TEMEL KREM VE NEMLENDİRİCİ FORMÜL TASARIMI Yrd. Doç. Dr. M. Sedef Erdal İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 34116, Beyazıt, İstanbul, e-posta: serdal@istanbul.edu.tr GİRİŞ İnsan derisi, her biri spesifik özellik ve fonksiyonlara sahip üç ana tabakadan, epidermis, dermis ve subkütan tabakalardan, oluşmaktadır. Bu üç tabaka içinde, en üstte yer alan epidermis, gerek kozmetik gerekse dermatolojik açıdan çok önemlidir. Epidermis, deriye dokusal özelliklerini ve nemini verirken, deri rengine de katkıda bulunmaktadır. Epidermisin en dışta yer alan tabakası, Stratum corneum (SC) yaklaşık 15 korneosit tabakası kalınlığındadır. Proteince zengin korneositlerin, lipit çifte tabaka matrisine gömülü olduğu SC, briket ve harç modeli ile tanımlanır. Epidermis ve özellikle SC, epidermal bariyerin yaklaşık %90 ını oluşturarak, insan vücudunu; Fiziksel stres: mekanik, termal, radyasyon Kimyasal stres: tensidler, solvanlar, topikal xenobiyotikler Çevresel koşullar olarak sıralanabilen dış etkenlere karşı korurken, organizmadan iyon, su ve serum proteinleri gibi esansiyel bileşenlerin kaybına karşı da koruma sağlanır. SC, özel yapısı ve fonksiyonel bileşenleri ile suyun dokuda kalması ve yüzeye yakın deri tabakalarında hidratasyon dengesinin sağlanmasından sorumludur. Epidermal bariyerle ilgili fonksiyonların sürdürülebilirliğinin sağlanmasında bazı mekanizmalar rol oynar: - SC da korneosit ve hücrelerarası lipitlerin briket-harç organizasyonu, - Doğal nemlendirici faktör (Natural Moisturizing Factor, NMF) - Aquaporin-3 aracılığı ile türeyen ya da pilosebaköz birimde sentezlenen endojen gliserin - Epidermiste kalsiyum iyonu değişim ölçüsü - Deskuamasyon prosesi Sağlıklı deride, yüzeydeki korneositlerin, belirli bir dengede, alttan gelen yeni korneositlere yer açmak üzere dökülmesi olarak tanımlanan deskuamasyon, çok düzenli bir prosestir. Bu sırada dokunun bütünlüğü bozulmaz ya da tehlikeye girmez. Deskuamasyon prosesi, sadece SC kalınlığının belli bir seviyede kalması açısından gerekli değildir. Korneositlerin sürekli yenilenmesi, çevresel hasar verici etkilere karşı da koruma sağlar. Kuru deri sendromunda, deskuamasyon süreci bozulur ve korneositler kohezif gruplar halinde derinin yüzeyinde birikirler. Bu durumun en önemli nedenlerinden bir tanesi derinin su içeriğinin azalmasıdır. Suyun azalması, deskuamasyon prosesinde görev yapan enzimlerin işleyişinde bozulmaya neden olmakta ve aktivite kaybına yol açmaktadır. SC, sadece su kaybına karşı bariyer oluşturmakla yükümlü değildir, aynı zamanda dokudaki suyu tutarak plastisitenin, bütünlüğün ve bazı enzimatik faaliyetlerin devamlılığının sağlanmasında da görevlidir. SC da suyun tutulması esas olarak çok higroskopik küçük moleküllerden oluşan NMF ile sağlanır. Polar bariyer lipitler olan seramitlerin de suyun dokuda kalmasında rol oynadıkları düşünülmektedir. Çoklu tabakalar halinde dizilmiş olan korneositler ve onları çevreleyen organize lipit tabaka deriden su kaybının önlenmesinde ana rolü üstlenmiştir. Deri yüzeyinden buharlaşan suyun (Transepidermal Su Kaybı, TEWL) alt epidermal ve dermal tabakalardan gelen su ile bertaraf edilmesi gerekmektedir. SC, TEWL dengesini koruyamadığında, deri kuruyarak pürüzlü ve pul pul hissedilir. Kuru derinin elektron mikrografik çalışmaları, SC un organizasyonunun bozulduğunu, kalınlaştığını ve çatlaklar içerdiğini göstermiştir.
