OTOSKOP 2002; 1:32-37 DERLEME Kolesteatoma Doç.Dr. Adil ERYILMAZ ÖZET Kolesteatoma pek çok komplikasyonlara neden olabilen ve yüksek tekrarlama oranlarýna sahip bir hastalýktýr. Ýlerlemiþ evredeki kolesteatomlara uygulanan cerrahi tedaviler genellikle baþarýsýzlýkla sonuçlanýr. Bu nedenle erken taný, uygun endikasyon ve doðru cerrahi tekniðin uygulanmasý, kolesteatoma tedavisi için ana noktalarý oluþturur. Bu derlemede en çok kabul edilen etiopatogenez teorileri ve kolesteatomun yayýlma yollarý tartýþýlmýþtýr. Anahtar Kelimeler Kolesteatoma Key Words Cholesteatoma 3. KBB Kliniði Saðlýk Bakanlýðý Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi ANKARA Cholesteatoma Cholesteatoma is an important disease that may cause many complications and has very high recurrence rate. The outcomes of the operations for the advanced cholesteatoma are usually ends as failure. So the early diagnosis, the true indication and the performance of the appropriate surgical technique are the main topics of the treatment. In this review, the most accepted teories about the etiopathogenesis and the growing way of the cholesteatoma is discussed. G R Kolesteatoma deyimi Alman biyokimyacý J. Muller'e aittir. Safra ve yað asitlerini içeren tümör anlamýna gelmektedir. Ancak bu taným kolesteatomun histolojik yapýsý ve patogenezini tam olarak açýklayamamaktadýr. Gray 1962 yýlýnda, yanlýþ yerde bulunan deri (The skin is in the wrong place) tanýmýný önermiþtir. Bu taným, özellikle içerdiði yanlýþ yer kavramý ile büyük ilgi çekmiþtir. Gerçekten kolesteatoma kulak zarý ve orta kulak mukozasý içinde yerleþmiþ bir deridir. Strunk 1993 yýlýnda anlam olarak klinik patolojiyi daha iyi tanýmlayan 'kolesteatoma yanlýþ yerde geliþen deridir' tanýmýný yapmýþtýr. Bu taným, derinin sadece yanlýþ yerde bulunmadýðýný ayný zamanda geliþme gösterdiðini vurgulamaktadýr. Sonuç olarak "kulak kolesteatomasý orta kulak boþluklarýnda geliþen deridir" tanýmý otologlarýn bütün yaþamlarý boyunca uðraþtýklarý klinik lezyonun en gerçekçi ifadesidir. Kolesteatoma, orta kulak boþluðunda iyileþme, yara süreci ve epidermal çoðalma kontrolünün bozulduðu hiperproliferatif bir hastalýktýr. Kolesteatoma prevalansý hakkýnda halen kesin rakamlar mevcut deðildir. Nedenlerinin zamanla daha iyi anlaþýlmasý ve adeziv otit gibi patolojilere daha ciddi yaklaþýlmasý sayesinde prevalansý progresif olarak azalacaktýr. EMBRÝYOLOJÝ Kolesteatomanýn meydana gelmesi ve yayýlmasýný daha iyi anlamak için orta kulaðýn embriyolojik geliþmesini bilmek gerekmektedir. Ýntrauterin dönemde birinci endodermal poþun dýþa doðru geliþmesinden östaki borusu meydana gelir. Östaki borusu þekillendikten sonra 32 Makalenin geli tarihi: 01.03.2002 Yay na kabul tarihi: 05.03.2002
KOLESTEATOMA dört primer kese meydana gelir. Bunlar: Anterior kese, medial kese, superior kese ve posterior kesedir. Bu keseler orta kulak, mastoid ve petröz kemik havalý hücrelerini yapacak þekilde geliþim gösterirler. Bu keselerin birbirleri ile birleþtikleri yerlerde mukozal katlantýlar oluþur. Bu katlantýlar orta kulaktaki boþluklar ve istmuslar arasýndaki sýnýrlarý oluþtururlar. Bu keselerin en küçüðü anterior kesedir. Anterior keseden ön VonTröltsch cebi ve anterior mezotimpanum geliþir. Normalde medial kesenin anterior