HPV Aşıları Güncel Durum Dr. M. Faruk Köse Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Medipol Mega Üniversite Hastanesi
Sitolojinin Cx Ca İnsidansına Etkisi ABD
Serviks Kanseri Risk Faktörleri Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu Sigara içimi Çok eşlilik Erken cinsel ilişki İmmün sistemin baskılanması Beslenme faktörleri Genetik faktörler
HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler % 96.6 Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918) 16, 18 6, 11 Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 Orta risk 26, 53, 66 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Muñoz N, N Engl J Med, 2003
Serviks Kanserinde HPV Tipleri Kadın # 2.013.133.000 Olgu # 469.723 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 56 HPV 51 HPV 39 HPV 68 HPV 73 HPV 82 Other HPV X 53.5 17.2 (70.7) Tipe ait % (Toplam %) 6.7 (77.4) 2.9 (80.3) 2.6 (82.9) 2.3 (85.2) 2.2 (87.4) 1.4 (88.8) 1.3 (90.1) 1.2 (91.3) 1.0 (92.3) 0.7 (93.0) 0.6 (93.6) 0.5 (94.1) 0.3 (94.4) 1.2 (95.6) 4.4 (100) Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004 0 20 40 60 80 100
HPV Tip Prevalansı 14.6 69.7 25.7 Kuzey Amerika Avrupa 17 52.5 67.6 Güney Asya 12.6 Kuzey Afrika 57 HPV tipleri 16 18 45 31 33 52 58 Diğer Güney Amerika Munoz N, Int J Cancer, 2004
Cx Ca da HPV Dağılımı HPV 16/18 %76 HPV 16 HPV 45 HPV 18 HPV 31 HPV X HPV 33 HPV 39 HPV 68 veya 73 HPV 35 HPV 51 HPV 52 HPV 59 %3.0 %2.6 %2.2 %1.7 %0.9 %0.9 %0.9 %0.9 %0.4 %9.9 %9.9 %64.7 %0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80 Usubutun A, Int J Gynecol Pathol, 2009
HPV İlişkili Kanser İnsidans ve Dağılımı Serviks Orofarenks Anüs Oral kavite Vulva Penis Parkin DM, Int J Cancer, 2006
Hedef Hastalıklar Tip Kadın Erkek 6,11 Genital wart >%90 Genital wart >%90 LGSIL ~%10 RRP Erkeğe bulaş 16,18 Cx Ca ~%70 HGSIL ~%50 LGSIL ~%25 HG vulvar/vaginal lezyonlar ~%70 Kadına bulaş RRP Anal Ca ~%60 Penil Ca Orofaringeal Ca Kadına bulaş Orofaringeal Ca Erkeğe bulaş LGSIL: Low grade squamous intraepithelial lesion, HGSIL: High grade squamous intraepithelial lesion, RRP: Recurrent respiratory papillomatosis
Türkiye de Genital Siğil Çalışması Bu çalışma Türkiye de siğil oranlarını gösteren basılmış iki çalışmadan birisidir 30-65 Yaş kadınlarda prevalans 154/100.000 Rekürrens hızı %15-37 Ozgul N, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2011
Genel Popülasyona Ağırlıklı Data Genital Wart Ağırlıklandırılmamış oranlar Bakanlık Hast Üniversite Özel Toplam n % n % n % n % 13 3.4 60 3.8 40 4.1 114 3.8 Genel popülasyona göre hesaplanmış değerler Tüm çalışma grubu bazında 3.4 (3.4-4) 3.8 (2.2-6.5) 4.1 (2.0-8.1) 3.8* (3.4-4.3) Gebe kadınlar bazında 3.3 (3.3-3.3) 1.8 (0.3-11.5) 2.8 (0.5-15.2) 2.4* (1.3-4.3) Kose MF, Clin Exp Obstet Gynecol, 2013 *Yaşa uyarlanmış nokta prevalans
Aşıyı Ulusal Programına Alan Ülkelerin Uygulamaları Avustralya Avusturya Belçika Kanada Danimarka Fransa Almanya Yunanistan İtalya Lüksemburg Norveç İspanya İsveç İsviçre ABD Birleşik Krallık Yaş 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Hedef yaş Telafi yaşı Wright TC Jr, Gynecol Oncol, 2008
3 North America USA** Canada* Mexico 7 Caribbean & Central America Puerto Rico Panama Barbados Bermuda Trinidad & Tobago Cayman Islands St Martin (COM part of EU) 8 South America Argentina Peru Guyana Colombia Uruguay Paraguay Surinam FUNDING Brazil GARDASIL only HPV Aşısı Programında Olan Ülkeler Bivalent Only Both vaccines No funding *Male Recommendation **Male Reco & Funding Cayman Is. 9 Middle East & Africa Kuwait UAE Lesotho Kazakhstan Libya Israel**** Rwanda*** South Africa Seychelles ***Through GAVI ****will switch to Gardasil in 2014 GAVI Demo Projects Ghana, Kenya, Laos, Madagascar, Malawi, Mozambique, Niger, Sierra Leone, Tanzania, Zimbabwe Ekim 2015; 62 Ülke 8 Asia Pacific Australia** New Zealand* Malaysia Brunei India Singapore Japan Macau 25 Europe Austria** Belgium Bulgaria Czech Republic Denmark Finland France Germany Greece Iceland Ireland* Italy Latvia Luxemburg Macedonia Netherlands Norway Portugal Romania Slovenia Spain Sweden Switzerland Liechtenstein United Kingdom