Derinin kurumasının nedenleri arasında; Dermatit, psoriasis gibi dermatolojik rahatsızlıklar, NMF seviyesinde azalma, Diüretik ilaçların kullanılması, Düşük tiroid aktivitesi, Fazla yıkanma, Kalıtsal faktörler, Hava koşulları (kış aylarında düşük nem seviyesi) ve Bu koşulların herhangi bir kombinasyonu sayılabilmektedir. Kompleks bir fenomen olan kuru deri; pürüzlü, gergin, kaşınan ve kuru görünen deri yüzeyine sahiptir. Kuru derinin tedavisinde en etkili yöntem derinin yeniden nemlendirilmesinin sağlanmasıdır. Ancak topikal olarak uygulanan nemlendirici ürün bileşiminde yer alan suyun etkisi sadece birkaç dakika sürmekte ve altta yatan problemin çözümü için yeterli olmamaktadır. Nemlendirici ürünlerin geliştirilmesi sırasında etkili olan faktörler teknik ve ticari değerlendirmelerin sonucunda belirlenmektedir (Şekil 1). Günümüzde modern nemlendirici ürünler humektan, oklüzif ve emolyen etkilerin kombinasyonu ile SC un üst tabakalarında su içeriğinin normalize edilmesi, azalan enzim aktivitesinin artması, nemli ve daha pürüzsüz bir deri yüzeyi sağlanması ile etkilerini gösterirler. HUMEKTANLAR Humektanlar, canlı deri tabakalarındaki suyu SC a çeken maddelerdir. Epidemiste suyun dağılımı homojen değildir. In vivo Konfokal Raman Mikrospektroskopi çalışmaları suyun; deri yüzeyi-sc da %15-25, SC/Stratum granulosum ara yüzeyinde %40, canlı epidermiste %70 olarak dağıldığını göstermiştir. SC da higroskopik maddeler tarafından tutulan su, derinin esnekliği ve düzenli yürüyen bir deskuamasyon prosesi açısından kontrol edici faktördür. Dolayısı ile derinin hidratasyonu; metabolik faaliyetlerin ve enzim aktivitesinin sürdürülmesi, derinin mekanik özellikleri, görünüşü ve epidermal bariyer açısından yaşamsal öneme sahiptir. SC da bulunan özel humektan karışımı NMF olarak tanımlanır. Bu gruptaki maddeler aminoasitler, PCA, laktatlar, üre ve inorganik iyonlardır. Gliserin de doğal olarak SC yer alır. NMF, filaggrin isimli proteinden oluşur ve oluşumu SC daki nem içeriği ile düzenlenmektedir. Topikal olarak uygulanan ürünlerde yer alan humektanlar, suyu daha çok dermisten epidermise çekerken daha az oranda da atmosferden alırlar. Atmosferden su alarak SC u hidrate edebilmeleri için ortamdaki relatif nemin %70 ve fazla olması gerekmektedir. Derinin yeniden nemlenmesi genellikle içten dışa doğrudur. Suyun sprey olarak topikal uygulanması oklüzif bir ajan deri yüzeyine hemen uygulanmadığı sürece etkili değildir. Sadece humektan içeren nemlendirici ürünlerin deriye uygulanması ilk anda TEWL yi arttırır. Örnek olarak topikal uygulanan gliserin TEWL yi %29 oranında arttırmaktadır. Kaliteli bir nemlendirici ürün formülasyonunda, derinin optimum rehidratasyonu için oklüzif ve humektan madde içeriği kombine etmelidir. Gliserin: Berrak, renksiz, kokusuz, higroskopik bir sıvı olan gliserinin deriye uygulanması ile ilgili çalışmalar özellikle humektan etkisi üzerinde odaklanmıştır. Gliserinin SC a difüze olarak rezervuar oluşturduğu görülmüştür. Hyaluronan: Hyaluronik asit ve sodyum hyaluronat için kullanılan tanımdır. Dermiste, suyu bağlayarak kolajen ve elastik fiber ağı arasında lubrikant etki gösteren hyaluronik asiti içeren ürünler, topikal olarak deriye uygulandıklarında, deri üzerinde hidrate bir visko-elastik film oluşturur. Hyaluronan molekül ağırlığı çok yüksek olduğundan uygulama sonrası deriden penetre olmamaktadır. Laktik Asit: Bir alfa hidroksi asit olan laktik asit, SC un higroskopik materyallerinden biridir.
