboya göre anlamlý artýþ saptanmýþtýr. Yan etki açýsýndan plaseboya göre belirgin bir farklýlýk saptanmamýþtýr (56,57). AAM'li hastalarda trospium (20 mg 2x1/gün) ve oksibutininin (5mg 2x1/gün) karþýlaþtýrýldýðý toplam 358 hasta üzerinde gerçekleþtirilen çalýþmada her iki ilaçla maksimum sistometrik kapasite, maksimum detrüsör basýncý ve subjektif semptomlarda benzer anlamlý iyileþmeler saptanmýþtýr. Bununla birlikte, oksibutinin düþük dozda uygulanmasýna raðmen trospium daha iyi tolere edilmiþtir. Aðýz kuruluðu oksibutininle %50, trospiumla %33 oranýnda meydana gelmiþtir (58). Trospiumun NDAA'li hastalarda da etkin olduðu bir çok çalýþma ile gösterilmiþtir. 20 mg 2x1 trospium'un omurilik yaralanmalý hastalarda plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada maksimum mesane kapasitesi ve kompliansta plaseboya göre anlamlý artýþ saptanmýþtýr (59). Ayný kiþiler baþka bir çalýþma ile bu iyileþmenin doz arttýkça arttýðýný göstermiþlerdir (54). Ersöz ve ark. (60) 13 omurilik yaralanmalý NDAA'lý hastada trospium'un (3x15 mg/gün) etkinliðini araþtýrdýklarý çalýþmalarýnda ortalama 45 gün sonra basýnç spesifik sistometrik kapasitede anlamlý artýþ saptamýþlardýr. Bu gruptaki hastalarda etkin ve kabul edilebilir tolerabiliteye sahip olduðunu bildirmiþler, yan etki olarak 6 hastada aðýz kuruluðu, 1 hastada postural hipotansiyon, 1 hastada karýn aðrýsý saptanmýþtýr. Horstmann M ve ark. (61) standart dozda trospium ve tolterodine yanýt vermeyen 21 NDAA'lý aralýklý kateterizasyon ve kalýcý katater uygulayan hastada ilaç dozlarýný iki katýna çýkarak (trospium 3x30 mg/gün, tolterodin ER 4mgx2/gün) 16 hastada inkontinans sayýsýný anlamlý olarak azaltmýþlardýr. Her iki grupta ürodinami parametrelerinde daha önceki tedavi dozlarýna göre anlamlý iyileþmeler saðlanmýþtýr ve az sayýda hastada hafif derecede yan etki gözlenmiþtir. Bununla birlikte NDAA'lý hastalarda standart (3x15 mg/gün) doz uygulamasý, terapötik yanýta göre dozun 135 mg/gün'e kadar arttýrýlabildiði grupla karþýlaþtýrýldýðýnda doz artýmýnýn ne iyileþmeyi ne de yan etki oranýný arttýrmadýðý saptanmýþtýr (62). Doz artýmý ile yan etki oranýnýn arttýðýný bildiren çalýþmalar da mevcuttur (63). Trospium (20 mg 2x1/gün) ile oksibutininin (5mg 3x1/gün) NDAA'lý hastalarda karþýlaþtýrýldýðý 2 farklý çalýþma da da her iki ilaç ile ürodinamik parametrelerde anlamlý iyileþme saptanýrken, trospium daha iyi tolere edilmiþtir (54). Trospium hem nörojenik hem idyopatik AAM'de kullanýlabilen, kolay tolere edilebilen, son yýllarda yapýlan çalýþmalarla doz arttýrýlsa bile ciddi yan etkilere yol açmayan, santral sinir sistemine yan etkileri diðer antimuskariniklere göre çok az olduðu için özellikle serebrovasküler hastalýk, travmatik beyin hasarlý olgularda olmak üzere kognitif fonksiyonlarý etkilenmiþ hasta grubunda tercih edilebilecek bir ajandýr. Darifenasin Hidrobromür Darifenasin M3 reseptörlerine yüksek afinite gösteren potent ve kompetetif selektif M3 reseptör antogonistidir. Plasebo kontrollü çalýþmalarda haftalýk inkontinans epizotlarýný, miksiyon frekansýný, ani sýkýþma hissi þiddeti ve frekansýný azalttýðý gösterilmiþtir (64,65). Ülkemizde 7,5 ve 15 mg'lik yavaþ salýnýmlý tabletleri mevcuttur. Çok merkezli 561 hasta üzerinde darifenasinin etkinliðinin (7,5 ve 15 mg tb ) plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada, ikinci haftada inkontinans sayýsýnda plaseboya göre anlamlý iyileþme saptanmýþ ve bu iyileþme 12. haftaya kadar artarak devam etmiþtir. 