Paroksetinin Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Kullanýmý

Transkript

1 Paroksetinin Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Kullanýmý Aslýhan Sayýn 1 1 Uz.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara GÝRÝÞ Sosyal anksiyete bozukluðunun (SAB) tedavisi, toplumda sýk görülen bir bozukluk olmasýndan, kronik seyretmesinden ve kiþinin yaþantýsýný olumsuz etkilemesinden dolayý önemli bir konudur. SAB'nin yaþam boyu prevalansý %8-12 olarak verilmektedir. Kadýnlarda erkeklere oranla biraz daha fazla görülür (kadýn/erkek=3/2). Erken yaþta baþlar, 0-5 yaþla yaþlar arasý en sýk görülen baþlangýç yaþlarýdýr. 25 yaþýndan sonra baþlamasý nadirdir. Genellikle kronik seyreder; ortalama süresi en az 20 yýldýr. Kiþinin sosyal ve mesleki alandaki iþlevselliðini oldukça olumsuz etkileyen bir hastalýktýr. SAB olan kiþilerin daha düþük eðitim ve sosyoekonomik düzeyde olduðu ve daha sýklýkla bekâr kaldýklarý söylenmektedir. Bu durum, yetersizliklerinden çok, anksiyetelerinden dolayý hem sosyal hem de mesleki alanda önlerine çýkan fýrsatlarý deðerlendirememelerine baðlýdýr. SAB tedavisinde psikofarmakolojik yöntemlerin ve psikoterapilerin etkinliði gösterilmiþtir. Psikoterapi yöntemi olarak üzerinde en çok çalýþýlan biliþsel davranýþçý terapidir ve hem bireysel, hem de grup terapisi olarak uygulandýðýnda, SAB tedavisinde faydalý olduðu gösterilmiþtir. SAB tedavisinde etkinliði gösterilmiþ diðer psikoterapi yöntemleri sosyal beceri eðitimi ve gevþeme teknikleridir. Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Kullanýlan Ýlaçlar SAB'nin tedavisinde kullanýlan ilaçlarýn listesi Tablo 1'de verilmiþtir. Tedavi etkinliðine dair üzerinde en fazla kanýt bulunan ilaçlar serotonin geri alým inhibitörleri (SSRI- paroksetin, sertralin, fluvoksamin ve essitalopram) ile serotonin ve noradrenalin geri alým etkisi (SNRI) olan venlafaksindir. Fluoksetin ve sitalopramýn etkinliði diðer SSRI'lara göre daha düþüktür (Hedges ve ark. 2007). Benzodiazepinler ve diðer GABAerjik ajanlarla, geri dönüþümlü monoamino-oksidaz A inhibitörlerinden (RIMA) moklobemid ve brofarominin etkinliði kuþkuludur. Atipik antipsikotikler hakkýnda yorum yapabilmek için daha fazla çalýþmaya gerek vardýr. ß blokör ajanlar ve trisiklik antidepresanlar ise yaygýn SAB tedavisinde etkisizdir (Canadian Psychiatric Association 2006). Bu ilaçlarýn SAB tedavisinde plaseboyla karþýlaþtýrmalý cevap oranlarý Tablo 2'de özetlenmiþtir. Venlafaksinin SAB tedavisinde etkinliðine dair kanýtlar, son yýllarda yapýlmýþ olan 4 geniþ, randomize, kontrollü, 12 haftalýk çalýþmadan gelmektedir. Plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý iki çalýþmada cevap oraný venlafaksin için %55 ve %66, plasebo için %24 ve %32 olarak bulunmuþtur (Rickels ve ark. 2004, Liebowitz ve ark. 2005a). Paroksetinle karþýlaþtýrýldýðý diðer iki çalýþmada ise her ikisi de plaseboya göre anlamlý ölçüde etkin bulunmuþken, paroksetinle arasýnda cevap oranlarý açýsýnda anlamlý fark bulunmamýþtýr (venlafaksin için %59 ve %69, paroksetin için %63 ve %66) (Allgulander ve ark. 2004, Liebowitz ve ark. 2005b). Fluvoksaminin SAB tedavisinde etkili olduðu iki 11

