Letrozol ve klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonunda güncel yaklaşımlar

Letrozol ve klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonunda güncel yaklaşımlar Doç. Dr. ÜLKÜ ÖZMEN BAYAR Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Klomifen Sitrat (CC) İlk kez 1956 yılda sentezlenmiştir Klinik kullanımı 1960 da başlamıştır Ovulasyon indüksiyon ajanı olarak kullanımı 1967 de başlamıştır Nonsteroidal trifeniletilen derivesidir Oral olarak alınır Yarılanma ömrü 5-7 gün En sık kullanılan ovulasyon indüksiyonu preparatıdır Tirodi fonksiyonu, prolaktin seviyesi normal olan anovulatuar hastalarda ilk seçenektir Greenblatt ve ark, JAMA 1961 Dickey ve Holtkamp,Hum Reprod Update 1996

Klomifen Sitrat Yapısal benzerliği sebebiyle zayıf östrojenik etkili bir antiöstrojendir İnfertil hastalarda estrojeni antagonize ederek dolaşımdaki follikül stimüle edici hormonu (FSH) arttırır Anovulatuar hastalarda oldukça etkilidir Ovulatuar ovaryen disfonksiyon, açıklanamayan infertilite, sınırda erkek infertilitesi, minimal and hafif endometriosis ve luteal faz tetmezliğinde de kullanılmaktadır Vücut Kitle indeksi 30 dan fazla olan hastalarda yanıt iyi değil Hammond,Fertil Steril 1984 Beck ve ark., Cochrane Database Syst Rev. 2005 Badawy A ve Elnashar A, Internatinal Jornal Of WomenS Health, 2011

Klomifen Sitrat Uterus, serviks ve vagende antiöstrojen etkili İmplantasyon, sperm transportu ve erken embriyo gelişimde negative etkili Birkenfeld ve ark,hum Reprod 1986 Jennings JC ve ark, Drugs 1996 % 75-80 ovulasyon oranı olmasına rağmen 6 ay tedaviyle gebelik oranları % 20-40 civarındadır Female infertility: treatment options for complicated cases. The ESHRE Capri Workshop. European Society for Human Reproduction and Embryology. Hum Reprod, 1997 Badawy A ve Elnashar A, Internatinal Jornal Of WomenS Health, 2011 Önerilen maksimum tedavi süresi 6 ay Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):462-77.

Klomifen Sitratın olumsuz etkilerini azaltmak için kullanılan tedavi protokolleri CC ve dydrogesterone Homburg R ve ark Hum Reprod 1988 CC ve vaginal estradiol ve mikronized progesterone Elkind-Hirsch KE ve ark Hum Reprod. 2002. CC + dexamethasone, Parsanezhad ME ve ark Fertil Steril. 2002 CC + HMG Mahani IM ve Afnan M, J Pak Med Assoc. 2004 CC+ HCG + IUI Agarwal SK ve Buyalos RP Hum Reprod. 1995 CC + metformin Kashyap S ve ark Hum Reprod. 2004 Palomba S ve ark J Clin Endocrinol Metab. 2007 CC+uFSH+Progesteron Mukherjee S ve ark J Hum Reprod Sci 2010

CC ve dydrogesterone Homburg R ve ark Hum Reprod 1988 10 PKOS hastasına siklus öncesi 5 gün progesteron verilmiş Adetin 3-8. günleri 50 mg /gün CC verilmiş Adetin 3. günü LH seviyeleri düşmüş buna göre progesteron ile LH pulsatilitesi ve GnRH hassasiyetinin azaldığı düşünülürek siklusun normal ovulatuar siklusa benzediği gösterilmiş

CC ve vaginal estradiol ve mikronize progesterone Elkind-Hirsch KE ve ark Hum Reprod. 2002 CC tedavisine vajinal E2 and progesterone eklenmesinin endometriyal dokuyu sadece CC kullanan hastalara göre daha fizyolojik hale getirdiği bulunmuş E2 ve P nun CC sikluslarında endometriyal reseptiviteyi arttırdığı belirtilmiş