12. haftada inkontinans sayýsýnda 7,5 mg tb ile %67,7, 15 mg tb ile de %72,8 oranýnda azalma saptanmýþtýr. Ýkinci ve 12. haftada günlük miksiyon sayýsýnda, mesane kapasitesinde, ani sýkýþma hissi sayýsý ve þiddetinde darifenasin gruplarýnda plaseboya göre anlamlý bir iyileþme meydana gelmiþtir (ikinci haftada mesane kapasitesi hariç). Hafif-orta derecede aðýz kuruluðu ve konstipasyon (7,5 mg ile %14,4; 15 mg ile %13,9; plasebo %7,3) en yaygýn görülen yan etki olarak saptanmýþtýr. Konstipasyon nedeniyle ilacý býrakan hasta oraný oldukça nadir iken, aðýz kuruluðu nedeniyle ilacý býrakan hasta olmamýþ, SSS ve kardiyak güvenliði plaseboya benzer bulunmuþtur (64). Darifenasin 7,5 mg' la tedaviye baþlanýp, etki ve toleransa göre ikinci haftada hastalarýn %59'unda 15 mg' ye çýkýldýðý 395 hastada üzerinde yürütülen 12 haftalýk çalýþma sonunda, 7,5 mg ile devam eden ve 15 mg' ye

100 ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya çýkýlan hastalarýn sonuç parametrelerine etkileri benzer ve plasebodan anlamlý olarak etkili saptanmýþtýr. Haab ve ark 'nýn (65) çalýþmasýna benzer tarzda hafif-orta derecede aðýz kuruluðu ve konstipasyon en sýk saptanan yan etkiler olmuþ, SSS ve kardiyak güvenliði plaseboya benzer bulunmuþtur. Günde tek doz 15 mg ve 30 mg darifenasinin etkinliðinin oksibutinin IR (5 mg 3x1/gün) ile AAM'li 76 hasta üzerinde karþýlaþtýrýldýðý iki haftalýk plasebo kontrollü çalýþmada, darifenasin ve oksibutinin inkontinans sayýsýný, ani sýkýþma hissi sayýsý ve þiddetini azaltmada anlamlý olarak etkili saptanmýþtýr. Miksiyon frekansýnda ise sadece 30 mg darifenasin kullanan hastalarda anlamlý iyileþme saptanmýþ, darifenasin ile AAM semptomlarýndaki iyileþme doz baðýmlý bulunmuþtur. Bununla birlikte aðýz kuruðu oksibutinin grubundakilere benzer þekilde 30 mg darifenasin kullanan hastalarda, 15 mg alan hastalardan ve plasebodan anlamlý olarak yüksek saptanmýþtýr. Konstipasyon oranlarý özellikle 30 mg alan grupta 15 mg darifenasin ve oksibutinin alan gruplara göre daha fazla meydana gelmiþtir. Sonuç olarak 15 mg'lýk darifenasinin daha az aðýz kuruluðu ve yan etki oraný ile etkinliðinin oksibutinin ile benzer olduðu, 30 mg darifenasinin de tolerabilitesinin kabul edilebilir olduðu bildirilmiþtir. Darifenasinin daha iyi tolere edilen etkin bir ajan olmasýnýn nedeni M3 spesifik olup, M1 ve M2 reseptörlerini etkilememesine baðlýdýr (66). Darifenasin'in yaþlý hastalarda iki yýl kullanýmý ile hastalarýn ilaca devam oranlarýnýn yüksek olduðu, etkisinin 2 yýl boyunca devam ettiði ve iyi tolere edildiði bildirilmiþtir (67). Darifenasin günde tek doz kullaným kolaylýðý saðlayan, etkili ve iyi tolere edilebilen bir ajandýr. Bununla birlikte NDAA'li hastalarda ve çocuklarda darifenasinin etkinliði ile ilgili yeni çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Solifenasin Solifenasin süksinat AAM tedavisinde son yýllarda kabul görmüþ kalsiyum antagonisti aktivite de gösteren, aktif metabolitleri ile etkinliði artan potent bir antimuskariniktir. Mesane üzerine selektivitesi (tolterodin ve oksibutinine göre) tükrük bezlerinden çok daha fazla olduðu invivo ve invitro çalýþmalarda gösterilmiþtir (68). Tavsiye edilen dozu 5 mg olmakla birlikte bu dozun iyi tolere edildiði hastalarda 10 mg dozuna da çýkýlabilir (69). Ülkemizde bulunmamaktadýr. Solifenasinin etkinliðinin araþtýrýldýðý dört ayrý randomize çift kör plasebo kontrollü 3000'den fazla hastanýn katýldýðý AAM'li hastalar üzerinde gerçekleþtirilen çalýþmalarda ani sýkýþma hissi, urge inkontinans ve miksiyon frekansýnýn içeren tüm AAM semptomlarý