Human Papilloma Virüs (HPV) Aşılamasına Güncel Bakış

Derleme / Review TAF Prev Med Bull 2013;12(3):327-334 Human Papilloma Virüs (HPV) Aşılamasına Güncel Bakış [Overview of Current Humman Papilloma Virus (HPV) Vaccination] ÖZET Yüksek riskli Human Papillomavirüs (HPV) tiplerinin neden olduğu uzun süreli viral enefeksiyonlar serviks kanserinin nedenidir. Aynı tipler anal kanserlerin de etkenidir. Serviks kanseri, tüm dünyada kadın kanserleri içerisinde meme ve kolorektal kanserlerden sonra üçüncü sıklıkta yer almaktadır. Mortalite oranlarına göre kadın kanserleri içinde dördüncü sırada yer almaktadır. İki tip HPV ye karşı aşı geliştirilmiştir. Biri Kuadrivalan aşı (Gardasil ), diğeri Bivalan aşı (Cervarix ) dır. Bu yazıda HPV enfeksiyonları, rutin HPV immünizasyonu önerileri, özel hasta popülâsyonlarında aşılama, aşının maliyet etkinliği ve aşı güvenliği ile ilgili konular ele alınacaktır. SUMMARY Persistent viral infection with high-risk human papillomavirus (HPV) genotypes causes virtually all cancer of the cervix. The same HPV genotypes ( types ) also cause cases of anal cancer. Cervical cancer is the third most frequent cancer in women worldwide after breast and colorectal cancers. It ranks fourth of women s cancers according to the mortality ratio. Two vaccines have been developed against HPV infection; one is a quadrivalent vaccine (Gardasil ) and the other is a bivalent vaccine (Cervarix ). This topic will cover issues related to HPV infections, routine HPV immunization recommendations, vaccination in special patient populations, the cost-effectiveness of HPV vaccination, and vaccine safety. Cumhur ARTUK Hanefi Cem GÜL Ömer Coşkun GATA Enfeksiyon Hast. ve Klinik Mik. AD. Anahtar Kelimeler: HPV, Aşı, Serviks Kanseri Key Words: HPV, Vaccine, Cervical Cancer Sorumlu yazar/ Corresponding author: Hanefi Cem GÜL GATA Enfeksiyon Hast. ve Klinik Mik. AD hcgul@yahoo.com Gönderme Tarihi/Date of Submission: 12.04.2012, Kabul Tarihi/Date of Acceptance: 15.11.2012 DOI: 10.5455/pmb.1-1334292626 GİRİŞ Serviks kanseri, tüm dünyada kadın kanserleri içerisinde meme ve kolorektal kanserlerden sonra üçüncü sıklıkta yer almaktadır. Mortalite hızlarına göre kadın kanserleri içinde dördüncü sırada yer almaktadır (1). GLOBOCAN 2008 yılı verilerine göre dünyada serviks kanserine bağlı yılda 275000 ölüm vakası görülmekte olup, bunların %88 i geri kalmış ülkelerde meydana gelmektedir. Aynı çalışmada Türkiye deki serviks kanser sıklığı 100.000 de 4,2, ölen sayısı yıllık 1.500 den fazla olarak belirtilmiştir. Türkiye de ortalama günde dört kadına yeni tanı konmakta ve ikisi bu kanser nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Amerikan Kanser Derneği verilerine göre ABD de 2010 yılında yaklaşık 12.200 yeni serviks kanseri olgusu saptanmış ve bunların yaklaşık 4.000 i ölmüştür (2). Serviks kanseri diğer kanser türlerinin aksine kalıtsal özelliği yoktur. Bu kanser türüne bazı yardımcı etmenlerin yanında Human Papillomavirüs (HPV) adı verilen ve cinsel yolla bulaşan bir virüs neden olmaktadır. Serviks kanserlerinin ve onun öncüsü kabul edilen prekanseröz, skuamöz intraepitelyal lezyonların %99,7 si HPV DNA sı içermektedir (3). HPV enfeksiyonunun tek başına varlığının serviks kanser gelişimi için yeterli olmadığı belirtilmektedir. Bu yüzden de HPV kanserojen özelliklerine göre düşük ve