CC ve vaginal estradiol ve mikronize progesterone Elkind-HirschKE ve ark Hum Reprod. 2002. CC 50&100 mg Vaginal E2 0.1 mg 2x1 h C G vaginal progesterone jel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

CC + deksamethazone Parsanezhad ME ve ark Fertil Steril. 2002 CC dirençli 30 PKOS hastasına siklusun 5-9. günleri 200 mg CC ve siklusun 5-14. günleri 2 mg deksametazone verilmiş konrol grubu CC ve plasebo almış CC+ DEX % 80 ovulasyon CC+ plasebo % 20 ovulasyon

CC + dexamethasone Parsanezhad ME ve ark Fertil Steril. 2002 CC 200mg + 2mg DEX 2mg DEX h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

CC + HMG Mahani IM ve Afnan M, J Pak Med Assoc. 2004 209 infertil cifte CC +IUI yada CC +HMG yada HMG +IUI protokolleri uygulanmış CC +HMG protokolü ile daha iyi gebelik oranı elde edilmiş CC+IUI %7 gebelik CC+HMG %17 gebelik En yüksek gebelik oranları HMG +IUI ile bulunmuş %23

CC + HMG Mahani IM ve Afnan M, J Pak Med Assoc. 2004 H M G CC 50 mg h c g I U I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

CC & metformin Palomba S ve ark J Clin Endocrinol Metab. 2007 PKOS (n:80)hastalarında 6 ay süreyle verilen günlük 1700 mg metformin ile rutinde uygulanan CC protokolü karşılaştırılmış Ovulasyon oranları, gebelik oranları, abortus oranları arasında fark bulunamamış İki protokolünde anovutuar PKOS hastalarında etkili olduğu bildirilmiş

CC+uFSH+Progesteron Mukherjee S ve ark J Hum Reprod Sci 2010 1527 infertil hasta Grup A siklusun 3. günü tek doz ufsh D 3 ve 3-7. Günlerde 100mg CC Grup B siklusun 3. günü 3-7. Günlerde 100mg CC kullanmış Her iki gruba 16-25.günler 400 mg vaginal progesteron verilmiş Group A nın gebelik oranı Grup B den anlamlı olarak yüksek bulunmuş (%17 & %8.3) (P=0.0001). Düşük oranı grublar arasında farklı bulunmamış (%11 & %10)

CC+uFSH+Progesteron Mukherjee S ve ark J Hum Reprod Sci 2010 u F S H CC 100mg/g h C G Progesteron 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Aromataz Enzimi Aromataz iki polipeptitden oluşan bir hemoproteindir 1- Sitokrom P-450 2- Flavoprotein, nikotinamid-adenin dinükleotid fosfat sitokrom P450 redüktaz Brodie ve ark, Endocr Relat Cancer 1999

Aromataz Enzimi

Aromataz Enzimi Over Yağ dokusu Plasenta Beyin Kas Fibroblastlar Osteoblastlar Karaciğer Meme Holzer ve ark, Fertil Steril 2006

Aromataz Enzimi Estrojen sentezinde son basamakta görev alır Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır Androstenedion ve testosteronun estrojene çevrilmesinde katalizördür Brodie ve ark, Endocr Relat Cancer 1999

Aromataz inhibitörleri Tip I Steroid yapısında Seçici değiller; çok toksik Tip 2 Steroid değillerdir Geridönüşümlü Boeddinghaus ve Dowsett, J Steroid Biochem Mol Biol 2001

Tip 2 Aromataz İnhibitörleri 1. Jenerasyon; toksik, seçici değil Aminoglutetmid 2. Jenerasyon; etkili ve daha seçici Fadrozol Formestan 3. Jenerasyon Anastrozol Letrozol Exemestan Buzdar, J Steriod Biochem Mol Biol 2001

Aİ-Klinik kullanımı Meme kanseri Endometrium kanseri Endometriozis Ovulasyon indüksiyonu Non-IVF (±IUI) IVF PCOS Ovulatuar ampirik