NEMLENDİRİCİ KOZMETİK ÜRÜN FORMÜLASYONU FONKSİYONEL DERİ BAKIMI JEL JELLEŞTİRİCİ AJAN PREZERVATİF STABİLİTE ÜRETİM GEREKLİLİKLERİ PARFÜM PH PARFÜMLENDİRMEK TEMİZLEMEK GÖRÜNÜŞÜNÜ DEĞİŞTİRMEK KORUMAK VÜCUT KOKULARINI DÜZENLEMEK İYİ KOŞULLARI SÜRDÜRMEK ÖLÜ DERİ HÜCRELERİNİ UZAKLAŞTIRMAK UV RADYASYONDAN KORUMAK SERBEST RADİKAL ETKİSİNDEN KORUMAK LİPİT TAKVİYESİ YAPMAK NEMLENDİRMEK ÜRÜN TİPİ EMÜLSİYON (KREM, LOSYON) YAĞ FAZI SÜRFAKTAN (ANYONİK, KATYONİK, NONİYONİK) Y/S, S/Y, SIVI KRİSTAL STABİLİTE PREZERVATİF ÜRETİM GEREKLİLİKLERİ PARFÜM PH NEMLENDİRİCİ İÇERİK HUMEKTANLAR OKLÜZİFLER EMOLYENLER AMBALAJ SPREY-ŞİŞE-TÜP-KAVANOZ HEDEF PAZAR REGÜLASYONLARI BOYA MADDELERİ, KORUYUCULAR HEDEF TÜKETİCİ GENÇ (YAĞLI DERİ, AKNEYE EĞİLİM) YAŞLI DERİ (OLGUN, KURU, HASSAS) TİCARİ DÜŞÜNMEK BATCH BÜYÜKLÜĞÜ-VAR OLAN EKİPMAN YETERLİ Mİ? STOKTA VAR OLAN MATERYALLERİN KULLANIMI FABRİKADA VAR OLAN ÜRETİM-DOLUM EKİPMANININ KULLANIMI ISITMA-SOĞUTMA-KARIŞTIRMA-PROSES ZAMAN MALİYETLERİ FORMÜL REVİZE EDİLEBİLECEK Mİ? DEĞER KATMADAN MALİYETİ ARTTIRMAMAK TÜKETİCİ TALEPLERİ BASİT AMA ETKİLİ ÜRÜN WASH OFF (DERİDEN YIKANAN) LEAVE ON (DERİDE BIRAKILAN)
Panhenol: Dokuda D-pantotenik asite (B5 Vitamini) dönüşen pantenolün topikal uygulandığında deriden penetre olduğu bildirilmiştir. Deterjan etkisi ile kurumuş deride pantenolün deri bariyerini tamir ettiği ve hidratasyonu arttırdığı bildirilmiştir. PCA ve PCA tuzları: 2-pirolidon-5-karboksilik asit (PCA) sodyum tuzunun L- formu SC da doğal olarak bulunan bir humektandır. PCA in sodyum tuzları en güçlü humektanlar arasında yer alırlar. Propilen Glikol: Humektan, keratolitik, antibakteriyel ve antifungal özelliklerinden dolayı deriye uygulanan preparatlarda çok çalışılmıştır. Deride iritasyon yapma potansiyeline sahiptir. Üre: Üre içeren kremlerin uygulanmasından sonra derinin su tutma kapasitesi artar. %5-10 üre içeren nemlendirici ürünlerle derinin muamele edilmesi sonunda TEWL nin azaldığı belirtilmiştir. NMF in kozmetik ekivalanları olarak da düşünülebilecek humektanlar, bir formülasyonun kozmetik özelliklerini iyileştirebilirler, ayrıca bazılarının sadece isminin formülasyonda geçmesi ürünün pazarlanmasını kolaylaştırabilmektedir. OKLÜZİFLER VE OKLÜZİF ETKİ Oklüzif maddeler suyun deri üzerinden atmosfere buharlaşmasını önleyerek fonksiyon gösterirler. Genellikle suyun içinden geçemediği yağlı maddelerdir. Vazelin en etkili oklüzif nemlendiricidir. Lanolin maliyeti, karakteristik kokusu, alerjik kontakt dermatit riski nedenleri ile genellikle daha az tercih edilir. Mineral yağ, ürünlerde çok kullanılan bir madde olmakla birlikte, TEWL yi sadece %30 oranında düşürmektedir. Dimetikon ve siklometikon gibi silikonlar hipoalerjenik, nonkomedojenik olmaları ve kuvvetli bir kokuya sahip olmamaları nedeni ile popülerdir. Silikon, genellikle pazarda yağ içermeyen nemlendirici ürün içeriğinde yer alır. Aynı zamanda nemlendirici ürünlerin estetiğini de iyileştiren bir içeriktir. EMOLYENLER Emolyenler, iyileştirici ve koruyucu etkilerinden dolayı dermatolojide topikal tedavide çok önemli role sahiptir. Emolyenler teorikte bileşimlerine göre farklı sınıflara ayrılabilirken ticari olarak pazarda bulunan ürünlerin sınıflandırılması çok zordur. Hidrojel emolyenler: Derinin üzerinde ince bir film tabakası oluşturan yüzey aktif hidrojeller ve derinin daha derin tabakalarına penetre olabilen jeller. Su içinde yağ tipi emolyenler: Losyon veya krem tipinde olabilen bu grupta dış faz sudur. Kozmetik açıdan uygun ürünlerdir. Su miktarının fazla olmasına bağlı olarak topikal uygulamanın ardından deride serinlik hissi bırakırlar. Yağ içinde