Cx Ca Ölüm Oranları ve Aşı Uygulamaları GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immunization, 2014
Cervarix ve Gardasil İçerikleri HPV 6 VLPs 20 µg HPV 16 VLPs 20 µg Antijenler MPL = monophosphoryl lipid A HPV 11 VLPs 40 µg HPV 18 VLPs 20 µg Antijenler Villa LL, Lancet Oncol, 2005; Harper DM, Lancet, 2004 HPV 16 VLPs 40 µg Cervarix + Gardasil HPV 18 VLPs 20 µg Aluminium tuzu (Al(OH) 3 ) 500 µg AS04 adjuvan + + Immun sistem uyarıcı MPL 50 µg AS04-ihitiva eden aşı Adjuvan 225 µg Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) AAHS-ihitiva eden aşı
Gardasil 9 İçeriği Antijenler Adjuvan 500 µg HPV 6 VLPs 30 µg HPV 11 VLPs 40 µg HPV 16 VLPs 60 µg HPV 18 VLPs 40 µg + Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) HPV 31 VLPs 20 µg HPV 33 VLPs 20 µg HPV 45 VLPs 20 µg HPV 52 VLPs 20 µg HPV 58 VLPs 20 µg http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf
Tipe özgü HPV enfeksiyonlarının hızı (%) Doğal Enfeksiyon Korumaz 10,049 kadın Guanacaste, Costa Rica NCI Çalışması 3 2,7 2,4 2,1 1,8 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0 1,7 1,3 1 0,7 0,8 0,7 HPV 16 HPV 18 HPV 31 Seronegative Seropositive Tekrarlayan, tipe özgü doğal HPV enfeksiyonları 5 yıllık takipten sonra, tipe özgü serolojik durumdan bağımsız olarak kadınlarda eşit olarak görülür Viscidi RP, CEBP, 2004
9-25 Yaş kızlar ve kadınlar Cervarix İçin FDA Endikasyonları HPV 16 ve 18 tipleriyle oluşan Servikal kanser CIN 2+ Servikal AIS CIN 1 FDA BL 125259/301, 21.07.2014
Cervarix İçin EMA* Endikasyonları Servikal kanser CIN VIN VaIN *EMA: European Medicines Agency, 06/02/014
Kızlar ve Kadınlar Erkekler Servikal, vaginal, vulvar kanser Genital siğiller CIN 1, 2, 3 Servikal AIS VAIN 2, 3 Undiferansiye VIN (VIN2,3) AIN ve Anal kanser Anal siğiller AIN ve Anal kanser FDA 11/2010
9vHPV Aşısı (Gardasil 9 ) HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan servikal, vulvar, vaginal ve anal kanserler HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller (condyloma acuminata) HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan CIN 1 VIN 2/3 CIN 2/3 ve servikal AIS VaIN 2/3 AIN 9-26 Yaş kızlar ve kadınlar HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan anal kanserler HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller (condyloma acuminata) HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan AIN 9-15 Yaş erkekler http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm426445.htm
Başlangıç Değerlendirme (FUTURE III) İlk değerlendirme GARDASIL #1911 (%) Plasebo #1908 (%) 4 HPV Tipi [Serolojik/PCR (-)] 67 67 pozitif 1 HPV (Serolojik/PCR) 33 32 1 HPV Tipi 25 22 2 HPV Tipi 6 8 3 HPV Tipi 2 2 4 HPV Tipi 0.4 0.4 16 ve 18 pozitif 1.0 1.6 İlk değerlendirmenin bilinmediği grup 0.3 0.5
Aşı Öncesi Servikal smear HPV enfeksiyonu veya tip tayini Gerekli değildir
HPV Virus-like Particles (VLPs) Noninfectious HPV VLP Infectious HPV Capsid proteins: L1 Lacks L2 protein Lacks viral DNA Güçlü etkili Viral DNA olmadığından Enfeksiyon yapamaz Kanser yapamaz L2 Viral DNA Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000
Proflaktik Aşıların Etkinliği: Sistematik Bir Review & Meta-Analysis Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011
HGSIL Tedavisi Sonrası HPV Aşılaması 2007-2010 olgu # 737 LEEP yapılıp takip edilen CIN2-3 Aşılanan 360 olgu Aşılanmamış 377 olgu İlişkili HPV tipleriyle rekürren hastalık Aşılı grupta %2.5 Aşılanmamış grupta %8.5 (HR=2.840; CI: 1.335-6.042; p<0.01) Kang WD, Gynecol Oncol, 2013