Letrozol Tip 2 Üçüncü jenerasyon Potent Triazol derivesidir Seçici Geri dönüşümlü Aromataz inhibisyonu 2 gün sonra başlamakta Anastrozole göre granulosa hücresi aromatazına daha spesifik Yarışmalı Buzdar, J Steroid Biochem Mol Biol 2001 Azim ve ark, J Clin Endocrinol Metab, 2007

Letrozol- Etki mekanizması Santral etki Estrojenin hipotalamustaki negatif etkisini azaltır FSH salınımı arttırır Ovaryan etki Erken folliküler fazda estrojen sentezini bloke eder İntraovaryan androjen arttırır Granulosa hücresinde FSH a hassasiyeti arttırır Anovulatuar ve ovulatuar hastalarda follikül stimulasyonunu ve ovulasyonu artırır Mitwally ve Casper, J Soc Gynecol Investig 2004 Bayar ve ark, Fertil Steril 2006 Andersen ve Lossl, Fertil Steril, 2008

Letrozol Kan estrojen konsantrasyonunu %75-95 azaltır Aromataz aktivitesini %18 azaltır Oral biyoyararlanımı %100 Yarı ömrü kısa (45 saat) Berstein ve ark, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002 Letrozole prescribing information, FDA, April 10, 2006

Letrozol- Ovulasyon indüksiyonu İnfertil hastalarda ovulasyon indüksiyon ajanı olarak letrozolü ilk kez Mitwally ve Casper kullanmıştır Yaptıkları çalışmada, klomifen sitrata yanıt vermemiş PKOS lu 12 ve ovulatuar 10 hastada letrozol kullanmışlardır Mitwally ve Casper, Fertil Steril 2001

Klomifen Sitrata Direnç En az üç siklus sonrası tedaviye yanıt alınamaması 150 mg CC ile yanıt alınmaması Ovulasyon zamanı endometriyum kalınlığının 6 mmden az olması Tedavi sırasında hastanın tedavinin yan etkilerini tolere edememesi

Letrozol Protokolü Mitwally ve Casper, Fertil Steril 2001 Letrozol 2.5mg/g h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Letrozol & CC-PKOS Letrozol N=12 CC N=12 Follikül sayısı 2.1 1.9 NS Follikül başına düşen E2 (pmol/l) Endometriyal kalınlık (cm) Ovulasyon oranı (%) 75 44 Gebelik 3 0 P 444 844 <0.01 0.8 0.6 <0.01

Letrozol&CC-Ovulatuar Hastalar Letrozol N= 10 CC N= 10 Follikül sayısı 2.3 2.5 NS Follikül başına düşen E2 (pmol/l) Endometriyal kalınlık (cm) P 344 1366 <0.01 0.9 0.5 <0.01 Ovulasyon oranı (%) 100 100 Gebelik 1 0

Letrozol- Cevap Klomifene dirençli 44 PKOS lu hastada letrozol tedavisi ile %55 ovulasyon %25 gebelik oranı Letrozole cevap veren hastalar (N=24) ile dirençli hastalar (N=20) arasında yaş, infertilite süresi, vücut kütle indeksi, LH, FSH seviyeleri açısından herhangi bir fark yok Elnashar ve ark, Fertil Steril 2006

Letrozol- Anastrozol CC a dirençli PKOS lu hastalarda iki aromataz inhibitörünü karşılaştırılmış 2.5 mg/g letrozol ile %84 ovulasyon ve %19 gebelik 1 mg/g anastrozol ile %60 ovulasyon ve %10 gebelik Al-Omari ve ark., Int J Gynaecol Obstet 2004

Letrozol/Anastrozol Protokolü Al-Omari ve ark., Int J Gynaecol Obstet 2004 Letrozol 2.5 mg/g & Anastrozol 1 mg/g h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Letrozol& Gonadotropinler CC a dirençli infertil hastalarda letrozol(55 hasta) ile Gonadotropin(33 hasta) karşılaştırldığında gonodotropine cevap letrozole göre daha iyi olarak bulunmuştur Letrozol 99 Siklus Quintero ve ark, Fertil Steril 2007 Gntrpn 33 Siklus Pozitif gebelik testi %9 %28.002 Pozitif ÇKS %7 %18.03 Düşük/Gebelik oranı %44 %44 1.0 P