yüksek riskli enfeksiyonlara neden olan virüsler olarak ikiye ayrılmışlardır (4). HPV, Papillomaviridae ailesinden 72 kapsomerden oluşan zarfsız, sirküler, çift sarmallı DNA virüsü olup sadece insanları enfekte ederler. Deri ve mukozalarda tespit edilen 200 den fazla HPV tipi vardır ve bunların 40 tanesinin genital kanalı enfekte ettiği bilinmektedir (5). Düşük riskli enfeksiyonlara neden olan HPV tipleri; 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 olup, yüksek riskli enfeksiyonlara neden olan HPV tipleri ise; 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 dir (6). Üç HPV tipi ise olası yüksek riskli olarak kabul edilmektedir; 26, 53, 66 (7). Tüm dünyada serviks kanseri olgularının %55 inden HPV 16, %16 sından ise HPV 18 sorumludur. Ayrıca HPV 16 ve 18 in, kadınlarda vulva ve vajina, erkeklerde penis kanseri, hem kadın hem erkeklerde orofarenks, larenks ve anal kanserler ile daha nadir birlikteliği de görülmüştür (8). www.korhek.org 327

BULAŞMA VE KLİNİK HPV kontamine yüzeyler, havlu vb. eşyalarla indirekt olarak bulaşabileceği gibi deri ve mukozalardaki çatlaklardan direkt olarak da bulaşabilir. Ayrıca virüs, cinsel ilişki esnasında eşlere veya enfekte doğum kanalından geçen yenidoğanlara da bulaşabilir, dünya genelinde en yaygın cinsel yolla bulaşan hastalıktır (9). Bulaşma olması için cinsel ilişkide penetrasyon şart değildir. Genital bölgede cilt teması bile bulaşma için yeterlidir. Erkek ve kadınlarda HPV bulaşma riski seks partneri sayısı ile artar (10-11). Semptomu olmayan HPV ile enfekte kişiler virüsün yayılmasında önemli rol oynarlar. HPV nin bulaşması için tek bir cinsel temas bile yeterlidir ve enfeksiyon ilk cinsel temastan bir ay gibi kısa bir sürede gelişebilir. HPV en sık 20-25 yaşları arasında ortaya çıkmakta ve bunların büyük kısmı da kendiliğinden gerilemektedir. 25 yaş altındaki genç kadınlarda onkolojik açıdan yüksek riskli HPV tipleri ile enfeksiyon sık iken, 55 yaş ve üzerindekilerde düşük riskli HPV tipleri daha baskın olarak saptanmaktadır (12). Yüksek riskli HPV tiplerinde viral temizlenme 8-14 ayda, düşük riskli HPV tiplerinde 5-6 ayda gerçekleşir (13). HPV nin etken olduğu klinik tablolar ve tiplerin dağılımı Tablo 1 de gösterilmiştir. Deri siğilleri, genellikle el ve ayakların yüzeyel keratinize dokusunda meydana gelir. Çoğunlukla çocukluk veya erken adelosan dönemde görülür. Lezyonlar belirli bir süre içerisinde kendiliğinden geriler. KORUNMA (HPV AŞILARI): HPV ye karşı iki tip aşı geliştirilmiştir. Gardasil, kuadrivalan HPV aşısıdır. HPV tip 16, 18, 6 ve 11 e karşı geliştirilmiştir. HPV tip 16, 18 dünyada görülen servikal kanserlerin yaklaşık %70 nin, prekanseröz lezyonların [Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) 2/3] ise %50 sinin etkenidir. HPV tip 6 ve 11 genital siğillerin %90 nın etkenidir. Cervarix, HPV tip 16 ve 18 e etkili bivalan aşıdır (14). Her iki HPV aşısı için yapılan randomize klinik çalışmalarda servikal kanser, insitu adenokarsinom (AIS), CIN 2/3 gelişimini önlemede HPV immünizasyonunun etkinliği araştırılmıştır. HPV 16 ve 18 ile daha önce hiç karşılaşmamış (HPV-naif) kadınlar seçilmiştir. Servikal örneklerde serolojik testler ve HPV DNA ile tarama yapılmıştır. Ayrıca Gardasil uygulanan hastalarda vulvar, vajinal intraepitelyal neoplazi (VAİN ve VIN 1-3) ve genital siğillerin insidansı azalmıştır. Her iki aşıda da viral kapsidi taklit eden virüs benzeri partiküller (virus-like-particles VLPs) kullanılır. VLPs ler genetik materyal içermez. Güvenli kayıtlarla iyi kurgulanmış biyolojik sistemlerde üretilir (15). Tablo 1. HPV nin Neden Olduğu Klinik Tablolar Klinik Tablo Etken Deri siğili HPV tip 1-4 Anogenital siğil Kondiloma aküminatum HPV tip 6, 11 Servikal displazi ve kanser HPV tip 16, 18, 31, 45 Bening baş-boyun tümörleri Laringeal papilloma HPV tip 6, 11 Oral papilloma HPV tip 6, 11 Konjonktival papilloma HPV tip 11 Epidermodisplazia verrüsiformis HPV tip 5, 8, 17, 20, 36 328 www.korhek.org

Kuadrivalan HPV Aşısı (Gardasil ): 17.000 den fazla adelosan ve genç kadını içeren iki tane geniş randomize çalışma sonuçlarına göre; HPV-naif popülâsyonda, CIN 2 veya aşıların içerdiği HPV tiplerinin neden olduğu daha ciddi hastalıklardan korunmada Gardasil in etkinliği %97-100 dür. Çalışmaya katılan popülâsyon incelendiğinde Gardasil in etkinliği %44 ün altındadır. Bunun iki önemli nedeni vardır. Birincisi popülâsyondaki seksüel aktif kişilerin varlığı ve ikincisi aşı içeriğindeki HPV tipleri ile önceden enfekte kişilerin olmasıdır. HPV-naif popülâsyonda, CIN 2 veya aşıların içermediği HPV tiplerinin neden olduğu ciddi hastalıklardan yaklaşık %20 koruma sağlar. Bu HPV tipleri 16 (Örneğin; 31, 33, 45, 52, 58) ve 18 (Örneğin; 45) ile yakından ilişkilidir ve bunlar serviks kanserlerinin yaklaşık %20 sinin nedenidir. Gardasil 2006 da FDA tarafından kadınlarda servikal kanser ve servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) den korunmada kullanılması onaylanmıştır. 2010 yılında kuadrivalan aşının kadın ve erkeklerde anal intraepitelyal neoplazi ve anal kanserden korunmada kullanımı onaylanmıştır. Bivalan HPV Aşısı (Cervarix ): 18000 den fazla adelosan ve genç kadını içeren geniş randomize çalışma sonuçlarına göre; HPV-naif hastalarda, CIN 2 ve ciddi hastalıklardan korunmada Cervarix in etkinliği %93 tür. Tüm popülasyondaki kadınlar içindeki etkinliği ise %30 un altındadır. Bu veriler kuadrivalan aşıların sonuçlarıyla tutarlılık göstermekte ve burada aşılamanın ilk cinsel temastan önce yapılmasının yararlılığı vurgulanmaktadır. HPV-naif popülasyonda, CIN 2 veya aşıların içermediği HPV tiplerinin neden olduğu ciddi hastalıklardan yaklaşık %50 koruma sağlar. Bu HPV tipleri 16 (Örneğin; 31, 33, 45, 52, 58) ve 18 (Örneğin; 45) ile yakından ilişkilidir ve bunlar serviks kanserlerinin yaklaşık %20 sinin nedenidir. Cervarix 100 den fazla ülkede kullanılmakta ve 2009 da FDA tarafından onaylanmıştır. Kadınlar İçin Rehber Tavsiyeleri: Çeşitli komiteler HPV aşılarının kullanımını tavsiye etmektedir. Bu komiteler arasında farklılık HPV immünizasyonunun hangi yaş aralığı arasında yapılması gerekliliği konusundadır. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 11-12 yaş arası kızların rutin aşılanmasını tavsiye etmiştir (16,17). Ayrıca 9-10 yaşlarındaki kızların ve daha önce aşılanmamış 13-26 yaşlarındaki genç kadınların da aşılanmasını önermektedir (18). 