keseciði anterior keseden daha hýzlý geliþir ve anterior epitimpanumu yapar ancak geliþimi geri kalýrsa anterior epitimpanum anterior kese tarafýndan oluþturulur. Medial kese attik bölgesinde geliþir. Medial kese medial, posterior ve anterior olmak üzere üç keseciðe ayrýlýr. Anterior kesecik anterior epitimpanumu yapar. Medial kesecikten Prussak boþluðu (space), malleusun ve inkusun üst kýsmýnda yer alan superior inkudal boþluk geliþir. Medial kesenin posterior keseciði ise inkus uzun kolunun medialinden ilerleyerek mastoid hava hücre sisteminin petröz bölümünü oluþturur. Süperior kese malleus manibriumu ve inkus uzun kolu arasýndan geliþerek, inkus gövdesinin altýnda inferior inkudal boþluðu oluþur. Ayrýca temporal kemiðin skuamöz bölümünün havalanmasýný da oluþturur. Superior kesenin havalandýrdýðý skuamöz bölüm ve anterior kesenin havalandýrdýðý petröz bölüm arasýndaki sýnýrý Koerner septumu oluþturur ve genellikle ivolusyona uðrar. Posterior kese ise posterior mezotimpanumu ve hipotimpanumu oluþturur. Fasial reses, sinüs timpani, yuvarlak pencere ve oval pencerenin büyük bölümü posterior keseden geliþir. ANATOMÝ Bilindiði gibi, orta kulak epitimpanum, mezotimpanum ve hipotimpanum olarak üç kompartmana ayrýlýr. Epitimpanum, timpanik kemiðin eksik olan üst kýsmýnýn (Rivinus çentiði) arkasýnda yer alýr. Epitimpanumun sýnýrlarý arkada timpanomastoid sütüre, önde ise timpanosquamöz sütüre dayanýr. Epitimpanumda malleusun baþý, inkusun gövdesi, kemikciklerin baðlarý ve mukozal katlantýlar bulunur. Bu kompartmanlardan mezotimpanum kabaca kulak zarýnýn pars tensa bölgesine uyar. Sýnýrlarýný pars flaksidanýn alt kenarý ile DKY kanalýnýn alt kenarý yapar. Mezotimpanumun içinde manibrium mallei, inkusun uzun kolu, stapes, fasial sinirin horizontal parçasý ve ikinci dirseði, oval pencere, yuvarlak pencere, önde kemik östaki borusu ve istmus bulunur. Kolesteatomalarýn ortaya çýkýþýnda kulak zarý ile iliþkili bir takým anatomik poþlarýn önemi vardýr. Bunlardan en önemlileri Prussak boþluðu ile Von Troeltsch'ün ön ve arka poþlarýdýr. Epitimpanik kolesteatomlar Prussak boþluðundan kaynak alýrlar. Bu boþluk pars flaksida ile malleus boynu arasýnda yer alýr. Boþluðun alt kenarýný malleusun lateral çýkýntýsý ile yatay düzlemde yerleþmiþ mukoza kývrýmý yapar. Boþluðun üst sýnýrýný ise Rivinus çentiðinin kenarlarýna yapýþan lateral malleolar katlantý oluþturur. Posterior VonTroeltsch poþu, posterior mallear katlantý ile zar arasýnda bulunur ve porsterior mezotimpanuma doðru açýlýr. Anterior VonTroeltsch poþu anterior mallear katlantý ve zar arasýnda bulunur ve protimpanum ile iliþkilidir. Prussak boþluðu posterinferiorda posterior Von Troeltsch poþuyla, anteroinferiorda anterior Von Troeltsch poþuyla devam eder. Orta kulakta arka kýsýma yerleþmiþ kemikçiklerden baþka, bunlarý asan baðlar ve timpanik diafram da denilen mukozal katlantýlar mezotimpanumu epitimpanumdan ve mastoidden ayýrýrlar. Mezotimpanum ve epitimpanum arasýndaki baðlantýyý anterior ve posterior istmus saðlar. Anterior istmus inkus gövdesinin medialinde bulunan, stapes ile tensor timpani tendonu arasýndaki boþluktur. Eðer medial inkudal katlantý varsa medial inkudal katlantý ile timpanik duvar arasýnda kalan açýklýða da posterior istmus denir. Medial inkudal katlantý yoksa tek bir istmus oluþur. PATOGENEZ Giriþ kýsmýnda belirtildiði gibi, 1962 yýlýnda Gray, kolesteatoma yanlýþ yerde geliþen deridir" diyerek bugün de en çok kabul gören kolesteatoma tanýmýný yapmýþtýr. Kulak kavitesinde gördüðümüz kolesteatomlarý öncelikle konjenital ve akkiz kolesteatomlar olarak ikiye ayýrabiliriz. Konjenital Kolesteatoma Orta kulaðýn embiryolojik geliþmesi sýrasýnda 33
ERYILMAZ A. orta kulak, petröz kemik ve mastoidde hapis kalan yassý epitelden geliþen kolesteatomalara konjenital kolesteatoma denir. Fötal hayattaki geliþim sýrasýnda bazý epitel parçacýklarýnýn orta kulak boþluðunda hapis kaldýklarý olasýlýðý uzun süre varsayým olarak ileri sürülmüþtür. Bu konudaki ilk çalýþmalar Teed'e (1936) aittir. Teed epitimpanumun dorsolateralinde küçük bir epidermal hücre adasýnýn involüsyona uðramamasý sonucunda kolesteatom geliþtirebileceðini bildirmiþtir. Daha sonra 1986'da Michael, fetusler üzerinde yaptýðý çalýþmalarla timpanik kavitenin ön üst ve dýþ bölgesinde epidermoid yapý adýný verdiði yassý epitel katlantýlarýný bildirmiþtir. Orta kulaðýn geliþimi sýrasýnda I. brankial yarýk dýþ kulak yolunu ve kulak zarýný oluþturmak üzere orta kulaða doðru ilerlerken, ektodermal bir hücre adasý ayrýlarak, I. farengeal poþun tubotimpanik resesine yapýþýr. Birinci brankial yarýðýn östaki borusunu yapýp orta kulaða girdiði ve orta kulak mukozasý ile karþýlaþtýðý noktadýr. Bu epidermoid yapý fetal hayatýn 10-31 haftalarý arasýnda bulunur. Basit ve hiperplastik olarak iki þekilde olabilir ve basit olanlarý involue olurken, hiperplastik olanlarý kolesteatoma meydana getirebilmektedir. Konjenital kolesteatoma da kulak zarý saðlam olmalý, kulak akýntýsý ve kulak zarý perforasyonu, temporal kemik travmasý anemnezi bulunmamalýdýr. Hastaya daha önce herhangi bir nedenle parasentez veya tüp tatbiki uygulanmamýþ olmalýdýr. Fizik muayenede de dýþ kulak yolu atrezisi olmamasýna dikkat edilmelidir. Akkiz Kolesteatoma Akkiz kolesteatoma genellikle timpanik membranýn retraksiyonu veya perforasyonu sonucu geliþen kolesteatomlardýr. Geliþimi ile ilgili pek çok teori öne sürülmüþ ve bir çok çalýþmalar yapýlmýþ olmasýna raðmen halen tartýþmalýdýr. Burada en çok kabul gören teoriler sunulmaktadýr. Ýnvajinasyon teorisi Ýnvajinasyon teorisi 1897 yýlýnda Aschoff'un ve 1933 yýlýnda Wittmack'ýn gözlemlerine dayanýr. Wittmack 1933'de attik kolesteatoma oluþumundaki primer mekanizmanýn retrakiyon cepleri olduðunu bildirmiþtir. Orta kulakta negatif basýncý takiben retraksiyon cebi oluþur ve gittikçe derinleþir. Retraksiyon cebinde deskuame olan epitel birikerek kolesteatomu meydana getirir. Bu tip geliþen kolesteatomalara primer akkiz kolesteatoma denir. Bu retraksiyon poþu dýþ kulak yolunda erezyon yapar ve erezyon da marjinal perforasyon gibi görünür ancak bu perforasyon deðildir. Östaki disfonksiyonu sonucunda orta kulakta negatif basýnç geliþir ancak yapýlan radyolojik çalýþmalarda attik kolesteatomasýnda havalanmanýn bozulmasýnýn þart olmadýðý gösterilmiþtir. Kolesteatoma içinde bulunan epitelin özellikleri pars flaksida ve dýþ kulak yolu epiteline benzerlik gösterir. Bunun nedeni de pars flaksida epitelinin daha aktif hareketli olmasýndan kaynaklanmaktadýr ve hareket yönü posterosüperior yöndedir. Epitelyal invazyon teorisi Dýþ kulak yolu epiteli veya kulak zarýnýn epitelyal tabakasýnýn orta kulaða geçmesidir. Bu epitellerin orta kulaða gelmesi için marjinal yada attik perforasyonu olmalýdýr. Bir epitele komþu mukoza herhangi bir nedenle tahrip olursa, tahrip olan mukozal alana epitel göç eder ve mukozayla karþýlaþýncaya kadar devam eder. Ayný teori temporal kemik fraktürleri sonrasýnda geliþen kolesteatomalarda da geçerlidir. Normalde dýþ kulak yolu epitelinin göç yönü dýþa doðrudur, yani centrifugal migrasyon vardýr. Enfeksiyon sonucunda bu centrifugal migrasyon yönü ters dönerek orta kulaða doðru olur. Yani centripedal migrasyon olur. Bu migrasyon teorisinin karþýsýnda olanlar da vardýr. Zardaki retraksiyon sonucunda skuamöz epitel papiller çýkýntýlar göndererek skuamöz epitelin orta kulaða geçtiði gösterilmiþtir. Bazal hücre hiperplazisi teorisi Bazal laminada bozulmalar sonucunda oluþabilecek invazyonu belirtir. Bozulmalara baðlý olarak kulak zarýnýn dýþ kýsmýnda bulunan epitelin lamina propriaya invazyonu olabilmektedir. Kolesteatoma epitelinin diðer bölgelerdeki epitele göre bazal membran invazyonu daha fazladýr. Anulusa yakýn dýþ kulak yolu epitelinin bazal laminaya invazyonu sonucunda kolesteatom meydana gelebilir. Bu da intak bir kulak zarýnýn arkasýnda kolesteatomun nasýl geliþtiðini açýklar. 34
KOLESTEATOMA Skuamöz metaplazi teorisi Bu teori kronik ve rekürrent otitis medialar sonucunda orta kulak mukozasýnýn deskuame ve keratinize skuamöz epitele dönüþmesi esasýna dayanýr. Metaplazi teorisini ilk olarak ortaya atan 1873 yýlýnda Wendt olmuþtur. Wendt orta kulak yarýðýndaki basit skuamöz veya kübik epitelin metaplastik transformasyonla keratinize epitele dönüþebileceðini ileri sürdü. Sade 1971 ve 1979'daki çalýþmalarýnda orta kulak epitelinin puluripotent olup inflamasyonla stimule edilerek metaplazi geçirebileceðini bildirmiþ, efüzyonlu otiti bulunan çocuklarýn orta kulak mukozasý biyopsilerinde keratinize epitel adacýklarýný göstermiþtir. Farelerde A vitamini eksikliði sonucunda orta kulak mukozasýnýn skuamöz epitele dönüþtüðü ve üst solunum yolunun kronik enfeksiyonlarý sonucunda mukozanýn skuamöz metaplaziye dönüþtüðü gösterilmiþtir. Ancak kolesteatoma epitelinin orta kulak mukozasýna benzememesi ve bu epitelin daha çok dýþ kulak yolu epiteli ve zar epiteline benzerlik göstermesi bu teoriyi çürütmektedir. Yukardaki teorilerin dýþýnda baþka teoriler de geliþtirilmiþtir. Kafa travmalarý sonrasýnda mastoid hücrelere veya orta kulaða implante olan yassý epitelden kolesteatoma geliþebilir. Timpanoplasti operasyonlarýnda özellikle overlay greftleme tekniðinde veya diðer tekniklerde yanlýþ uygulamalara baðlý olarak kolesteatoma geliþebilir. KOLESTEATOMA YAYILIMI Kolesteatoma orta kulak kavitesinde deðiþik bölgelere yerleþir ve yerleþtiði bölgelerin anatomik özellikleri nedeniyle farklý davranýþlar gösterir. Anterior Epitimpanik Kolesteatoma Bu tip kolesteatomlar malleus baþý önünde yerleþmiþ retraksiyon poþlarýndan kaynaklanýrlar. Epitimpanik retraksiyonlar anterior kese ve medial kesenin anterior keseciðinin geliþimi doðrultusunda malleusun anterioruna doðru yayýlýr. Anterior epitimpanum tabaný fasiyal sinirin ikinci parçasý ile direk komþuluk gösterir. Bu nedenle bu bölgedeki kolesteatomalarda fasial paralizi sýk görülür ve anterior VonTroeltsch poþu yoluyla orta kulaða yayýlým gösterebilir. Posterior Epitimpanik Kolesteatoma Attik kolesteatomalarý ilk olarak Prussak boþluðunda geliþir. Ancak belli baþlý üç yolla bu bölgenin dýþýna doðru yayýlýr. Birincisi arka yoldur. Kolesteatom superior inkudal katlantý yolu ile inkus gövdesinin üst ve dýþýndan aditus ad antruma ve mastoide yayýlýr. Ýkinci olasý yol, alt yol adýný alýr. Kolesteatom Prussak aralýðýndan Von Troeltsch'ün arka cebine ulaþýr. Buradan posterior mezotimpanuma ulaþan kolesteatom stapes, yuvarlak pencere, fasial reses ve sinus timpaniyi iþgal eder. Ön yol ise pek önemli deðildir. Çünkü çok az rastlanýlan bir yoldur. Malleus baþý önünden ön epitimpanuma bir pencere açar. Hem ön epitimpanuma, hem de supratubal resese ulaþýr. Bu yerleþimde zaman zaman alta doðru geliþmeler de olabilir ve kolesteatom kitlesi protimpanum ve istmusa kadar yayýlabilir. Posterior Mezotimpanik Kolesteatoma Bu tip kolesteatomlar posterior kadranda yerleþmiþ retraksiyon poþlarýndan kaynaklanýrlar. Mezotimpanumda görülmesi zor olan sinüs timpani ve fasial reses tutulduðu için temizlenmesi güçtür. Bu kolesteatomalar posterior timpanik isthmusdan geçerek antrum ve mastoide yayýlýrlar. Sitokimyasal çalýþmalar ve kemik erezyonu Chole hayvan deneylerinde ve insanda kolesteatomlarda multinükleer hücreler bulunduðunu, ancak kemik erezyonunun osteoklastlara baðlý olduðunu öne sürdü. Deðiþik çalýþmalarda osteoklastlarýn içerdiði enzimler gösterildi. Bunlar asit fosfataz, kollajenaz, asit proteazlardýr. Çeþitli çalýþmalarda keratin debrisdeki asidik ortamýnýn, kemikte hidroksiapatit deminerilizasyonuna neden olduðunu savunmaktadýr. Asidik kolesteatoma, demineralizasyon ile kemik destrüksiyonunu açýklayabilir. Ancak demineralizasyonun kolesteatoma ile kontaðý takiben geliþmesi þart deðildir. Kolesteatoma olmadan da kemik destrüksiyonu geliþebilir. Kolesteatomanýn fiziksel etkisi (basýnç) geçici elektrik potansiyellerine ve monositlerin subepitelyal boþluða toplanmasýna neden olabilir. Aktive monositler PG E2 üretebilir ki bunlar kemiðin yeniden þekillenmesini saðlayan stimülatördür. 35
ERYILMAZ A. Kolesteatom ile ilgili baþka bir çalýþmada, 12 koleateatomlu hastadan ve 12 kontrol hastasýndan fibroblast kültürleri alýndý. Kolesteatomlu vakalarýn tümünde hücrelerin invaziv özellik taþýdýðý gösterildi. Kontrol grubundan alýnan hücrelerin hiç birinde bu özellik yoktu. Fibroblast biyolojisindeki kolesteatom ile iliþkili intrinsik bozukluðu sergileyen bu çalýþma, hücrelerde büyüme kontrolü eksikliðini göstermekteydi. Bu eksiklik kolesteatomun invaziv karakterini açýklamaktadýr. Sonuç olarak Kolesteatoma etiopatogenezi halen tartýþmalýdýr ve bu konuda bir çok teori mevcuttur. Bu konuda halen yeni çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Nedenlerin tam olarak ortaya konmasý ile tedavi daha baþarýlý olacaktýr. Fakat þu anda kolesteatomla en iyi mücadelenin hastalýk oluþmadan retraksiyon poþlarýnýn veya tubal disfonksiyona yol açabilecek faktörlerin erken olarak tedavi edilmesiyle saðlanabileceði açýktýr. Yazýþma Adresi: Doç. Dr. Adil ERYILMAZ Mithatpaþa Cad. 50/5 Kýzýlay - ANKARA Tel : 0 312 432 37 38 1. Michaels L. An epidermoid formation in the developing middle ear: possible source of cholesteatoma. J Otolaryngol 1986; 15: 169-74. 2. Ruben RJ. The disease in society: evaluation of chronic otitis media in general and cholesteatoma in particular. In Sade J, editor: Cholesteatoma and mastoid surgery, Amsterdam: Ku?ler publishing, 1982. 3. Sade J. Treatment of cholesteatoma and retraction pockets. Abs. Eur Arch Otorhinolaryngol 1993; 250(4): 193-9. 4. Braganza RA, Kearns DB. Bilateral congenital cholesteatoma. Am J Otol 1993; 14(2): 191-3. 5. Magnan J, Chays A, Bremond G, et all. Anatomo-pathology of cholesteatoma. Abs. Acta Otolaryngol Belg 1991; 128(4): 27-34. 6. Otto HD, Gerhardt HJ. Congenital epidermoid tumors of the temporal bone 1:Pathogenesis. HNO 1990; 38(2): 43-9. 7. Huang JM. Epidermoid formation in the developing middle ear and its relationship to congenital cholesteatoma.abs. Chung Hua Erh Pi Yen Lou Ko Tsa Chih 1993; 28(4): 228-53. 8. Levenson MJ, Michaels L, Parisier SC. Congenital cholesteatomas of the middle ear in children: origin and management. Otololaryngol Clin North Am 1989: 22; 9411-54. 9. Laskiewicz B. Chalstrey S, Gatland DJ, et all. Congenital cholesteatoma. J Laryngo Otol 1991; 105(12): 995-8. 10. Cummings CW. Otollaryngology Head and Neck Surgery. Missouri: Mosby-Year Book Inc.,1993; 2823-39. 11. Funai H, Tajima B, Takubo M, et all. Ventilation and passages in the middle ear. A study by HRCT in patients with attic cholesteatoma. Abs. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1992; 95(7): 1005-11. 12. Robinson AC, Hawke M. The motility of keratinocytes in cholesteatoma: an ultractructural approach to epithelial migration. J Otolaryngol 1991; 20(5): 353-9. 10-McGill TJ, Merchant S, Healy GB, Friedman EM. Congenital cholesteatoma of the middle ear in children: a clinical and histopathological report. Laryngoscope 1991; 101(Pt 1): 606-13. 13. Michaels L. Biology of cholesteatoma. Otolaryngol Clin North Am 1989; 22(5): 869-81. 14. Jackson DG, Lim DJ. Fine morphology of the advancing KAYNAKLAR front of cholesteatoma -experimental and human. Acta Otolaryngol 1978; 86:71-88. 15. Bottrill ID. Post-traumatic cholesteatoma. J Laryngol Otol 1991; 105(5): 367-9. 16. McKennan KX, Clole RA. Post-traumatic cholesteatoma. Laryngoscope 1989; 99: 779-82. 17. Sculerati N, Bluestone CD. Pathogenesis of cholesteatoma. Otolaryngol Clin North Am 1989; 22(5): 859-68. 18. Moriarty BG, Johnson AP, Patel P. Patterns of epithelial migration in the unaffected ear in patients with a history of unilateral cholesteatoma. Clin Otolaryngol 1991; 16(1): 48-51. 19. Hueb MM, Goycoolea MV, Muchow D, et all. In search of missing links in otology. III. Development of a new animal model for cholesteatoma. Laryngoscope 1993; 86:71-88. 20. Akyyldyz N, Akbay C, Özgirgin ON, et all. The role of retraction pockets in cholesteatoma development: an ultrastructural study. Ear Nose Throat J 1993; 72(3): 210-2. 21. Huang CC, Shi GS, Yi ZX. Experimental induction of middle ear cholesteatoma in rates. Am J Otolaryngol 1988; 9: 165-72. 22. Meyerhoff WL, Wright CG, Gerken GM. Effects of middle ear ventilation on cholesteatoma development in experimental animals. Acta Otolaryngol 1990; 110(3-4): 279-85. 23. Wright CG, Bird LL, Meyerhoff WL. Effect of 5-fluorouracil in cholestaetoma development in an animal model. Am J Otolaryngol 1991; 12(3): 133-8. 24. Chole RA, Tinling SP. Basal lamina breaks in the histogenesis of cholesteatoma. Laryngoscope 1984; 95: 270-5. 25. Parisier SC, Agresti CJ, Schwartz GK, et all. Alteration in cholesteatoma fibroblasts: induction of neoplastic-like phenotype. Am J Otol 1993; 14(2): 126-30. 26. Lapercque S, Broekaert D, Van Cauwenberge P. Cytokeratin expression patterns in the human tympanic membrane and external ear canal. Eur Arch Otorhinolaryngol 1993; 250(2): 78-81. 27. Vennix PP, Kuijpers W, Tonnaer EL, et all. Cytokeratins in induced epidermoid formations and cholesteatoma lesions. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 116(5): 560-5. 36
KOLESTEATOMA 28. Cannoni M, Pech A, Fuchs S, et all. Congenital cholesteatoma of the petrous bone. Etiopathogenic discussions apropos of 11 cases. Rev Laryngol Otol Rhinol 1989; 110(1): 33-42. 29. Holly A, Bujia J, Sanchez Madrid F. Expression of 4F2-activation antigen in middle ear cholesteatoma. Laryngorhinootologie 1993; 72(7): 324-7. 30. Bujia J, Holly A, Kim C, et all. New aspects on the pathogenesis of cholesteatoma: the possible role of immune cell-induced keratinocyte hyperproliferation. Laryngorhinootologie 1993; 72(6): 279-83. 31. Stammberger M, Holly A, Bujia J. Immunohistochemical studies of vascularisation of cholesteatoma. Laryngorhinootologie 1993; 72(4): 170-3. 29-Youngs R, Rowles P. The spatial organisation of keratinocytes in acquired middle ear cholesteatoma resembles of external auditory canal skin and pars flasccida. Acta Otolaryngol 1990; 110(1-2): 115-9. 32. Sudhoff H, Bujia J, Holly A, et all. Functional characterization of middle ear mucosa residues in cholesteatoma samples. Am J Otol 1994; 15(2): 217-21. 33. Schulz P, Bujia J, Lolly A, et all. Possible autocrine growth stimulation of cholesteatoma epithelium by transforming growth factor alpha. Am J Otolaryngol 1993; 14(2):82-7. 34. Bujia J, Holly A, Schilling V, et all. Aberrant expression of epidermal growth factor receptor in aural cholesteatoma. Laryngoscope 1993; 103(3): 326-9. 35. Goto Y. Epidermal growth factor in cholesteatoma-the first report: the localization in the cholesteatoma tissue. Abs. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1990: 93(8): 1186-91. 36. Schilling V, Holly A, Bujia J, Schulz P. Autocrine growth mechanisms of cholesteatoma epithelium. Larynorhinootologie 1993; 72(7): 319-23. 37. 37-Schilling V, Negri B, Bujia J, et all. Possible role of interleukin I alpha and interleukin I beta in the pathogenesis of cholesteatoma of the middle ear. Am J Otol 1992; 13(4): 350-5. 38. Broekaert D, Coucke P, Leperque S, et all. Immunohistochemical analysis of the cytokeratin expression in middle ear cholesteatoma and related epithelieal tissues. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992; 101(11): 931-8. 39. Huang T, Yan SD, Huang CC. Colony-stimulating factor in middle ear cholesteatoma. Am J Otolaryngol 1989; 10(6): 393-8. 40. Yabe T, Huang CC. Effect of lipoteichoic acid on prolliferation and differentiation of keratinocytes. Otollaryngol Head Neck Surg 1989; 101(6): 646-50. 41. Yan SD, Huang CC. Lymphotoxin in human middlee ear cholesteatoma. Laryngocope 1991; 101(Pt 1): 411-5. 37