Letrozol & CC Letrozol ovulasyon indüksiyonunda ilk seçenek olarak kullanıldığında Klomifen sitrat sikluslarına göre Daha çok olgun follikül Endometriyal kalınlıkta artma Ovulasyon oranında artış Daha yüksek gebelik oranları elde edilmiştir Atay ve ark J Int Med Res 2006 Polyzos NP ve ark, Fertil Steril 2008

Letrozol & CC+IUI Açıklanamayan İnfertilite Letrozol Doz=2.5mg/g N=7 Follikül Sayısı= 1 Endometriyum= 8mm Gebelik oranı= %38 CC Doz=100mg/g N=8 Follikül Sayısı=2 Endometriyum=8.3mm Gebelik oranı=%29 Fatemi ve ark, Reprod Biolmed Online, 2003

Letrozol & CC +IUI Açıklanamayan İnfertilite Letrozol Doz= 7.5mg/g N= 74(115 siklus) Follikül Sayısı= 1.3 Endometrium= 7.1mm Gebelik oranı= %12 Abortus= 0 CC Doz= 100mg/g N= 80(123 siklus) Follikül Sayısı= 1.1 Endometriyum= 8.2mm Gebelik oranı= %9 Abortus= 4(%37) Al-Fozan ve ark, Fertil Steril 2004

Letrozol& CC-Ovulatuar Hastalar Letrozol N=21 CC N=25 Folikül sayısı 1.4 1.6 NS Folikül başına düşen östrojen (pmol/l) 267 445 0.002 Ovulasyon (%) 81 (42/52) 85 (50/67) NS Endometriyum (mm) 8.5 8.9 NS Gebelik (%) 9 12 NS P Bayar ve ark, Fertil Steril 2006

Letrozol ve PKOS PKOS hastalarında göreceli olarak aromataz enzimi eksikliği vardır Jakimiuk ve ark., Mol Hum Reprod 1998 PKOS lu hastalarda letrozol kullanımı ile sınırlı FSH cevabı elde edilmektedir Androjenler FSH reseptörlerini arttırarak PKOS hastalarının overlerini artan FSH seviyelerine çok hassaslaştırırlar Aromataz inhibitörleri FSH seviyesinde göreceli olarak küçük seviyede yükselmeye sebep olurlar; çoğul gebelik ve ovaryen hiperstimulasyon oranı azalır Mitwally ve Casper, J Soc Gynecol Investig 2004

Letrozol&CC-PKOS Letrozol N=38 CC N=36 Folikül sayısı 1.1 2.4 0.015 Folikül başına düşen östrojen (pmol/l) Ovulasyon (%) 66 (65/99) P 160 281 0.001 75 (71/95) NS Endometriyum (mm) 8 8 NS Gebelik oranı (%) 9 7 Bayar ve ark, Fertil Steril 2006

Letrozol&CC&gonadotropin-PKOS Ganesh A, ve ark, J Assist Reprod Genet. 2009 Grup A: Letrozol grubu siklusun 3-7. günleri 5mg kullanılmış Grup B: CC siklusun 3-7.günleri 100mg ve 3. günde ve 8. günd rfsh 150 ünite kullanılmış Grup C: 75 U Gonal F yada 100 U Puregon kullanılmış Bütün hastalara preovulatuar ve post ovulatuar IUI yapılmış

Letrozol&CC&gonadotropin-PKOS Ganesh A, ve ark, J Assist Reprod Genet. 2009 Letrozole CC-rFSH rfsh P N:372 N:669 N:346 Ovulasyon oranı %79.3 %56.95 %89.89 ab < 0.0001 bc < 0.0001 ca < 0.001 Siklus iptali %20.7 %43.05 %10.11 ab < 0.0001 bc < 0.0001 ca < 0.001 Gebelik oranı %23.39 %14.35 %17.92 ab < 0.0001 bc NS ca NS Düşük oranı %13.80 %16.67 %14.52 ab NS bc NS ca NS