2 Sayýn A. Tablo 1. Sosyal anksiyete bozukluðu tedavisinde önerilen farmakolojik ajanlar (Canadian Psychiatric Association, 2006'dan uyarlanmýþtýr) Birinci basamak Ýkinci basamak Üçüncü basamak Önerilmeyenler Essitalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, venlafaksin Klonazepam, alprozolam, gabapentin, pregabalin, sitalopram, fenelzin Fluoksetin, bupropion, mirtazepin, moklobemid, divalproat, topiramat, klomipramin, olanzapin, ketiapin, risperidon, aripiprazol Atenolol, propranolol, buspiron, imipramin, pergolid Tablo 2. Sosyal anksiyete bozukluðu tedavisinde kullanýlan ilaçlarýn plaseboyla karþýlaþtýrýlmalý cevap oranlarý Ýlaç Cevap oraný (%) Plasebo SSRI'lar Fluvoksamin Sertralin Paroksetin SNRI Venlafaksin Benzodiazepin ve GABAerjik ajanlar Alprazolam Klonazepam Gabapentin MAOI'leri Fenelzin Moklobemid çift-kör, plasebo kontrollü çalýþmada gösterilmiþtir (Vliet ve ark. 1994, Stein ve ark. 1999). Sertralinin etkinliðine dair yapýlmýþ 4 plasebo kontrollü çalýþma vardýr. Bu çalýþmalarda ortalama mg/gün sertralin dozunda cevap oraný %53 ve %47 iken, plaseboda %29 ve %26'dýr (Katzelnick ve ark. 1995, van Ameringen ve ark. 2001, Blomhoff ve ark. 2001, Liebowitz ve ark. 2003). Essitalopramýn SAB tedavisinde 20 mg/gün dozda hem plaseboya hem de 20 mg/gün paroksetine üstün olduðu gösterilmiþtir (Lader ve ark. 2004, Stein ve ark. 2006). Geri dönüþümsüz monoamono-oksidaz inhibitörü (MAOI) olan fenelzinin SAB tedavisinde plaseboya üstün olduðu gösterilmiþ olsa da, yan etkileri ve diyet kýsýtlamasý gerekmesi açýsýndan tercih edilmemektedir. Geri dönüþümle monoaminooksidaz A inhibitörlerinden (RIMA) moklobemid ve brofarominin SAB tedavisinde plaseboya üstün olmadýðý gösterilmiþtir (Davidson 2003). Benzodiazepinlerden klonazepam ve alprazolamýn etkinliði plasebo kontrollü çalýþmalarda gösterilmiþtir. Fakat SAB'ye sýklýkla alkol kullanýmýnýn eþlik etmesiyle ortaya çýkan aþýrý sedasyon riski ve benzodiazepinlerin uzun süreli kullanýmda baðýmlýlýk yapmasý, bu ajanlarýn kullanýmýný kýsýtlamaktadýr (Blanco ve ark. 2003). Gabaerjik ajanlardan gabapentin ve pregabalinin SAB tedavisindeki etkinliði plasebo kontrollü çalýþmalarda gösterilmiþ olsa da, çalýþmalarýn kýsýtlý olmasýnda dolayý gelecekte yapýlan çalýþmalarla sonuçlarýn desteklenmesi gerekmektedir (Canadian Psychiatric Association 2006). ß blokörler anksiyetenin yarattýðý otonomik belirti- 12

3 Paroksetinin Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Kullanýmý lerin yatýþtýrýlmasýnda etkilidir ve performans anksiyetesi tedavisinde kullanýlmaktadýr. Yaygýn SAB tedavisinde ise belirgin etkilerinin olmadýðý gösterilmiþtir (Blanco ve ark. 2003). Trisiklik antidepresanlardan klomipraminle ilgili yapýlmýþ eski tarihli çalýþmalar vardýr ve SAB tedavisinde olumlu etkisi olduðu bildirilmektedir. Fakat bunlarýn açýk çalýþmalar olmasý ve hasta populasyonunun yeterince tanýmlanmamýþ olmasý nedeniyle sonuçlar güvenilir deðildir. Yapýlan küçük bir çalýþmada klomipraminin SAB ve agorafobinin bazý belirtilerini diazepama kýyasla belirgin ölçüde azalttýðý gösterilmiþ olsa da, hasta populasyonu iyi tanýmlanmamýþtýr. Ýmipraminle yapýlmýþ küçük ve açýk bir çalýþmada ise SAB tedavisinde etkin olmadýðý gösterilmiþtir (den Boer 2000). Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Paroksetin SAB tedavisinde en fazla çalýþýlmýþ olan ilaçtýr. Etkinliði 4 plasebo kontrolü çalýþma ile gösterilmiþtir. Bunlardan ilkinde, 187 hastanýn 12 haftalýk tedavi süresinde, 50 mg/gün doza kadar çýkýlan paroksetinin etkinliði çift kör olarak plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Cevap oranlarý paroksetin için %55.0, plasebo için %23.9 olarak bulunmuþtur. Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeðindeki (LSAÖ) toplam puanda meydan gelen deðiþiklik, paroksetin grubu için 30.5, plasebo için 14.5 olarak tespit edilmiþtir ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlý bulunmuþtur (Stein ve ark. 1998). Ýkinci çok merkezli, randomize, çift kör, esnek dozlu çalýþmaya Avrupa ve Güney Afrika'dan 290 hasta katýlmýþ, hastalara plasebo veya mg/gün paroksetin verilerek 12 hafta boyunca izlenmiþlerdir. Paroksetin grubunda cevap oraný %65.7 iken, plasebo grubunda bu oran %32.4 olarak bulunmuþtur. LSAÖ ortalama puanýndaki deðiþim paroksetin grubu için 29.4, plasebo grubu için 15.6'dýr ve paroksetin 4. haftadan itibaren plaseboya göre anlamlý ölçüde etkilidir (Baldwin ve ark. 1999). Üçüncü çalýþmada 92 SAB hastasý paroksetin ve plaseboya randomize edilmiþ ve hastalar üç ay boyunca takip edilmiþtir. Diðer çalýþmada olduðu gibi, 4. haftadan itibaren paroksetin alan grupta plasebo grubuna göre anlamlý iyileþme gözlenmeye baþlanmýþtýr ve bu anlamlý farklýlýk çalýþma boyunca devam etmiþtir. Çalýþmanýn sonunda hastalarda Klinik Global Ýyileþme (KGÝ) skorlarýnda %70, plasebo grubunda %8 düzelme saptanmýþtýr (Allgulander 1999). Dördüncü çalýþmada DSM-IV taný kriterlerine göre SAB tanýsý almýþ olan 384 hasta paroksetin 20, 40 ve 60 mg veya plasebo alacak þekilde gruplandýrýlmýþ ve 12 hafta boyunca LSAÖ'ne göre takip edilmiþtir. Tedavinin sonunda her üç doz paroksetin grubunda da plasebo alan gruba göre anlamlý ölçüde fazla iyileþme gözlenmiþtir (Liebowitz ve ark. 2002). Güney Afrika'da yapýlan çok merkezli, plasebo kontrollü bir çalýþmada, 93 hasta 12 hafta boyunca takip edilmiþ, esnek dozda kullanýlan paroksetinin LSAÖ ve KGÝ skorlarý açýsýndan plaseboya göre anlamlý ölçüde iyileþme saðladýðý, görülen yan etkilerin de plasebodan anlamlý fark göstermediði tespit edilmiþtir (Stein ve ark. 1999). Yukarýda bahsedilen çalýþmalardaki hastalar LSAÖ'de aldýklarý puanlara göre "daha fazla yaygýn" ve "daha az yaygýn" SAB olarak iki gruba ayrýlmýþ, bu iki grup paroksetine verdiði cevap açýsýndan karþýlaþtýrýlmýþ, sonuçta iki grup arasýnda paroksetine verdikleri cevap açýsýndan anlamlý fark bulunmamýþtýr (Stein ve ark. 2001). Yine bu çalýþmalardaki veriler, paroksetine cevap belirteçleri açýsýndan tekrar deðerlendirildiðinde, sadece tedavi süresinin belirleyici olduðu, 8. haftada cevap vermemiþ olanlarýn çoðunun 12. haftada tedaviye cevap verdiði gösterilmiþtir (Stein ve ark. 2002). SAB çoðunlukla erken yaþlarda baþladýðý için, çocuk ve ergenlerde SAB'nin tedavisi önemli bir konudur. Bu hasta grubunda paroksetinle ilgili yapýlmýþ, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli tek bir çalýþma vardýr. Bu çalýþmada, yaþlarý 8-17 arasýnda deðiþen 322 SAB tanýsý almýþ hastada mg/gün paroksetin tedavisi plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. 16. hafta sonunda LSAÖ ve KGÝ skorlarýna göre, paroksetin alan grupta cevap oraný %77.6 iken, plasebo alan grupta %38.3 olarak bulunmuþtur. Paroksetin bu yaþ grubunda genel olarak iyi tolere edilmiþtir (Wagner ve ark. 2004). Tüm bu çalýþmalar paroksetinin SAB tedavisinde klinik olarak etkili ve iyi tolere edilebilen bir ilaç olduðunu, tedaviye cevap için en az 8 hafta beklenmesi gerektiðini düþündürmektedir. 13

