Derlemeler Astım Tedavisinde Yeni Tartışmalar A. BAKIRTAŞ*, İ. TÜRKTAŞ* * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji ve Astım Bilim Dalı, ANKARA Astımın fizyopatolojisi, genetiği ve klinik fenotipleri daha iyi tanımlandıkça, tedavisinde de yeni gelişmeler olmaktadır. Ancak bu değişikliklerin tedavi kılavuzlarına ve klinik pratiğe yansıması çok daha uzun sürmektedir. Bu yazıda, son dönemde astım tedavisinde çok sık tartışılan tedavide hastalık kontrolü ve şiddetinin yeri, inhaler uzun etkili β 2 -agonistlerin güvenilirliği ve astımda tedaviye yanıtı öngörme olasılığı konularına değinilmektedir. Anahtar Kelimeler: Astım kontrolü, Astım şiddeti, Tedavi, Uzun etkili β 2 -agonistler. New Discussions in Asthma Treatment Better definitions of asthma physiopathology, genetics and clinical phenotypes lead to new improvements in asthma treatment. However, inclusion of these developments in asthma guidelines and real clinical practice take longer time than expected. In this paper, the hottest discussions in asthma treatment including the role of control and severity in the treatment, the safety of inhaled long acting β 2 -agonists and the question of predicting response to asthma treatment were reviewed. Key Words: Asthma control, Asthma severity, Long acting β 2 -agonists, Treatment. Astım tedavisinde yeni ilaçların rutin kullanıma çok sık ve kolay giremediği dikkat çekmektedir. Tedavi uzun süreden beri antiinflamatuvar özellikteki kontrol ediciler ve bronkodilatör özellikteki semptom gidericiler olarak tanımlanan iki grup ilaçtan oluşmaktadır. Ancak hastalığın genetiği, fizyopatolojisi ve klinik fenotipleri daha iyi tanımlandıkça tedavi prensiplerinde de bazı değişiklikler olmaktadır. Bu yazıda, son dönemde astım tedavisinde yoğunlaşan farklı üç konudaki tartışmaya değinilecektir. Yazışma Adresi: Dr. A. BAKIRTAŞ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji ve Astım Bilim Dalı, Poliklinik Binası 1. Kat, 06500 Beşevler, ANKARA e-posta: arzubakirtas@gmail.com 16
TEDAVİDE HASTALIK KONTROLÜ ve ŞİDDETİNİN YERİ Astım, alt solunum yollarının kronik inflamasyon ve bronş aşırı duyarlılığı ile seyreden dinamik bir hastalığıdır. Hastalığın şiddeti yıl içinde kısa sürede değişebilir. Bu nedenle kullanılacak ilaçların ve ilaç dozlarının da hastalığın aktivitesini göz önüne alarak belirlenmesi gerektiği unutulmamalıdır. Önemli olan, hastalığı kontrol altında tutmaktır. Son Astım Tanı ve Tedavi Rehberi nde de tedavinin hastalığın şiddeti yerine, tam veya kısmen kontrollü veya kontrolsüz olmasına göre düzenlenmesi gerektiği vurgulanmıştır [1]. Yeni tedavi algoritmasında akut astım atak sıklığı da ölçüt olarak verilmiş, yılda bir kez astım atağı geçiren hasta kısmen kontrollü grupta sınıflandırılmıştır. Astım kontrolünü değerlendirirken sadece gündüz ve gece semptomları, aktivite kısıtlaması, solunum fonksiyon testleri (SFT), bronkodilatör ihtiyacı ve atak sıklığı değil, periyodik yapılan astım kontrol anketlerinin de kullanılma zorunluluğu bildirilmiştir. Ancak, bu konu ile ilgili kesin yorumlar için daha fazla kanıta gerek duyulduğu belirtilmiştir. Hastalık şiddetine göre tedavi planlamasının ise henüz hiç ilaç tedavisi başlanmamış hastalarda, araştırmalarda daha homojen gruplar oluşturma açısından kullanılmaya devam edilebileceği rapor edilmiştir. Bu tartışma üzerine en iyi örnek, geçtiğimiz yıllarda hafif astımın tedavisiyle ilgili bildirilen çalışmalarda yer almaktadır. Bilindiği üzere hafif astım iki şekilde seyreder. Hafif-intermittan ya da epizodik olarak tanımlanan formda, ataklar arasında hastanın hiç yakınması