üzerine anlamlý olarak etkin olduðu gösterilmiþtir (10). Bu dört ayrý faz III çalýþmanýn analizi ile çalýþma baþýnda inkontinansý olan olan hastalarýn %51-52' sinde 12 haftalýk tedavi sonucu, solifenasin (5 ve10 mg tb) ile kontinans saðlanmýþ ve ani sýkýþma hissi epizotunda %50'den fazla azalma bildirilmiþtir. Genel olarak iyi tolere edilen solifenasin ile kuru aðýz oranlarý 5 mg ile %11, 10 mg ile %28; yan etkiler nedeniyle ilacý býrakma oranlarý da sýrasýyla %4,4 ve %6,8 olarak bildirilmiþtir (70). Solifenasinin (5 ve 10 mg ) AAM'li kiþilerde propiverin (20 mg ) ile karþýlaþtýrýldýðý 12 haftalýk plasebo kontrollü çalýþma sonunda solifenasinin her iki dozu plasebodan üstün, etkinlik açýsýndan da propiverine benzer bulunmuþtur. Solifenasin 10 mg, solifenasin 5 mg ve propiverine göre nokturi ve ani sýkýþma hissi epizotlarýnda anlamlý azalma saðlamýþtýr. Bununla birlikte 10 mg solifenasin propiverinden anlamlý olarak daha fazla aðýz kuruluðu ve konstipasyona neden olmuþtur, ancak ilacý býrakma oranlarý her iki ilaçla benzer bildirilmiþtir (71). Solifenasinin (5 ve 10 mg ) tolterodin IR ( 2mg 2x1/gün) ile etkinliðinin 1033 hasta üzerinde karþýlaþtýrýldýðý plasebo kontrollü çalýþmada ani sýkýþma hissi ve inkontinans epizotlarýnda solifenasin ile plaseboya göre anlamlý azalma saðlanýrken, ayný etki tolterodin ile anlamlý düzeye ulaþamamýþtýr. Bununla birlikte günlük miksiyon sayýsý her iki ilaçla anlamlý olarak azalýrken, iþeme volümü de anlamlý olarak artýþ göstermiþtir (68). Solifenasin dozunun, 4 haftalýk kullaným sonrasý arttýrýlabildiði esnek doz uygulamasý ile tolterodin ER'den (4 mg ) üstün olduðu gösterilmiþ, yan etki düzeyinin hafif-orta derecede olduðu, ilacý býrakma oranlarýnýn da her iki grupta benzer olduðu bildirilmiþtir (72). Solifenasinin yaþlý kiþilerde de etkili ve yan etki insidansý açýsýndan yaþlý olmayan hastalara göre benzer olduðu, 40 haftalýk tedavi boyunca iyi tolere edildiði saptanmýþtýr (73). Solifenasinin NDAA'li hastalarda ve çocuklarda kullanýmý ile ilgili çalýþmaya rastlanmadý. SONUÇ Fizik tedavi ve rehabilitasyon branþýný özellikle NDAA'lý hastalar yakýndan ilgilendirmektedir. NDAA tanýsýnda endikasyon almýþ ve ülkemizde bulunan ilaç-

ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 101 lar oksibutinin IR, propiverin ve trospiumdur. Tolterodin IR ve darifenasin NDAA için henüz endikasyon almamakla birlikte IDAA için endikasyon almýþ ve ülkemizde mevcuttur. Trospium özellikle kognitif fonksiyonlara yan etki azlýðý ve etkinliði ile klinik pratiðimizde tercih ettiðimiz bir ajandýr. Propiverin, oksibutininle benzer etkinliðe ve daha iyi tolerabiliteye sahip bir ajan olmasýna raðmen günde 3 kez kullanýmý hasta uyumunu düþürebilir. Oksibutinin 30 yýlý aþkýn süredir kullandýðýmýz, bu grupta en ucuz olan, çocuklarda kullanýmý uygun bulunan tek ajan olmasýna raðmen tolerabilitesi çok iyi deðildir. Oksibutinin ER ise günde tek doz kullanýmý ve iyi tolere edilmesi ile hasta uyumunu arttýran, oksibutinin IR'den biraz daha etkili bir ajandýr. Aylýk maliyeti oksibutinin IR'nin yaklaþýk iki katý olmasýna raðmen diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýldýðýnda fiyatý uygundur. Tolterodin, trospium, propiverin ve darifenasinin aylýk maliyetleri birbirine yakýn ve oksibutinin IR'nin yaklaþýk dört katýdýr. Bu nedenlerle oksibutinin ER'nin ülkemize getirilmesi için çalýþmalar yapýlabilir. Tolterodin IR ve ER'nin NDAA'lý hastalarda kullanýmý ile ilgili daha fazla çalýþmaya ihtiyaç vardýr. Darifenasin; etkin, iyi tolere edilen, tek doz kullaným kolaylýðý olan bir ajan olarak kullanýlabilir. Ancak NDAA'lý ve çocuklarda kullanýmý ile ilgili çalýþmalara gereksinim vardýr. KAYNAKLAR 1. Sand PK, Dmochowski R. Analysis of the standardisation of terminology of lower urinary tract dysfunction: report from the standardisation sub-committee of the Ýnternational Continence Society. Neurourol Urodynam 2002;21:167-78. 2. Appell RA. Pharmacotherapy for overactive bladder. Drugs 2006;66:1361-70. 3. Lenderking WR, Nackley JF, Anderson RB, Testa MA. A rewiev of the quality of life aspects of urinary urge incontinence. Pharmacoeconomics 1996;9:11-23. 4. Sellers DJ, Mckay N. Developments in the pharmacotherapy of the overactive bladder. Curr Opin Urol 2007;17:223-30. 5. De Groat WC. A neurologic basis fort the overactive bladder. Urology 1997;50:36-52. 6. Kumar V, Cross RL, Chess-Williams R, Chapple CR. Recent advances in basis science for overactive bladder. Curr Opin Urol 2005;15:222-26. 7. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, Kay G et al. Muscorinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006;148:565-78. 8. Stevens L, Chapple CR, Tophill P, Chess-Williams R. A comparison of muscarinic receptor-mediated function in the normal and the neurogenic overactive bladder. J Urol 2004;171:143. 9. Stevens L, Chess-Williams R, Chapple CR. Muscorinic receptor function in the idiopathic overactive bladder. J Urol 2004;171:140-1. 10. Haab F, Castro-Diaz D. Persistence with antimuscorinic therapy in patients with overactive bladder.int J Clin Pract 2005;59:931-7. 11. Hesch K. Agents for treatment of overactive bladder: a therapeutic class review Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007;20:307-14. 12. Andersson KE, Chapple CR. Oxybutynin and the overactive bladder. World J Urol 2001;19:319-23. 13. Diokno A, Ingber M. Oxybutynin in detrusor overactivity. Urol Clin N Am 2006;33:439-45. 14. Bennett N, O'leary M, Patel AS, Xavier M, Erickson JR, Chancellor MB. Can higher doses of oxybutynin improve efficacy in neurogenic bladder? J Urol 2004;171:749-51. 15. Gupta SK, Sathyan G. Pharmacokinetics of an oral once-a-day controlled-relase oxybutynin formulation compared with immediate-relase oxybutynin. J Clin Pharmacol 1999;39:289-96. 16. Gajewski JB, Awad SA.. Oxybutynin versus propantheline in patients with multiple sclerosis and detrusor hyperreflexia. J Urol 1986;135:966-8. 17. Holmes DM, Montz FJ, Stanton SL. Oxybutynin versus propantheline in the management of detrusor instability. A patient-regulated variable dose trial. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:607-12. 18. Moore KH, Hay DM, Imrie AE, Watson A, Goldstein M. Oxybutynin hydrochloride (3 mg) in the treatment of women with idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1990;66:479-85. 19. Tapp AJ, Cardozo LD, Versi E, Cooper D.The treatment of detrusor instability in post menopausal women with oxybutynin chloride: a double blind placebo controlled study. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:521-6. 20. Thüroff JW, Bunke B, Ebner A, Faber P, de Geeter P, Hannappel J, Heidler H, Madersbacher H, Melchior H, Schafer W et al. Randomized, double-blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin versus propantheline versus placebo. J Urol 145:813-7. 21. Thüroff JW, Chartier-Kastler E, Corcus J, Humke J, Jonas U, Palmtag H, Tanagho EA. Medical treatment and medical side effects in urinary incontinence in the elderly. World J Urol 1998;16:48-61. 