4 Sayýn A. Sürdürüm tedavisi SAB'nin kronik bir hastalýk olduðu ve kendiliðinden iyileþme oranýnýn düþük olduðu bilinmektedir. Bu durum, tedavi süresinin ne kadar olmasý gerektiði sorusunu akla getirmektedir. Tedavinin 6 ay içinde sonlandýrýlmasý durumunda hastalarýn %35-40'ýnýn relaps yaþadýðý bildirilmektedir (Canadian Psychiatric Association 2006). Genel olarak, yaygýn SAB olan hastalarýn tedavilerinin en az 12 ay sürmesi gerektiði söylenmektedir. Özellikle belirti þiddetinin aðýr olmasý, eþ taný olarak alkol kötü kullanýmý ve kiþilik bozukluðunun bulunmasý, ailede SAB öyküsü olmasý, sistolik kan basýncýnýn ve kalp hýzýnýn yüksek olmasý gibi durumlarda, tedaviye daha fazla direncin ortaya çýkabildiði, bu hasta grubunda tedavinin daha uzun sürmesi gerektiði bildirilmektedir (Davidson 2003). Sonuç SAB kiþinin iþlevselliðin birden fazla alanda olumsuz etkileyebilen, kronik seyreden ve kendiliðinden iyileþmenin nadir olduðu bir hastalýktýr. Tedavisinde psikoterapinin yanýnda farmakoterapi geniþ yer tutar. Tedavi etkinliðine dair üzerinde en fazla kanýt bulunan ilaçlar SSRI'lar ile SNRI özelliði bulunan venlafaksindir. Günümüzde, sosyal anksiyete bozukluðu tedavisinde Food and Drug Administraiton (FDA) onayý almýþ olan ilaçlar paroksetin, sertralin ve venlafaksindir. Paroksetin, üzerinde en çok çalýþýlmýþ olan ilaçtýr ve tedavi etkinliði çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalýþmalarla gösterilmiþtir. Tedaviye cevap 8 haftaya kadar uzayabilmektedir ve sürdürüm tedavisinin en az 12 ay olmasý önerilmektedir. Yazýþma adresi: Dr. Aslýhan Sayýn, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Beþevler Ankara, aslihansayin@gazi.edu.tr Allgulander C (1999) Paroxetine in social anxiety disorder: a randomised placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand, 100: Allgulander C ve ark. (2004) Efficacy of venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder: a double-blind, placebocontrolled, parallel-group comparison with paroxetine. Hum Psychopharmacol, 19: Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, Scharwachter I, Faure M (1999) Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Br J Psychiatry, 178: Blanco C, Schneier FR, Schmidt A ve ark. (2003) Pharmacological treatment of social anxiety disorder: a metaanalysis. Depress Anxiety, 18: Bloomhoff S ve ark. (2001) Randomised controlled general practice trial of sertraline, exposure therapy and combined treatment in generalized social phobia. Br J Psychiatry, 179: Canadian Psychiatric Association (2006) Clinical practice guidelines: Management of anxiety disorders. Social anxiety disorder. Can J Psychiatry, 51 (Suppl 2): Davidson JRT (2003) Pharmacotherapy of social phobia. Acta Psychiatr Scand, 108 (Suppl 417): Den Boer JA (2000) Social anxiety disorder/social phobia: epidemiology, diagnosis, neurobiology