26 yaş üzeri bayanlarda maliyet-etkinlik oranının değişkenlik gösterdiği belirtilmektedir. ACIP, bivalan veya kuadrivalan aşılar arasında referans göstermemektedir (16). Aşının içerdiği HPV tiplerinin neden olduğu hastalık ve enfeksiyonların temizlenmesi ile tedavilerinin hızlandırılması için geçecek süre içerisinde, HPV aşısının ilk cinsel temastan önce uygulanmasının maksimum fayda sağlayacağı belirtilmektedir. Bunun yanısıra HPV enfeksiyonu, genital siğil veya anormal Papanicolaou test sonucu bulunması HPV immünizasyonu açısından kontrendike bir durum değildir (19). Seksüel olarak aktif bayanlar yaşına özgü tavsiyelere uygun aşılanmalıdır. Ancak daha önceden bir veya daha fazla aşı içeriğindeki HPV tipleri ile enfekte olan kadınlarda aşılamanın faydası azdır. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), ACIP ile benzer rehberdir. Erken aşılanma imkânını kaçıranlarda kaçırılmış dozun yapılabilmesi için aşılamanın HPV immünizasyonu sonrası rutin yapılan taramalarda, adelosanlarla genç erişkinlere başlangıç klinik vizitinde yapılması önerilmektedir. American Cancer Society (ACS), rehberinin yaş aralığı ve erken aşılanma imkânını kaçıranların immünizasyonuyla ilgili önerileri farklıdır. HPV rutin aşılamasının sadece 11-18 yaş arası kızlarda yapılmasını önermektedir (Başlangıç yaşının 9 olabileceğini) (20). 19-26 yaş arası kadınlarda erken aşılanma imkânını kaçıranların aşılamasıyla ilgili tavsiyesi yoktur. FDA onayladığı zaman 18-26 yaş arası kadınların aşılaması konusunda yeterince tecrübe bulunmamaktaydı. www.korhek.org 329

Dünya Sağlık Örgütüne göre 9-13 yaş grubu kızların aşılama programında primer hedef popülâsyon olması gerektiği belirtilmektedir. Özel Hasta Gruplarındaki İmmünizasyon: Hamile Kadınnlar: Her iki HPV aşısı da canlı virüs içermemektedir. FDA, Gardasil i B kategorisinde sınıflandırmıştır. FUTURE II çalışmasında aşı grubunda 1053 gebe, plesabo grubunda 1106 gebe takip edilmiş ve aşının neden olabileceği herhangi bir anomali gözlenmemiştir (21). Buna rağmen, halen gebelerde kullanımı önerilmemektedir. Çünkü güvenli olduğuna dair bilgiler sınırlıdır. Eğer kadın hamile olduğunu öğrenmeden önce HPV aşısı yapılmış ise, kadına aşının gebelerde zararlı olduğuna dair herhangi bir kanıtın olmadığı konusunda güvence verilmelidir. Aşılamaya doğum sonrası tekrar başlanabilir. Aynı şekilde kadına aşı programı başlanmış ve kadın hamile kalmışsa, üç dozu tamamlaması için tekrar aşı programına başlanabilir. Merck ve GSK firmaları, aşılanmış gebe kadınlardaki fetal sonuçların kayıtlarını tutmaya devam etmektedir. Emziren kadınlarda, aşının alt tiplerine kadar olan immünizasyon serilerinde kullanılabilir. Anne sütü ile beslenen infantlarda güvenlidir. İmmünsüprese ve İmmünkompromize Hastalar: HPV aşısı özellikle immünsüpresif, HIV enfeksiyonlularda ve kronik hastalığı olanlarda önerilmez. Ancak, HPV aşısı canlı aşı olmaması nedeniyle kullanımı ACIP rehberine göre düşünülebilir (16-22). Bu tip risk gruplarında HPV aşısının immünojenitesi ve güvenlirliği, HIV pozitif 7-12 arası kız ve erkeklerin yanısıra HIV pozitif genç erkeklerde de Gardasil için kanıtlanmıştır (23-24). HIV pozitif genç kadınlarda aşı çalışmalarının etkinliğiyle ilgili bilgiler henüz yeterli değildir. Klinisyenler diğer hastaların immünizasyonlarının yararlarını ve potansiyel risklerini tartışmalıdırlar. Bu grup yüksek risk taşıyan hastalarda servikal kanserden korunmak için CIN 2,3 ve AIS ın tespiti ve tedavisinde servikal tarama en önemli rolü oynamaya devam etmektedir. Sağlık Çalışanlarında: 2009 ACIP programı bildirisinde, sağlık çalışanı olmak mesleki maruziyete bağlı HPV enfeksiyon riskini arttırmamaktadır (22). Önceden Servikal Anormalliğe Sahip Kadınlarda: Genital siğil hikâyesi, anormal sitoloji veya pozitif HPV DNA sonucu olması herhangi bir HPV aşı tipiyle önceden geçirilen enfeksiyonun kanıtı değildir. İmmünizasyon için önerilen yaş aralığında olup bu gibi hikayeye sahip kadınlarda aşılanabilir ve fayda sağlanır. Bu nedenle ACIP rehberi aşılamayı önerir (17). Genital siğil hikâyesi, anormal sitoloji ve pozitif HPV DNA sonucu seksüel açıdan aktif bayanları gösterir ve bu yüzden HPV aşısının fayda potansiyeli seksüel açıdan naif olanlardan daha azdır. Erkeklerde İmmünizasyon: Erkeklerde de HPV ile ilişkili hastalıklar görülebilmektedir. Bunlar HPV enfeksiyonu ile güçlü ilişkili olan servikal kanser benzeri fakat daha az yaygın olan penil ve anal kanserler ile genital siğillerdir (25). Erkeklerde HPV İlişkili Hastalıklardan Korunmanın Gerekçesi: Genital siğiller, fiziksel ve psikolojik morbidite ile ilişkilidir ve yüksek tedavi başarısızlık oranına sahiptir. Bu yüzden tekrarlayan tedavi süreçleri pahalıdır (26). Erkeklerinde içinde bulunduğu genel popülâsyonda, anal kanser insidansı her yıl %2 artmaktadır. Erkeklerde en yüksek anal kanser insidansı, erkek erkeğe seks yapanlarda (homoseksüel) ve özellikle HIV pozitif homoseksüellerde görülür. Antiretroviral tedavinin başlamasından beri HIV pozitif homoseksüellerde anal kanser riski düşmemiştir. Heteroseksüel erkeklerle karşılaştırıldığında, homoseksüel erkeklerde genital siğil ve AIN (Anal İntraepitelyal Neoplazi) insidansı daha yüksektir (27). Erkeklerde yapılan HPV aşısının güvenlik ve etkinlik araştırmaları; HPV aşısının erkeklerde sadece bu tip hastalıklardan korunmayı sağlamanın yanında erkeğin seks partneri olan kadına HPV enfeksiyonunun geçişini azaltmaktadır. HPV 6 ve 11 in neden olduğu solunumsal papillomatozis ile oral kanser insidansının azalmasının nedeni; HPV 16 veya 18 e karşı HPV aşılamasıyla hem kadın hem erkeklerin teorik olarak korunmuş olması sayılabilir. Fakat bu sonuçlar şimdiye kadar net bir şekilde ortaya konmamıştır. 330 www.korhek.org

2009 yılında FDA erkeklerde kuadrivalan aşı kullanımını onaylamıştır (28). 2010 da ACIP de "9-26 yaş grubu erkeklerde genital siğil bulaşma olasılığını azaltmak için kuadrivalan aşı yapılabilir" ifadesi yer almıştır (16,17). Homoseksüel erkekler içinde başlangıç verilere dayanarak 2010 dan sonra kuadrivalan HPV aşısının endikasyonu genişletilmiştir. Anal kanser ve AIN den korunmada dahil edilmiştir. Erkeklerde immünizasyon 9-26 yaş aralığında önerilmektedir (15). Sonuç olarak hem erkeklere hem de kadınlara HPV aşılaması önerilmektedir (29). HPV Aşılarının İmmünojenitesi ve Etkinliği: Gardasil ve Cervarix ile yapılan çalışmalar göstermektedir ki; serokonversiyon hızı kadınlarda %99 ila 100 ün altında değildir ve aynı yan etki profiline sahiptirler (30,31). En yaygın yan etkisi enjeksiyon bölgesindeki ağrıdır. Gardasil in etkinliği; 16-26 yaş arası 4065 erkeğin dahil edildiği randomize çiftkör uluslar arası çalışmayla değerlendirilmiştir (32). Etkinlik analizi her protokol popülasyonu için değerlendirilmiştir. Kayıt edilen HPV tipleri (6,11,16,18) ile ilişkili enfeksiyon kanıtına sahip olmayan hastalar ve 3 doz aşısı yapılan hastalar temsil edilmiştir. Ek olarak tedavi amaçlı analizler; başlangıçtaki HPV enfeksiyonu durumuna bakmaksızın en az bir doz aşı veya plesabo alan hastalar için yapılmıştır. Persistan HPV enfeksiyonu (6, 11, 16, 18) ve dış genital lezyon gelişimine karşı Gardasil in etkinliği tedavi amaçlı popülâsyonda sırasıyla %48 ve %66 dır, Her protokol popülasyonu nda %86 ve %90 dır. Bu sonuçlar; özellikle enfeksiyonla karşılaşmamışlarda HPV immünizasyonunun güçlü etkinliğinin kanıtlandığı kadınlardaki verilerle tutarlıdır. Başlangıç verileri; kuadrivalan aşının homoseksüel erkeklerde immünojenik ve güvenli olduğunu, yine homoseksüel erkeklerde AIN ve anal HPV enfeksiyonundan korunmada etkili olduğunu desteklemektedir (33,34). Aşı Dozu ve Uygulama: İmmünizasyon programında kuadrivalan ile bivalan aşılar arasında çok az fark vardır. Gardasil ; 0., 2. ve 6.ncı aylarda olmak üzere 3 doz halinde uygulanır. Gardasil 20 microgram HPV tip 6 ve tip 18 VLPs ve 40 mikrogram HPV tip 11 ve 16 VLPs i ile adjuvan olarak aluminyum hidroksit içerir. Cervarix ; 0, 1 ve 6ncı aylarda olmak üzere 3 doz halinde uygulanır. Cervarix 20 microgram HPV tip 16 ve tip 18 VLPs i ile aluminyum hidroksit ve monofosforil lipid A içeren yeni bir adjuvan ASO4 içerir. Bir çalışmada; önerilen immünizasyon programına uymayan hastalarda da kuadrivalan aşının yüksek etkinliği devam etmiştir. Buda aşının doz sayısıyla, zamanlaması ve bunların etkinlik üzerine etkisi hakkında daha fazla veriye ihtiyaç olmasına rağmen, doz aralıklarındaki esnekliği desteklemektedir. 809 kızın (11-13 yaş aralığında) dahil edildiği ve standart dozlar ile 3 alternatif aşı uygulama programı karşılaştırılmalarının değerlendirildiği Vietnam daki klinik çalışmada son dozdan bir ay sonraki HPV antikor titreleri eşdeğer bulunmuştur (35). Ancak servikal hastalığa veya HPV enfeksiyonuna karşı etkinlik veya tepki süreci hakkında veri yayımlanmamıştır. Bu nedenle CDC; aşılama programı kısa süreyle kesintiye uğradığı zaman, aşılamaya baştan başlamadan kaldığı yerden devam edilebileceğini önermektedir. Koruma Süresi: Aşılamadan sonraki koruma süresi bilinmemektedir. Bugüne kadar, kadınlar Gardasil in ilk dozundan sonraki ortalama 42 aylık takip süresinde korunmuşlardır (28). Enfeksiyona karşı korunma için gerekli minimum antikor seviyesi ile erkeklerdeki koruma süresi bilinmemektedir. Aşı çalışmalarındaki katılımcıların zaman içerisinde takip edilmesiyle, gelecekte bu veriler hazır hale gelecektir. Maliyet Etkinliği: Matematiksel modellerle HPV aşısının maliyet etkinliği incelenmiştir (36-39). Bir çalışmada, şuanda önerildiği şekilde serviks kanseri devam ederse; tüm ABD popülasyonundaki 12 yaşındaki kızların aşılanmasıyla, yıllık 200.000 den fazla HPV enfeksiyonu, 100000 anormal servikal sitoloji ve 3300 servikal kanser olgusunun önlenebileceği belirtilmektedir (36). Yaşın artışıyla, aşılama giderek daha az maliyet etkin olmaya başlar. HPV aşısının ömür boyu immüniteyi sağladığı göz önünde tutulursa; 12 yaşındaki kızların aşılandığı zaman maliyet etkinlik oranı her kazanılmış kaliteli yaşam yılı için 43.000 dolardır. Ayrıca başka bir analizde aşılama yaşı 26 ya yükseltildiğindeki her kazanılmış kaliteli yaşam yılı tutarı 152.700 dolardır (40). Bazı senaryolarda, eğer servikal taramayı tamamlayan kadınların oranları ve aşılama kapsamı (21-29 yaşındaki kadınlar içerisinde) %75 den fazla düşerse, kaliteli ortalama ömür düşebilir (41). www.korhek.org 331

Değişik modellerde, hem kadın hem erkek aşılamasının, tek başına kadın aşılmasına göre, HPV enfeksiyonunun ve hastalıklarının azaltılmasında daha faydalı olacağı tahmin edilmektedir (40,42,43). Fakat maliyet etkinlik modelleri, topluluğun immünitesine etkisi, kadın ve kızlar içerisinde aşılanma hızı, yaşa özgü popülasyonda dolaşan aşı spesifik HPV tiplerinin prevalansı, koruma süresi gibi ana konulardaki belirsizlikler nedeniyle sınırlıdır (44,45). Diğer analizler göstermektedir ki, aşıdaki HPV tipleri ile önceden maruz kalma ihtimali yüksek olan homoseksüel erkeklerde AIN ve anal kanseri önlemek için Gardasil in maliyet etkin olması öngörülmektedir (45). KAYNAK 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010; 127(12): 2893-2917. 2. American Cancer Society (ACS). Cancer Facts & Figures 2010. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2010. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999; 189: 12-19. 4. Munoz N, Bosch FX, de Sanjosé et al: Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Eng J Med. 2003; 348(6): 518-27. 5. Cogliano V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol. 2005; 6: 204. 6. Woodman CBJ, Collins SI, Young LS. The nature history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Canad. 2007; 7: 11-22. 7. Peyton CL, Gravitt PE, Hunt WC, et al. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population. J Infect Dis. 2001; 183: 1554 64. 8. Pakin DM, Bray F. Chapter 2: the burden of HPV related cancer. Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): p.11-25. 9. Vanchiere JA, Demmler GJ: Human Polyomaviruses and Papillomaviruses, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th edition. Saunders, Philadelphia; 2004. p. 1809-31. 10. Sellors JW, Karwalajtys TL, Kaczorowski J, et al. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women. Can Med Assoc J. 2003; 168: 421-5. 11. Munoz N, Castellsague X, Gonzales AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006; 24: 1-10. 12. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al: Prevalence of HPV infection among females in the United States, JAMA. 2007; 297(8): 813-9. 13. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006; 24: 16-22. 14. Cervarix --a second HPV vaccine. Med Lett Drugs Ther. 2010; 52(1338): 37-8. 15. Kim JJ. Targeted human papillomavirus vaccination of men who have sex with men in the USA: a cost-effectiveness modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2010; 10: 845. 16. Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended adult immunization schedule: United States, 2010. Ann Intern Med. 2010; 152: 36. 17. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). FDA licensure of bivalent human papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix ) for use in females and updated HPV vaccination recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59: 626. 18. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. Recomm Rep. 2007; 56: 1. 19. National Center for Immunization and Respiratory Diseases. General recommendations on immunization --- recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. Recomm Rep. 2011; 60: 1. 20. Saslow D, Castle PE, Cox JT, et al. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin. 2007; 57: 7. 21. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent highgrade cervical lesions. N Engl J Med. 2007; 356: 1915. 332 www.korhek.org

22. Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended adult immunization schedule: United States, 2009. Ann Intern Med 2009; 150:40. 23. Wilkin T, Lee JY, Lensing SY, et al. Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-1-infected men. J Infect Dis. 2010; 202: 1246. 24. Levin MJ, Moscicki AB, Song LY, et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine in HIV-infected children 7 to 12 years old. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010; 55: 197. 25. Hoots BE, Palefsky JM, Pimenta JM, Smith JS. Human papillomavirus type distribution in anal cancer and anal intraepithelial lesions. Int J Cancer. 2009; 124: 2375. 26. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis. 2003; 36: 1397. 27. Joseph DA, Miller JW, Wu X, et al. Understanding the burden of human papillomavirus-associated anal cancers in the US. Cancer 2008; 113: 2892. 28. U.S. Food and Drug Administration. Male indication for Gardasil. 2009. www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/co mmitteesmeetingmaterials/bloodvaccinesandothe rbiologics/vaccinesandrelatedbiologicalproducts AdvisoryCommittee/UCM181361.pdf (Accessed on November 30, 2009). 29. HPV Vaccine Recommendations. Commite on Infectious Disease. Pediatrics. 2012; 129: 602-605. 30. Petäjä T, Keränen H, Karppa T, et al. Immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy boys aged 10-18 years. J Adolesc Health. 2009; 44: 33. 31. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26: 201. 32. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011; 364: 401. 33. Palefsky J, Male Quadrivalent HPV Vaccine Efficacy Trial Team. Quadrivalent HPV vaccine efficacy against anal intraepithelial neoplasia in men having sex with men. International Papillomavirus Conference, Montreal, Canada Abstract #456 (Accessed on September 24, 2010). 34. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). FDA licensure of quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil ) for use in males and guidance from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59: 630. 35. Neuzil KM, Canh do G, Thiem VD, et al. Immunogenicity and reactogenicity of alternative schedules of HPV vaccine in Vietnam: a cluster randomized noninferiority trial. JAMA. 2011; 305: 1424. 36. Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis. 2003; 9: 37. 37. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 604. 38. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA. 2003; 290: 781. 39. Chesson, HW, et al. Cost effectiveness models of HPV vaccines. May 9, 2006-2006 National STD Prevention Conference. 40. Kim JJ, Goldie SJ. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. N Engl J Med. 2008; 359: 821. 41. Clinical management guidelines for the Obstetrician-Gynecologists. Cervical cytology screening. ACOG Practice Bulletin. 2009; 109. (Replaces Practice Bulletin Number 45, August 2003 and Committee Opinion Number 431, May 2009) 42. Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis. 2003; 9: 37. 43. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 604. www.korhek.org 333

44. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA. 2003; 290: 781. 45. Chesson, HW, et al. Cost effectiveness models of HPV vaccines. May 9, 2006-2006 National STD Prevention Conference. 334 www.korhek.org