22. Abrams P, Freeman R, Anderstrom C, Mattiasson A.Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but beter tolerated than oxybutynin in patients with an overactive bladder. Br J Urol 1998;81:801-10. 23. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urol 1997;50:90-6. 24. Appell RA, Sand P, Dmochowski R, Anderson R, Zinner N, Lama D, Roach M, Miclos J et al. Prospective randomized controlled trial of extended-relase oxybutynin chloride and tolterodine tartratein the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT study. Mayo Clin Proc 2001;76:358-63. 25. Chancellor MB, Appell RA, Sathyan G, Gupta SK. A comparison of the effects on saliva output of oxybutynin chloride and tolterodine tartrate. Clin Ther 2001;23: 753-60. 26. Versi E, Appell R, Mobley D, Patton W, Saltzstein D. Dry mount with conventional and controlled-relase oxybutynin in urinary incontinence. The Ditropan XL Study Group. Obstet Gynecol 2000;95:718-21.

102 ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR, Kaya 27. Birns J, Lukkari E, Malono-Lee JG. A randomized controlled trial comparing the efficacy of controlled-relase oxybutynin tablets (10 mg once daily) with conventional oxybutynin tablets (5 mg twice daily) in patients whosesymptoms werestabilized on 5 mg twice daily of oxybutynin. BJU Int 2000;85:793-8. 28. Anderson RU, Mobley D, Blank B, Saltzstein D, Susset J, Brown JS. OROS Oxybutynin Study Group, Once daily controlled versus immediate relase oxybutynin chloride for urge urinary incontinence. J Urol 1999;161:1809-12. 29. Chu F, Dmochowski R, Lama D, et al. Extended-relase formulations of oxybutynin and tolterodine exhibit similar central nervous system tolerability profiles: a analysis of data from the OPERA trial. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1849-54. 30. Madersbacher H, Knoll M.: Intravesical application of oxybutinine: mode of action in controlling detrusor hyperreflexia. Eur Urol 1995;28:240-4. 31. Chancellor MB, Anderson RU, Bone TB. Pharmacotherapy for neurogenic detrusor overactivity. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:536-45. 32. Goessl C, Knispel HH, Fiedler U et al. Urodynamic effects of oral oxybutynin chloride in children with myelomeningocele and detrusor hyperreflexia. Urology 1998;51:94-8. 33. Franco I, Horowitz M, Grady R, et al. Efficacy and safety of oxybutyninin children with detrusor hyperreflexia secondary to neurogenic bladder dysfunction J Urol 2005;173:221-5. 34. Luque-Mialdea R, Martin-Crespo R, Hernández E, Sáncez Q, Ca?izo A, Fernández A, Apario C, Blanco T, Cebrian J. Use of oral anticholinergic therapy in children under 1 years of age with high risk bladder. Cir Pediatr 2005;18:3-7. 35. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, etal. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutyninin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003;62:237-42. 36. Bang L, Easthope S, Perry C. Transdermal oxybutynin:for overactive bladder. Drugs Aging 2003;20:857-64. 37. Weese DL, Roskamp DA, Leach GE, et al. Intravesical oxybutynin chloride: experience with 42 patients. Urology 1993;41:527-30. 38. Maderbacher H, Jilg G. Control of detrusor hyperreflexia by the intravesical instillation of oxybutynine hydrochloride. Paraplegia 1991;29:84-90. 39. Prasad KVR, Vaidyanathan S: Intravesical oxybutynin chloride and clean intermittent catheterisation in patients with neurogenic vesical dysfunction and decreased bladder capacity. Br J Urol 1993; 72:719-22. 