su tipi emolyenler: Dış fazı yağ olan bu emolyenlerde lipit fazı genellikle vazelin ve/veya parafin yağı oluşturur ve farklı lipitler de ilave edilebilir. Lipitçe zengin formülasyonlar özellikle derinin hidratasyonunun eksik olduğu, plastisitenin bozulduğu ve pul pul halin görüldüğü kronik dermatolojik rahatsızlıklarda faydalı olmaktadır. Amfifilik emolyenler: Y/S ve S/Y özelliklerini bir arada taşırlar, lipofilik ve hidrofilik maddeler ilave edilebilir ve formülasyon aralığı oldukça geniştir. Alman Farmakopesinde yer alan ve çok bilinen bir amfifilik krem formülü aşağıda verilmiştir:
Base Cream DAC Gliserol monostearat 60 4.0 Setil alkol 6.0 Orta zincirli trigliseritler 7.5 Beyaz vazelin 25.5 Macrogol-1000-gliserol monostearat 7.0 Propilen Glikol 10.0 Saf su 40.0 Emolyenlerin SC un su içeriğini farklı mekanizmalarla etkiledikleri düşünülmektedir: 1. Formüldeki suyun açığa çıkması ile doğrudan hidratasyon etkisi oluşturabilirler. Kısa süreli uygulamalarda bu etki özellikle su miktarı fazla olan ürünlerle daha çok hissedilir. Dış fazı yağ olan emolyen emülsiyonlar kozmetik açıdan daha az kabul edilebilir olmakla birlikte, uzun süreli kullanımda SC hidratasyonunun sağlanmasında daha etkilidirler. 2. Formülasyonun oklüzif etkisi, özellikle uzun süreli kullanımda, SC hidratasyonunu etkileyebilir. Oklüzyon etkisi için standart örnek vazelindir. Düşük su içeriğine sahip S/Y emülsiyonlarının oklüzif etkileri de vazelinle benzer bulunmuştur. Bazen Y/S emülsiyonlarının uygulanmasının ardından serbest su buharlaştıktan sonra oklüzif bir etki görülebilmektedir. 3. Gliserin gibi humektanların emülsiyonda yer alması SC da hidratasyonu arttırmaktadır. İdeal bir emolyen epidermal bariyeri iyileştirmeli, koruyucu özellik taşımalı, SC hidratasyonunu arttırmalı ve gereken durumlarda antibakteriyel bir madde formülde yer almalıdır. Bu talepleri karşılayabilecek emolyen bir ürün: S/Y tipi bir emülsiyon olmalı ancak yüksek miktarda su içermeli, Formülde bir humektan yer almalı (gliserin, üre,v.b.) Fizyolojik lipit karışımı ve antiseptik bir madde (örn. Triclosan) içermelidir. Emolyen Ürünlerde Vazelinin Rolü Vazelin en kuvvetli oklüzif emolyenlerden biri olarak kabul edilir ve gerek terapötik gerekse kozmetik uygulamalarda geniş oranda kullanılır. Önemli miktarda su içermediğinden son derece stabildir ve doğrudan iritasyon etkisi bulunmadığından inert bir emolyen olarak kabul edilir. Topikal olarak tek başına uygulandığında SC un sadece en üst kısımlarına penetre olur. En önemli etkisi oklüzif etkisine bağlı olarak SC u nemlendirmesidir. Dolayısı ile hidratasyon ve bariyer tamirinin karşılaştırmalı test edilmesinde standart bir emolyendir. Emolyen Ürünlerde Lanolinin Rolü Yün mumu olarak tanımlanan lanolinin ticari olarak kullanılan şekli yün mumu, su ve parafin karışımıdır. Nemlendirici etkisi vazelin ile benzer olan lanolinin epidermal bariyeri düzenleyici etkisi olduğu belirlenmiştir. Dezavantajı temas alerjisi ve sensitivite oluşma riskidir. Emolyen Ürünlerde Fizyolojik Lipitlerin Rolü Bariyer fonksiyonunun düzenli işlediği deride, SC lipitleri olan seramitler, kolesterol ve serbest yağ asitleri ekimolar fizyolojik oranda yer alır. Derinin bariyer lipitleri (özellikle seramitler) içerik açısından azaldığında, SC un hidratasyonu ve suyu bağlama kapasitesi düşer ve epidermal bariyer bozulur. Fizyolojik lipitlerin tam karışımlarının uygulanması faydalı olurken, etkileri vazelin gibi lipitlerin uygulanmasından farklıdır. Deride en iyi hidratasyonu sağlayan lipit bileşiminin optimum bir bariyer formülasyonu olduğunu söylemek mümkün olmamaktadır.
Aşağıda bazı temel emolyen formülleri verilmektedir: S/Y emülsiyonu 1 Üre 5.0 Gliserol 10.0 Triclosan 3.0 Eucerinum S/Y emolyen (Beiersdorf, Almanya) ad.100.0 S/Y emülsiyonu 2 Gliserol 22.0 Triclosan 4.4 Excipial U Lipolotio (Spirig AG, İsviçre, %4 oranında üre içerir) ad. 220.0 Cold Cream Setil mum esteri 11.75 Balmumu 13.5 Sıvı Prafin 63.25 Saf Su 11.5 SONUÇ Topikal uygulanan her ürünün deri üzerinde fizyolojik bir etkisi bulunmakla birlikte, nemlendirici ürün kullanan bireylerin alacağı fayda; derinin tipi, ürünün tipi ve beklenilen faydanın ne olduğu faktörlerine bağlı olmaktadır. Son üründe kombine halde bulunan tüm hammaddelerin potansiyel etkinlik, güvenilirlik, stabilite ve tüketici tarafından kabul edilebilirlik ile ilgileri bulunmaktadır. Geliştirilen ürün, doğrudan derinin nem eksiğini hedef alarak, derinin su içeriğini arttırmaya yönelik olarak formüle edilebilir ya da koruyucu özelliği olan bir ürünle derinin kendi bütünlüğünü yenilemesine yardım edilebilir. Tüketicilerin farklı ihtiyaçları (sağlık ya da güzellik) ve tercih ettikleri çözümün ne olacağını etkileyecek farklı değerlere sahip olabilecekleri akılda tutulmalıdır. Tüketici tarafından tayin edilen ürün özellikleri hammaddelerin seçiminde de ister istemez sınırlamalar getirmektedir. Yağsız, hipo-alerjenik, nonkomedojenik gibi ihtiyaçlar belli hammadde gruplarını henüz başlangıçta formülasyon dışında bırakmaktadır. Nemlendirici kozmetik pazarı rekabetin yoğun yaşandığı büyük bir pazardır ve sürekli gelişmeye açık, dinamik bir alandır. Nemlendirici bir ürün geliştirilirken etkili olan faktörler teknik veya ticari açıdan önemli ve dikkate alınması gereken noktalardan türemektedir. Ayrıca nemlendirici ürünlere eklenen ek faydaların sayısı her geçen gün artmakta ve bugün pazarda yer alan nemlendirici ürünlerin daha çok multikomponent sistemler oldukları görülmektedir. Derinin doğal nemlendirici bileşenlerinin rolünün anlaşılması ürün geliştirmede çok çeşitli seçenekleri beraberinde getirmektedir. KAYNAKLAR Baumann L. Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. Mc Graw Hill Medical, NY. 2009; pp: 273-277. Barton S. Formulation of Skin Moisturizers. Skin Moisturization, Eds. Leyden J, Rawlings AV. Marcel Dekker Inc. NY. 2002; pp:547-584.. Darlenski R, Fluhr JW. Moisturizers and Emollients. Practical Aspects of Cosmetic Testing. Ed. Fluhr JW. Springer Verlag, Berlin-Heidelberg 2011; pp: 123-141. Draelos ZD. Therapeutic Moisturizers. Dermatologic Clinics, 2000; 18: 597-607. Draelos ZD. New treatments for restoring impaired epidermal barrier permeability: skin barrier repair creams. Clinics in Dermatol, 2012; 30: 345-348. Fluhr J, Holleran WM, Berardesca E. Clinical Effects of Emollients on Skin. Skin Moisturization, Eds. Leyden J, Rawlings AV. Marcel Dekker Inc. NY. 2002; pp: 223-263. Flynn TC, Petros J, Clark RE, Viehman GE. Dry skin and moisturizers. Clinics in Dermatol, 2001; 19:387-392. Loden M. Hydrating Substances. Handbook of Cosmetic Science and Technology. Eds. Barel AO, Paye M, Maibach HI. Informa, USA. 2009; pp: 107-120. Loden M. Effect of moisturizers on epidermal barrier function. Clinics in Dermatol, 2012; 30: 286-296