Letrozol& CC-PKOS Yazar Ülke İlaç Hasta Siklus Yaş İ Süresi Gebelik Atay V 2006 Türkiye LL CC 51 55 51 55 27 26 2.2 2.4 11 5 Bayar U Türkiye LL 38 99 32 5 9 2006 CC 36 95 31 3 7 Sohrabvand İran LL+Met 29 53 28 3 10 F-2006 CC+Met 30 67 29 3 5 Sipe SC ABD Anast 12 12 - - 3 2006 LL 8 8 - - 2 Polyzos NP ve ark, Fertil Steril 2008(Meta analiz) Aromataz inhibitorleri CC ye göre daha iyi bulunmuş(or:2.2)

Effect of letrozole on ovulation rate per cycle in PCOS Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. Requena A, Herrero J, Landeras J, Navarro E, Neyro JL, Salvador C, Tur R, Callejo J, Checa MA, Farré M, Espinós JJ, Fábregues F, Graña-Barcia M; Reproductive Endocrinology Interest Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82

Effect of letrozole on pregnancy rate per cycle in PCOS. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. Requena A, Herrero J, Landeras J, Navarro E, Neyro JL, Salvador C, Tur R, Callejo J, Checa MA, Farré M, Espinós JJ, Fábregues F, Graña-Barcia M; Reproductive Endocrinology Interest Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82

Letrozol&Laparaskopik Ovarian Diatermi CC dirençli PKOS 260 kadın 128 kadın siklusun 3-7.günlerinde 2.5mg/g Letrozol kullanmış 132 kadın LOD yapılıp 6 ay takip edilmiş Ovulasyon oranı ve gebelik oranları (%15.6 & % 17.5) arasında fark yok Abu Hasim H ve ark, Arch Gynecol Obstet 2010

Letrozol& Metformin+CC 250 PKOS CC dirençli kadın 2.5 mg/g letrozol ile 123 kadın 285siklus 100 mg CC+ metformin ile 127 kadın297 siklus Ovulasyon oranları,endometriyal kalınlık, gebelik oranları(%14.7& %14.4) arasında fark yok Abu Hashim H ve ark Fertil Steril. 2010

Letrozol &CC-Endometriyal Reseptivite Baruah J ve ark ARCH gynecol Obstet 2009 Letrozole CC P No. of cycles 58 56 No. of follicles 18 mm a 1.63 ± 1.02 1.62 ± 0.96 0.945 Midcycle endometrial thickness (mm) b 6.9 ± 0.74 5.9 ± 0.53 <0.001 RI of spiral artery b 0.63 ± 0.05 0.79 ± 0.09 <0.001 PI of spiral artery b 1.19 ± 0.06 1.55 ± 0.06 <0.001 Pregnancy rate per cycle a 11/58 (19%) 7/56 (12.5%) 0.346 LetrozolünCC ye göre daha iyi endometriyal yanıtı olduğu bulunmuş

Letrozol ve Gonadotropinler Letrozol Gonadotropinlerle birlikte kullanıldığında Kullanılan FSH dozu anlamlı olarak düşmüştür Siklus başına düşen maliyet anlamlı olarak azalmıştır Let+FSH 589 Siklus Bedaiwy ve ark,human Reprod, 2006 FSH 283 Siklus FSH dozu 432 Ü 1072 AD Gebelik Oranı %14 %16 AD Gebelik Kaybı %12 %11 AD Çoğul Gebelik %17 %22 AD P

Letrozol ve Gonadotropinlerin Birlikte Kullanımı Bedaiwy ve ark,human Reprod, 2006 Letrozol 2.5-5 mg/g FSH 50-150IU/g h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Letrozol ve Gonadotropinler Letrozol Gonadotropinlerle birlikte kullanıldığında Kullanılan FSH dozu anlamlı olarak düşmüştür Endometriyal kalınlık Letrozol ile daha düşük bulunmuştur Preovulatuar progesteron anlamlı olarak az bulunmuştur Preovulatuar LH seviyeleri farklı değildir Ovulatuar hastalarda FSH ile daha çok folikül elde edilmiştir Gebelik oranları aynı bulunmuştur(%18&%17) Çoğul gebelik FSH grubunda daha fazladır Bedaiwy ve ark J Clin Endocrinol Metab, 2007

Letrozol+Gonadotropin+IUI & Gonadotropin+ IUI İntra uterin inseminasyon yapılan PKOS li hastalarda Letrozol+ FSH siklusları ile FSH siklusları karşılaştırıldığında Daha düşük doz FSH kullanılmış Daha yüksek klinik gebelik oranı elde edilmiştir(%27& %19) Ovuatuar hastalarda ise Daha düşük doz FSH kullanılmış Klinik gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır(%11& %11) Mitwally ve Casper, J Soc Gynecol Investig, 2004

Letrozol+Gonadotropinler & CC+Gonadotropinler Letrozol+gonadotropin ile yapılan sikluslar CC+gonadotropin sikluslarına göre daha düşük estradiol, daha yüksek endometriyal kalınlık ve gebelik oranı elde edilmiştir Her iki kombinasyon tek gonadotropin kullanımına göre daha ucuza mal olmuştur Mitwally ve Casper, Hum Reprod 2003 Ryan ve ark,j Reprod Med 2005

Letrozol+Gonadotropin& CC+Gonadotropin Letrozol+ HMG ile CC+ HMG siklusları karşılaştırıldığında klinik gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır Letrozol sikluslarında HCG günü serum progesteron seviyesi anlamlı olarak düşük bulunmuştur - prematür LH yükselmesini önleyebileceği belirtilmiştir Byung Chul Jee ve ark, Fertil Steril, 2006, Letrozol+ FSH ile CC+ FSH siklusları karşılaştırıldığında klinik gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır Badawy A ve ark, J Obstet Gynaecol 2010

Letrozol+Gonadotropin & CC+Gonadotropin Kullanımı Byung Chul Jee ve ark, Fertil Steril, 2006 Badawy A ve ark, J Obstet Gynaecol 2010 HMG150IU/g& rfsh 150IU/g Letrozol 2.5mg/g& CC 100mg/g h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Letrozol ve GnRH Antagonistleri Letrozol-FSH-GnRH antogonisti kullanıldığında, FSH-GnRH antogonistleri protokolüne göre anlamlı olarak prematür lutenizasyon yüksek bulunmuştur(%43&%19) Her iki grupda da prematür lutenizasyon gözlenen hastalarda hiç gebelik oluşmamıştır Tsung-Hsien Lee ve ark,fertil Steril, 2008

Letrozol-FSH ve GnRH Antagonist Protokolü Tsung-Hsien Lee ve ark,fertil Steril, 2008 Letrozol 5 mg/g FSH 150IU Önde giden follikül 14 mm GnRH Antagonist0.25 mg/g h C G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Letrozol- Kötü Over Yanıtı Letrozol FSH/HMG-antagonist protokolü ile birlikte kullanıldığında, kullanılmayan sikluslara göre: Foliküler testosteron ve androstenedion konsantrasyonunda artış Oosit sayısında artış İmplantasyon oranında artış FSH/LH reseptörlerinde artış saptanmıştır Garcia-Velasco ve ark, Fertil Steril 2005

Letrozol FSH/HMG-Antagonistinin Kötü Over Yanıtında Kullanımı Garcia-Velasco ve ark, Fertil Steril 2005 KOK 225IU/g FSH-150IU/g HMG Letrozol 2.5 mg/g 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 h C G

Letrozol- Kötü Over Yanıtı Letrozol GnRH antagonist(al) protokolü ile mikrodoz GnRH agonist flare(ml) protokolü karşılaştırıldığında Gebelik oranı ML sikluslarında anlamlı olarak yüksek bulunmuştur(%52& %37) İmplantasyon oranı anlamlı olmasa da ML tedavisi ile daha yüksek bulunmuştur(%21& %15) Siklus iptali ML ile daha az olmuştur Schoolcraft ve ark, Fertil Steril, 2008

Letrozol FSH/HMG-antagonist Protokolü Schoolcraft ve ark, Fertil Steril, 2008 FSH 300IU/g- 150 HMG IU/g Letrozol Önde giden follikül 14 mm- GnRH Antagonist0.25 mg/g 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 5 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Letrozol- Dozaj Letrozolün ovulasyon indüksiyon ajanı olarak hangi dozda kullanılacağına dair net bir veri yoktur Menstrüel siklusun 3. gününden itibaren günlük 2,5 mg olacak şekilde beş gün süre ile kullanılır Mitwally ve Casper, Fertil Steril 2001 Bayar ve ark, Fertil Steril,2006 Günlük doz 5 veya 7,5 mg olacak şekilde de 5 günlük süre ile kullanılmıştır Günlük 2.5 mg ile yanıt alınamayan hastalarda doz arttırımı ile ovulasyon elde edilmiştir Al-Fadhi ve ark.,fertil Steril. 2006

Letrozol -Yan Etkiler Hafif baş ağrısı Halsizlik Bulantı Kusma Nadiren sıcak basması Bhatnagar AS, Breast Cancer Res Trat, 2007 Letrozolün osteoporoz açısından güvenli olduğu gösterilmiş Ailawadi RK ve ark, Fertil Steril 2004

Letrozol- Teratojenite Aromataz inhibitörlerinin teratojenik etkisi hayvan çalışmalarında gösterilmiştir Letrozol, gebe ratlarda ve tavşanlarda fetal ölüm,ödem, kemik osifikasyonunda eksiklik,böbrek anomalilerini arttırmıştır Beltrame ve ark., Reprod Toxicol 2001 Ancak letrozol ile yapılan ovulasyon indüksiyonu çalışmalarında; Ektopik gebelik Abortus Siklus iptali Anomali oranlarında klomifen sitrat ve gonadotropinlerden farklı bulunmamıştır Mitwally ve ark., Am J Obstet Gynecol 2005

Letrozol- Teratojenite Biljan ve ark ASRM 2005 de sundukları bir abstraktta 150 tane letrozol tedavisi ile doğmuş bebeği 36000 tane spontan gebe kalmış hasta verisi ile karşılaştırmışlardır Çalışmaya göre letrozol kullanan hastaların bebeklerinde daha çok kemik anomalisi (3/150) ve kalp anomalisine (2/150) rastlanılmıştır Çalışma hasta sayıları çok farklı olması sebebiyle ve 36000 hastanın verilerini yeterli olup olmadığının tam olarak değerlendirilemediği için çok şaibeli bulunmuştur Biljan ve ark, Fertil Steril(suppl 1) 2005

Letrozol- Teratojenite Letrozol ve klomifen sitrat tedavisi ile elde edilen 911 yenidoğanın taranması sonucu Letrozol grubunda 14/514 anomali Klomifen sitrat grubunda 19/397 anomali Kardiyak anomaliler klomifen sitrat grubunda daha çok bulunmuştur Toplam anomali oranları arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır Tulandi ve ark., Fertil Steril 2006

Letrozol- Teratojenite 796(1100 siklus) infertil hasta ile 200(298 siklus) spontan gebe kalan kadının karşılaştırıldığı bir çalışmada CC 100 mg/g 420 hasta- 634 siklus Letrozol 5 mg/g of 269 hasta- 323 siklus Anastrozol1 mg/g 107 hasta-143 siklus Sonuçda toplam 167/1,398 siklus (%11.9) gebelik elde edilmiştir Abortus,doğum şekli, prematürite,ortalama gebelik haftası,doğum ağırlığı, apgar skorları değerlendirildiğinde üç grup arasında ve spontan gebe kalan kadınlar arasında fark bulunamamıştır Letrozol grubunda1 tane yarık damak ve 1 tane majör kalp anomalisi bulunmuştur CC grubunda ve spontan gebelikte 2 tane talipus equinovarusa rastlanmıştır Badawy A ve ark, Acta Obstet Gynecol Scand 2008