yoktur ve SFT ler normaldir. Halbuki hafifpersistan astım olarak tanımlanan diğer formda, ataklar arasında da yakınmalar vardır ve sıklığı günlük olmasa da haftada en az iki gündür. Çok-merkezli, plasebo kontrollü çalışmalar profilaktik tedaviyle böyle hastalarda hava yolu obstrüksiyonunun (PEF ve FEV 1 ) düzeldiğini, semptom şiddetiyle akut atak sıklığının azaldığını ve yaşam kalitesinin düzeldiğini göstermiştir. Bu nedenle tüm tedavi kılavuzları epizodik astımda sadece atak tedavisi önerirken, hafif-persistan astımda günlük düzenli kullanılacak kontrol edici bir ilaç başlanmasını önerirler. Bu öneri ışığında, halen tüm dünyada ya düşük doz bir inhaler steroid ya da lökotrien reseptör antagonisti (LRA) bir ilaç hafif-persistan astımlı hastalara profilaksi amacıyla başlanmaktadır. Ancak, 2005 yılında Boushey ve arkadaşları erişkinlerde yaptıkları bir çalışma (IMPACT Study) ile hafif-persistan astımlı hastalarda düzenli tedavi gerekliliğinin yeniden tartışılmasına neden olmuşlardır [2]. Bu çalışmada, 225 erişkin hafif-persistan astımlı hasta üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir. Buna göre bir yıl süreyle hastalar düzenli olarak budesonid ya da zafirlukast almış, üçüncü gruptaki hastalara da plasebo başlanıp sadece atakları tedavi edilerek, profilaksi almayan ve sadece yakınmalar sırasında steroid alan bir grup oluşması sağlanmıştır. Bu şekilde hafif astımlı hastalarda, düzenli inhaler steroid ya da LRA kullanımı ile düzenli profilaksi almayıp gerektikçe ilaç kullanan hastalar arasında bu yöntemlerin astım kontrolüne etkisi karşılaştırılmıştır. Bir yılın sonunda, düzenli budesonid kullanan hastalarda semptomsuz gün sayısı, bronkodilatör öncesi FEV 1, bronşiyal reaktivite, balgam eozinofil yüzdesi ve soluk havası nitrik oksit (eno) düzeyleri açısından hem zafirlukast alan hem de hiç profilaksi almayan gruba göre önemli oranda düzelme saptanmış, ancak bronkodilatör sonrası FEV 1 ve yaşam kalite skorlarında fark olmadığı görülmüştür. Günlük zafirlukast tedavisiyle profilaksi almayan grup arasında ise fark olmadığı anlaşılmıştır. Bu çalışmanın en çok dikkat çeken sonucu, profilaksi alan ve almayan hastalar arasında ağır atak geçirme sıklığında fark bulunmamış olmasıdır. Halbuki iki yıl önce, 32 ülkede 7241 çocuk ve erişkin hafif-persistan astımlı hastayı içeren bir çalışmada (START Study), üç yıl süreyle kullanılan budesonidin plasebo ile karşılaştırıldığında ağır atak riskini önemli oranda azalttığı ortaya çıkmıştır [3]. Bu konuyla ilgili olarak daha önceden yapılmış başka bir geniş kapsamlı araştırmada (OPTIMA Study), hafif astımlı hastalarda günlük düşük doz budesonidin ağır astım atak sıklığını önemli oranda azalttığı, bu tedaviye uzun etkili β 2 -agonist (formoterol) eklemenin ek bir yarar sağlamadığı, böyle hastalara günlük düşük doz budesonid vermenin astım kontrolü ve ağır atak riskini azaltmada yeterli olduğu gösterilmiştir [4]. Son günlerdeki tartışmalar, bu çalışmalara alınan hastaların hafif-persistan olarak tanımlanmasına rağmen, Boushey in hastaları ile aralarında astım şiddeti açısından 17