HPV Aşılaması Sonrası Seksüel Davranış Olgu # 339 (13-21 Y kızlar) Seksüel ilişkide bulunmayan %42.5 olgu, önceden seksüel ilişkide bulunmuş % 57.5 olguda STI açısından devam eden dönemde OR 0.13, 95% [CI] 0.03 0.69) HPV aşılamasından sonra seksüel davranış değişikliği gösterilememiştir. Mayhew A, Pediatrics 2014
HPV Aşıları Kime 11-12 Yaş kız ve erkek çocuklar Tercihan cinsel ilişki başlamadan Catch-up (telafi) aşılaması 13-26 kızlar ve kadınlar; özel durumlar hariç 13-21 yaş erkek çocuklar 45 Yaşa kadar kadınlarda qhpv yapılabilir, bhpv de yaş üst sınırı yoktur
0. Gardasil 2. AY 6. AY 0. 1. AY 6. AY Cervarix
IM uygulama Koldan Kalçadan Aşılama sonrası 15 istirahat
HPV Aşıları İki Doz (EMA ve WHO) EMA bhpv 9-14 yaş kızlar iki doz (0.-6.) >15 Yaş kızlar ve kadınlarda 3 doz qhpv 9-13 yaş kız ve erkeklerde iki doz (0.-6.) WHO <15 Yaş grupta iki doz (0.-6.) uygun EMA: European Medicines Agency, 06/02/014; Sankarnarayanan R, Int J Gynaecol Obstet 2015
9vHPV Aşısı Klinik gelişim sonuçları etkin Tüm etkinlik ve immünojenisite sonuçları tamamlanmıştır HPV 6, 11, 16 ve 18 tipleri için qhpv aşısıyla koruma eşit HPV 31, 33, 45, 52, 58 ilintili hastalıklar için %97 koruma İmminojenisite açısından adölesan vs erişkin sonuçları aynı Cevaplanması gereken konular Konkomitan kullanım qhpv yapılmış olgular Genç erkekler ile 16-26 yaş erkekler FDA 10/12/2014 te onay vermiştir Luxembourg A, 9vHPV Vaccine Key Results, ACIP 2014
Gebelikte Gebelikte başlanmamalıdır Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa doğum sonrası 0 dan başlanıp 3 doz yapılmalıdır İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde yapılmalıdır Emzirme döneminde güvenle başlanıp yapılabilir
Tekrar Doz (Rapel) İmmün bellek varlığı 5. yıl sonunda gösterildiğinden Tekrar doz gerekli değildir
Yan Etkiler Aşı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün değildir Aşı yerinde enjeksiyona bağlı; Kızarıklık Minimal ağrı Şişlik Hafif ateş Bulantı, baş dönmesi, göz kararması
Ölümler Klinik çalışmalarda 47 ölüm bildirilmiştir Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir Ölüm nedenleri Viral hastalıklar; akut myokardit, meningoensefalit, influenza B viral sepsisi Kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi Diabetik ketoasidoz Epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi Pulmoner emboli, DVT İlaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu Trafik kazası Diğer ilaçlar Cinayet http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/hpv_faqs.html The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD), The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network
Otoimmün Hastalıklar
Proflaktik Aşıların Güvenliği: Sistematik Review & Meta-Analysis Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011
Maliyet Etkinlik The cost-effectiveness results suggest that the addition of a HPV vaccination program to Japan's cervical cancer screening program is highly likely to prove a cost-effective way to reduce the burden of cervical cancer, precancerous lesions and HPV16/18-related diseases. Connelly LB, Sex Health 2015
Tarama Devam Edecek mi? Kesinlikle evet Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz Bazı hanımlar kullanım sürelerine tam uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği düşebilir Daha önce aşının etkilediği bir tip ile enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe karşı koruma olmayacaktır
Eve Götürülecek Mesaj Herhangi bir ülke için; HPV aşıları düşük maliyetle temin edebilebilirse, rutin aşılama programına alınmaması etik ve politik açıdan kabul edilemez
Dikkatiniz İçin Teşekkürler!