40. Pannek J, Sommerfeld HJ, Bötel U, Senge T. Combined intravesical and oral oxybutynin chloride in adult patients with spinal cord injury. Urology. 2000;55:358-62. 41. Malone-Lee J, Shaffu B, Anand C, Powell C. Tolterodine:superior tolerability than and comparable efficacy to oxybutynin in individuals 50 years old or older with overactive bladder: a randomized controlled trial. J Urol 2001;165:1452-56. 42. Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A,. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology 2001;57:414-21. 43. Kreder K, Mayne C, Jonas U. Long-term safety, tolerability and efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol 2002;41:588-95. 44. Ethans KD, Nance PW, Bard RJ, Casey AR, Schryvers OI. Efficacy and safety of tolterodine in people with neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord Med 2004;27:214-8. 45. Van Kerrebroeck PE, Amarenco G, Thuroff JW, et al. Dose-ranging study of tolterodine in patients with detrusor hyperreflexia. Neurourol Urodyn 1998;17:499-512. 46. Goessl C, Sauter T, Michael T, et al. Efficacy and tolerability of tolterodine in children with detrusor hyperreflexia. Urology 2000;55:414-8. 47. Madersbacher H, Mürtz G. Efficacy, tolerability and safety profile of propiverine in the treatment of the overactive bladder (non-neurogenic and neurogenic). World J Urol 2001;19:324-35. 48. Maderbacher H, Halaska M, Voigt R, Allossi S, Höfner K. A placebo-controlled, multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybutynin in patients with urgency and urge incontinence. BJU Int 1999;84:646-51. 49. Jünemann KP, Halasta M, Rittstein T, Mürtz G, Schnabel F, Brünjes R, Nurkiewicz W. Propiverine versus tolterodine: efficacy and tolerability in patients with overactive bladder. Eur Urol 2005;48:478-82. 50. Stöhrer M, Madersbacher H, Richter R, Wehnert J,Dreikorn K. Efficacy and safety of propiverine in SCIpatients suffering from detrusor hyperreflexia- a doubleblind, placebo-controlled clinical trial. Spinal Cord 1999;37:196-200. 51. Takayasu H, Ueno A, Tsuchida S, Koiso K, Kurita T, Kawabe K, Hanaoka K. Clinical evaluation of propiverine hydrochloride (P4) against pollakisuria and urinary incontinence.-a multicentre, placebo-controlled doubleblind study. Prog Med 1990;153:459-71. 52. Stöhrer M, Mürtz G, Kramer G, Schnabel F, Arnold EP, Wyndaele JJ. Propiverine compared to oxybutynin in neurogenic detrusor overactivity-results of a randomized, double-blind, multicenter clinical study. Eur Urol 2007;51:235-42. 53. Dorschner W, Stolzenburg JU, Griebenow R, Halaska M, Schubert G, Mürtz G, Frank M, Wieners F. Efficacy and cardiac safety of propiverine in elderly patients- A double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Urol 2000;37:702-8. 54. Fügsen I, Hauri D. Trospium chloride: an effective option for medical treatment of bladdert overactivity. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2000;38:223-34. 55. Fröhlich G, Bulitta M, Strösser W. Trospium chloride in patients with detrusor overactivity. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2002;40:295-303. 56. Alloussi S, Laval KU, Eckert R, Ballering-Brühl B, Gro?e-Freese M, Bulitta M, Schäfer M. Trospium chloride in patients with motor urge syndrome (detrusor instability): a double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled study. J Clin Res 1998;1:439-51. 57. Cardozo L, Chapple R, Gro?e-Freese M, Bulitta M, Lehmacher W, Strösser W, Schäfer M. Efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability. Brit J Urol 2000;85:659-64.