fark olduğu yönünde yoğunlaşmaktadır. Boushey in hastalarının daha hafif astımlı olduğu öne sürülmekte, böyle hastaların hafif-intermittan astımda önerildiği gibi sadece atak tedavisiyle izlenebileceği, profilaksiye zaten gerek duyulmayacağı söylenmektedir. Boushey ve arkadaşları ise kendi sonuçlarına dayanarak hafif-persistan astımlı hastaların düzenli profilaksi almadan, gerektikçe semptomlar sırasında kısa süreli oral ya da inhaler steroid tedavisi verilerek izlenmelerinin mümkün olduğunu öne sürmektedir. Tedavi kılavuzları da hastalık kontrol altına alındıktan sonra inhaler steroidlerin dozlarının azaltılarak kesilmesini önermektedir. Ancak, persistan hastalığı kontrol altına almadan olduğu gibi bırakıp sadece atakları tedavi etmek, hepimiz için yeni bir durumdur. Çünkü, bronşiyal hiperreaktiviteyi ve kronik hava yolu inflamasyonunu baskılamadan bırakmanın hastaları daha şiddetli astım gelişme riskine sokması da mümkündür. Ayrıca, çocuk hastalarda astıma bağlı ilk altı yılda ortaya çıkan solunum fonksiyon kaybını da unutmamak gerekir. Her ne kadar erken inhaler steroid tedavisinin bu kaybı durdurduğu tam olarak gösterilememişse de, bu konuda elimizde çocuk ve erişkin hastalardan gelen bazı ciddi veriler vardır. Bu veriler, hastalık başladıktan sonra ne kadar erken dönemde inhaler steroid başlanırsa, FEV 1 deki düzelmenin de o kadar iyi olduğunu göstermektedir. Çocuklarda, özellikle bebekler ve okul öncesi oyun çocuğu yaş grubunda en sık akut atak nedeni, viral solunum yolu infeksiyonlarıdır. Bu durumun inhaler steroid profilaksisi ile önlenemediği uzun süreden beri bilinmekte ve atakları sadece viral infeksiyonlar ile tetiklenen çocuklara (viral-induced asthma, viral associated wheeze, episodic viral wheeze) düzenli inhaler steroid başlanmamaktadır [5]. Ancak, böyle çocuklar ataklar arası yakınmalar tanımladıklarında ve hafif-persistan astım kriterlerine uyduklarında düzenli olarak inhaler steroid ya da LRA kullanmaya başlamaktadır. Tüm bu bulgular ışığında klinik pratikteki uygulamalarımız değişecek mi? sorusuna olumlu yanıt vermek için henüz erkendir. İlaç kullanım zorlukları ve yan etkiler göz önüne alındığında değişikliğin en çok çocukluk yaş grubunda işleri kolaylaştıracağı açık olsa da, hafif astımlı hastaların intermittan inhaler steroid kullanımıyla ilgili uzun takipli sonuçları beklemek gerekmektedir. Boushey in çalışması bu konuda büyük bir boşluğu doldurmuşsa da, bu sonuçlar çocukları içeren başka araştırmalar ile doğrulanana kadar tedavi prensiplerinin kılavuzların önerileri doğrultusunda belirlenmesi uygun olur. UZUN ETKİLİ β 2 -AGONİSTLER NE KADAR GÜVENLİDİR? İnhaler steroidler astımda en etkin kontrol edici ilaçlar olmalarına rağmen, az sayıdaki hastada bu ilaçlarla semptomlar kontrol altına alınamamakta ve inhaler steroid dozlarının çok yükseltilmesi gerekmektedir. Böyle hastalarda tedaviye uzun etkili β 2 -agonistlerden biri (salmeterol ya da formoterol) eklendiğinde solunum fonksiyonları düzelmekte ve semptom kontrolü sağlanmaktadır. On sekiz yaşından büyük astımlı hastalarda yapılan araştırmalar ışığında, son tedavi kılavuzlarında orta dereceli şiddetli astım tedavisinde bu ilaçlar inhaler steroidlere ek olarak önerilmeye başlanmıştır. Bu ilaçların antiinflamatuvar etkileri olmadığı için tek başına kullanılmaları önerilmemektedir. 1990 lı yılların başında salmeterol kullanımıyla astım ataklarına bağlı ölümler arasında ilişki olduğunu düşündüren vaka takdimleri yayınlanmaya başlamıştır. İngiltere de salmeterol kullanıma girdikten hemen sonra 25.000 den fazla hastayı içeren bir araştırmada, bu ilacı kullanan hastalarda istatistiksel fark çıkmasa da salbutamole göre ölüm oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür (salmeterol alan 16.780 hastada 12, salbutamol alan 8393 hastada 2 kişi) [6]. 1996 yılında GlaxoSmithKline firması salmeterolün güvenirliğini araştırmaya yönelik 60.000 astımlı hastayı içermesi planlanan çok-merkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma başlatmıştır. Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) olarak tanımlanan bu çalışmada, 12 yaşından büyük astımlı hastalara 28 hafta süreyle kullanmakta oldukları astım ilaçlarına ek olarak ya salmeterol inhaler ya da plasebo verilmiş ve bu hastalar ayda bir telefonla konuşularak izlenmiştir [7]. Yirmi altı bin üç yüz elli beş hasta çalışmaya alındıktan sonra yapılan ilk analizlerde, astıma bağlı ölümlerin salmeterol grubunda plasebo grubundan 4.4 kat daha yüksek olduğu (salmeterol alan 13.176 hastada 13, plasebo alan 13.179 hastada 3 kişi) 18
ortaya çıktıktan sonra çalışmanın durdurulmasına karar verilmiştir. Bu sonucun, yukarıda söz edilen İngiltere de yapılan çalışma ile benzerliği de dikkat çekmektedir. Yapılan analizler, ölümlerin Amerikalı zencilerde daha yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır. Ancak bunun nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların PEF değerlerinin daha düşük olduğu, daha az inhaler steroid kullandığı, daha çok hastaneye yattığı ve acil servislere başvurduğu anlaşılmıştır. SMART çalışmasına 1996 yılından 1999 yılına kadar (faz 1) alınan hastalar büyük oranda radyo, televizyon ve gazete ilanlarıyla toplanmış, 1999 yılından 2003 yılına kadar (faz 2) ise sadece çalışma doktorlarının kararıyla alınmıştır. Her iki faz karşılaştırıldığında ölümlerin ilk fazda daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Her iki fazda çalışmaya alınan Amerikalı zencilerin benzer oranda olduğu da dikkate alınacak olursa (faz 1 de %17, faz 2 de %19), ölümlerin etnik fark ya da ilaç yan etkisi yerine hastalığın kontrol altında olmamasıyla ilişkili olabileceğini de düşündürmektedir. Salmeterol ile ilişkili görülen bu riski salmeterol ile birlikte inhaler steroid kullanımının önleyip önlemediği henüz eldeki verilerle açıklanamamaktadır. Bu nedenle, salmeterolün Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde kullanılmaya başladıktan 11 yıl sonra Solunum ve Allerji İlaçları Komitesi [Food and Drug Administration (FDA)] tarafından kara kutu uyarı tablosuna alınması kararlaştırılmıştır. Bilindiği gibi FDA internet sitesinde yer alan kara kutu, piyasada halen kullanılmakta olan ilaçlarla ilgili yan etkilerin izlenerek doktorları ve hastaları bu yan etkiler konusunda bilgilendirmek için oluşturulmuş bir uyarı tablosudur. Amfetaminler, ribavirin, ketakonazol ve östrojen içeren preparatlar bu listede yer alan ilaçlardan bazılarıdır. Şimdi de ağır atak ve ölüm riskini arttırdığı gerekçesiyle salmeterol bu listeye alınmıştır (www.fda.gov/cder/drug/advisory/laba.htm). Benzer klinik sonuçlar diğer bir uzun etkili β 2 - agonist ilaç olan formoterol ile de alınmıştır [8]. Bu nedenle formoterol de FDA tarafından kara kutuya alınması önerilen ilaçlar arasında yer almıştır. Bu ilaçların güvenirliği ile ilgili sorulara kesin bir yanıt vermek mümkün olmadığı için FDA kararı şimdilik hekimlere bırakmış, ancak gerekli uyarıları kara kutu (black box) içinde yapmıştır. Çocukluk astımında inhaler steroidlere ek olarak kullanılan uzun etkili β 2 -agonistlerin astım kontrolüne etkisiyle ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmektedir [9-14]. Son yıllarda inhaler steroidler ile uzun etkili β 2 -agonistlerin kombine preparatları geliştirilmiş ve tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ancak çocuklarda kombine ilaçların kullanımlarıyla ilgili çalışma sayısı azdır [15,16]. Erişkinlerden farklı olarak, çocuklarda sabit doz inhaler steroid-uzun etkili β 2 -agonist tedavisinin düzenli kullanımının, tek başına inhaler steroid kullanımına göre astım ataklarına karşı koruyucu olmadığına dikkat çekilmiştir [8-14]. Ancak bu çalışmalarda, çocuklarda astımın daha epizodik olup, mevsimsel alevlenmeler gösterdiği ve bu nedenle tedavinin hikayeye dayalı astım şiddetini hedeflediği, fakat hastalığın sık değişen aktivitesini göz ardı ettiği vurgulanmış ve kombinasyon tedavisinin atakları azaltmadaki yetersizliği için olası gerekçe olarak gösterilmiştir. Yakın zamanda 12 ülkede 41 merkezin katıldığı 4-11 yaş arasında 341 orta-ağır persistan astımı olan çocuğu içeren bir yıllık çalışmada, 80/4.5 µg/gün budesonid/formoterol kombinasyon tedavisinin hem idame hem de kurtarıcı ilaç olarak kullanımı, kurtarıcı olarak terbutalinin kullanıldığı sabit doz 80/4.5 µg/gün budesonid/formoterol kombinasyon tedavisi ve yüksek doz 320 µg/gün budesonid tedavisiyle karşılaştırılmıştır [16]. Bu çalışmada primer etkinlik parametresi olarak, ilk astım atağına kadar geçen süre alınmıştır. Budesonid/formoterol kombinasyon tedavisinin hem idame hem de kurtarıcı ilaç olarak kullanımı, sabit doz budesonid/formoterol kombinasyon tedavisine (p< 0.001) ve yüksek doz budesonid tedavisine (p= 0.02) göre ilk atağa kadar geçen süreyi anlamlı ölçüde uzattığı rapor edilmiştir. Yine medikal tedavi gerektiren astım atak oranı, kombinasyon tedavisinin hem idame hem de kurtarıcı ilaç olarak kullanıldığı grupta, sabit doz budesonid/formoterol kombinasyon tedavisine göre %79 (p< 0.001), yüksek doz budesonid tedavisine göre ise %70 (p< 0.001) daha az bulunmuştur. Bu çalışmada astımın kötüleşmesi veya astım atağı ile ilişkili ciddi yan etkiler, kombinasyon tedavisinin hem idame hem de kurtarıcı ilaç olarak kullanıldığı grupta hiç izlenmezken, sabit doz kombinasyon tedavisi alan grubun %6 sında, yüksek doz budesonid tedavisi alan grubun ise %2 sinde rapor edilmiştir. 19
Sonuç olarak, bugünkü veriler uzun etkili β 2 -agonistlerin astım kontrolünü düzelttiğini, ancak bir grup erişkin astımlı hastada da ağır ve fatal akut atak geçirme riskini arttırdığını göstermektedir. Bu ilaçların antiinflamatuvar etkileri olmadığı için inhaler steroidler ile birlikte kullanılmaları zorunludur. Ancak, birlikte inhaler steroid kullanımının fatal atak riskini önlediğine ait henüz elimizde hiçbir kanıt yoktur. Astımın çocuk ve erişkin için aynı hastalık olmadığı unutulmamalıdır. Kombine ilaçların ve uzun etkili β 2 -agonistlerin çocukluk astımında uzun dönem güvenli kullanımıyla ilgili çok sınırlı sayıda çalışma olması nedeniyle, bu konuyla ilgili daha fazla kanıta dayalı önerilere ihtiyaç duyulduğu bir gerçektir. ÇOCUKLUK ASTIMINDA TEDAVİYE YANITI ÖNGÖRME OLASILIĞI VAR MIDIR? Astımlı çocuklar hangi yaşta olursa olsun, uzun-süreli kontrol edici ilaç olarak genellikle inhaler steroidler başlanmaktadır. Son Astım Tanı ve Tedavi Rehberi nde ise kontrol edici ilacın önerildiği ilk basamakta (ikinci basamak) inhaler steroidler veya LRA lardan birinin seçilebileceği belirtilmiştir [1]. Bu nedenle hafif-persistan astımda ilk basamakta seçilecek kontrol edici ilaç tamamen doktorun takdirine bırakılmış durumdadır. Çocukluk astımının büyük oranda hafif-persistan olduğu da göz önüne alınacak olursa, klinik pratikte hangi hastanın hangi ilaca daha iyi yanıt vereceğine karar verip uygun ilaç seçmek, pediatristler için sık karşılaşılan ve zor olan bir durumdur. Bu konuya açıklık getirmek üzere planlanmış bir çalışmada, 6-17 yaş arasında hafif-orta şiddetli astımı olan 144 çocuğa sekiz hafta süreyle flutikazon (200 µg/gün) veya montelukast (yaşa göre 5-10 mg/gün) verilmiştir [17]. Sekiz haftalık tedavi periyodları sonunda flutikazon kullanan hastaların FEV 1 düzeylerinde başlangıca göre %6.8, montelukast kullananlarda ise %1.9 oranında düzelme saptanmıştır. Her ne kadar tedavi grupları arasında önemli bir fark ortaya çıkmışsa da, araştırmacılar bu oranların tedaviye yanıt alındı olarak belirlenen değerden daha düşük olduğuna dikkat çekmişlerdir. Burada FEV 1 in tedaviye yanıtı en iyi ölçen parametre olduğu tartışılsa da, araştırmaya katılan hastaların çoğunun bu durumda her iki ilaç için de yanıt verdi olarak kabul edilemeyeceği ortadadır. Bu çalışmanın sonunda bireysel farklılıklara rağmen, çocukların büyük bir kısmının her iki ilaca benzer yanıt verdiği görülmüştür. Hastaların tedaviye yanıtlarını belirleyen parametreler araştırıldığında, solunum fonksiyonları (FEV 1 ) azalmış, daha ağır bronşiyal hiperreaktivitesi, daha yüksek soluk havası NO, kan eozinofil ve eozinofil katyonik protein (ECP) düzeyi olan çocukların inhaler steroidlere daha iyi yanıt verdiği, hastalık süresi kısa olup, daha küçük yaşta olan hastaların da montelukasta daha iyi yanıt verdiği ortaya çıkmıştır. Araştırmacılar FEV 1 i düşük, allerjik inflamasyon göstergeleri yüksek olan hastalara öncelikle inhaler steroid başlanması gerektiğini önermiş, bunun dışında kalan astımlı çocuklarda iki ilaçtan herhangi birinin seçilebileceğini belirtmişlerdir. KAYNAKLAR 1. GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2006. http://www.ginasthma.com/guidelineitem.asp?? (Erişim tarihi: 13 Aralık 2006). 2. Boushey HA, Sorkness CA, King TS ve ark. Daily versus as needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005;352:1519-28. 3. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, on behalf of the START Investigator Group. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: A randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-6. 4. O Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R ve ark. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392-7. 5. Doull IJ. Limitations of maintenance therapy for viral respiratory infection-induced asthma. J Pediatr 2003;142:21-4. 6. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: Comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306:1034-7. 7. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The salmeterol multicenter asthma research trial: A comparison of usual pharmachotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. 8. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E ve ark. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest 2003;124:70-4. 9. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ ve ark. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma: The Dutch 20
Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:213-9. 10. Bisgaard H. Long-acting β(2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29:221-34. 11. Bisgaard H, Szefler S. Long-acting β 2 -agonists and paediatric asthma. Lancet 2006;367:286-8. 12. Bensch G, Berger WE, Blokhin BM ve ark. One-year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:180-90. 13. Zimmerman B, D Urzo A, Berube D. Efficacy and safety of formoterol turbuhaler when added to inhaled corticosteroid treatment in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2004;37:122-7. 14. Bisgaard H. Effect of long-acting β 2 -agonists on exacerbation rates of asthma in children. Pediatr Pulmonol 2003;36:391-8. 15. Tal A, Simon G, Vermeulen JH ve ark. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol 2002;34:342-50. 16. Bisgaard H, Le Roux P, Bjamer D ve ark. Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: A new strategy in pediatric asthma. Chest 2006;130:1733-43. 17. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD ve ark. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42. 21