Klomifen sitrat- Teratojenite Klomifen sitratın konjenital anomalileri arttırmadığı bildirilmiştir Whiteman ve ark, Am J Epidemiol 2000 Food & Drug Administration klomifen sitratı X grubu ilaç olarak değerlendirilmiştir Ovulasyon indüksiyonu CC ile yapılan fetuslarda intrauterine gelişme geriliği daha çok olmaktadır

Letrozol- Teratojenite Yarılanma ömrünün kısa olması ve siklusun ilk yarısında kullanılması, letrozolün olası teratojenik etkilerinin oluşan gebelikleri etkilemediğini düşündürmektedir

Aromataz inhibitörleri-kanser Meme kanserin olan genç-fertilitesini tamamlamamış hastalarda tedavi yapılmadan doğal sikluslar ile IVF uygulanıp embriyo kriyoprezervasyonu yapılmaktaydı Ancak %40 hastada hiç embriyo elde edilememesi ve toplam embriyo sayısının az olması sebebiyle daha etkili ve güvenli bir protokole ihtiyaç duyulmaktadır Bu amaçla tamoksifen, letrozol ve anastrozol kullanılmıştır

Letrozol-Kanser Meme kanseri olan hastalarda embriyo kriyoprezervasyonunda tamoksifen, tamoksifen- FSH ile letrozol-fsh karşılaştırılmıştır Tamoksifen-FSH ve letrozol-fsh sikluslarında, tamoksifen sikluslarına göre daha fazla embriyo elde edilmiştir Kontrol grubuyla IVF yapılan hastalar arasında rekürens açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır Letrozol-FSH, tamoksifen-fsh sikluslarına göre estradiol seviyelerinin daha düşük olması nedeniyle tercih edilmektedir Oktay ve ark, J Clin Oncol 2005

Letrozol ve Kanser Meme kanseri olan 57 genç(ortalama yaş 36) hastada Letrozol-FSH kullanılmıştır Düşük estrojen seviyeleri(ortalama 484) ile %74 oranında fertilizasyon elde edilmiştir Kriyoprezervasyon yapılan 2PN zigot sayısı ortalama 7 olarak bulunmuştur Oktay ve ark,j Clin Endocrinol Metab,2006

Letrozol Kullanımı Oktay ve ark,j Clin Endocrinol Metab,2006 FSH 150IU/g Letrozol 5 mg/g h C G Letrozol 5 mg/g 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Letrozol- Kanser Endometriyum kanseri olan genç 4(29-39y) hastada IVF sikluslarında letrozol- FSH tedavisi estradiol seviyelerini düşük tutmak için kullanılmıştır Embriyolar taşıyıcı anneye transfer edilmiş yada kriyoprezervasyon yapılmıştır Azim ve Oktay, Fertil Steril, 2007

Aromataz İnhibitörleri ve Ovulasyon İndüksiyonu Ovulasyon oranı %70-80 Gebelik oranı%20-27 Gonadotropinlere destek olarak verildiğinde klomifen sitrattan daha iyi Gonadotropinlerle kullanıldığında FSH dozu ve maliyet anlamlı azalmıştır Ovulasyon indüksiyonunda klomifen sitrat ile benzer sonuçlar vermekte Endometrial cevap daha iyi Klomifen sitratın yerini alabilir denilmekte Holzer ve ark, New ara in ovulation induction.fertil Steril 2006 Badawy A ve Elnashar A, Internatinal Jornal Of WomenS Health, 2011

Sonuç Aromataz inhitörleri Klomifen sitrata dirençli hastalarda İnfertil hastalarda ilk seçenek olarak Yüksek doz gonadotropin kullanılması düşünülen hastalarda gonadotropin tedavisiyle birlikte Ovaryan hiperstimulasyonu önlemek amacıyla Meme ve endometriyum kanseri olan hastalarda düşük estrojen seviyeleri ile yüksek oranda oosit elde etmek amacıyla kullanılabilirler Badawy A ve Elnashar A, Internatinal Jornal Of WomenS Health, 2011

TEŞEKKÜR EDERİM