and treatment. Compr Psychiatry, 41: Hedges DW, Brown BL, Shwalb DA ve ark. (2007) The efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in adult social anxiety disorder: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. J Psychopharmacol, 21: KAYNAKLAR Katzelnick DJ ve ark. (1995) Sertraline for social phobia: a double-blind, placebo-controlled cross over study. Am J Psychiatry, 152: Lader M, Stender K, Bürger V ve ark. (2004) The efficacy and tolerability of escitalopram in the short- and long- term treatment of social anxiety disorder: a randomised, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. Depress Anxiety, 19: Liebowitz MR ve ark. (2002) A randomized, double-blind, fixed-dose comparison of paroxetine and placebo in the treatment of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 63: Liebowitz MR, DeMartinis NA, Weihs K ve ark. (2003) Efficacy of sertraline in severe social anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry, 64: Liebowitz MR, Mangano RM, Bradwejn J ve ark. (2005a) A randomized controlled trial of venlafaxine extended release in generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 66: Liebowitz MR, Gelenberg AJ, Munjack D (2005b) Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 62: Rickels K, Mangano R, Khan A (2004) A double-blind placebocontrolled study of a flexible dose of venlafaxine ER in adult outpatients with generalized social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol, 24: Stein DJ ve ark. (1999) A double-blind placebo-controlled trial of paroxetine in the management of social phobia (social anxiety disorder) in South Africa. S Afr Med J, 89:

5 Paroksetinin Sosyal Anksiyete Bozukluðu Tedavisinde Kullanýmý Stein DJ, Stein MB, Goodwin W ve ark. (2001) The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in more generalized and in less generalized social anxiety disorder. Psychopharmacology, 158: Stein DJ, Stein MB, Pitts CD ve ark. (2002) Predictors of response to pharmacotherapy in social anxiety disorder: an analysis of 3 placebo-controlled paroxetine trials. J Clin Psychiatry, 63: Stein DJ, Andersen EW, Lader M (2006) Escitalopram versus paroxetine for social anxiety disorder: An analysis of efficacy for different symptom dimensions Eur Neuropsychopharmacol, 16: Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB ve ark. (1998) Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): A randomized controlled trial. JAMA, 280: Stein MB, Fyer AJ, Davidson JRT, Pollack MH, Wiita B (1999) Fluvoxamine treatment of social phobia (social anxiety disorder): a double-blind placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 156: Wagner KD, Berard R, Stein MB ve ark. (2004) A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paroxetine in children and adolescents with social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 61: Van Ameringen MA, Lane RM, Walker JR ve ark. (2001) Sertraline treatment of generalized social phobia: a 20 week double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 158: Van Vliet IM, den Boer JA, Westenberg HGM (1994) Psychopharmacological treatment of social phobia: a double blind controlled study with fluvoxamine. Psychopharmacology, 115: