Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 35-44 Oral Hipoglisemikler Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA Tüm diabetes mellitus (DM) lu hastalar n %80-90 Tip 2 DM lidir. Tip 2 DM hem insülin rezistans hem de insülin sekresyonunda azalma ile karakterizedir. Hastalar n önemli bir k sm sadece uygun diyet ve egzersiz program ile y llarca kan glukoz değerlerini iyi kontrollü bir şekilde götürebilirler. Diyet ve egzersiz ile kontrol edilemeyen hastalarda farmakolojik tedavi gereklidir. Tip 2 DM tedavisinde ülkemizde şimdiye dek kulland ğ m z oral hipoglisemikleri 3 grupta toplamak mümkündür: 1. Sülfonilüreler, 2. Biguanidler, 3. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri. Son y llarda bunlara farkl etkili oral baz ajanlar eklenmiştir. Bunlardan DM tedavisinde yeni oral ilaçlar başl ğ alt nda değinilecektir. Bu grup ilaçlardan ülkemize son günlerde bir insülin sekretokoku olan repaglinid girmiştir. Yak n bir zamanda benzer etkideki nateglinid ve insülin duyarl l ğ n artt r c ajan roziglitozonun gireceği bilinmektedir. Her ne kadar genel başl k oral hipoglisemiklerse de gerçekte ne biguanid ne de akarboz tek baş na kullan ld klar nda hipoglisemiye neden olmazlar. Oral ilaçlar tek olarak monoterapide veya kombinasyonlar şeklinde kullan labilir. SÜLFONİLÜRELER Hipoglisemik ajan olarak ilk kullan lan ilaçlar, sülfonilürelerdir. Sülfonilürelerin hipoglisemik etkileri, ilk kez 1942 y l nda farkedilmiştir. Bu grubun keşfedilen ilk ilac karbutamid çok fazla yan etkisi olduğundan dolay insanlarda kullan lamam şt r. Sonradan geliştirilen tolbutamid, Tip 2 DM tedavisinde kullan lan ilk sülfonilüre olmuştur. O zamandan beri ise birçok sülfonilüre preparat rutin kullan - l ma girmiştir. Aradan geçen 50 y la rağmen sülfonilüreler hala Tip 2 DM tedavisinde yerlerini önemli ölçüde korumaktad rlar. İlk geliştirilen sülfonilüreler karbutamid, klorpropamid, tolbutamid, asetohekzamid birinci jenerasyon ürünlerdir ve kullan mlar günümüzde son derece azd r. İkinci jenerasyon sülfonilüreler dediğimiz glibornurid, glipizid, glibenklamid, gliklazid ve son y llarda geliştirilen glimepirid şimdi kulland ğ m z ilaçlard r. Birinci jenerasyon ilaçlar iyonik ve noniyonik olarak plazma proteinlerine bağlan rlar ve baz ilaçlarla (sülfonamidler, klofibrat, salisilatlar, nonsteroidal antiinflamatuvar ajanlar) etkileşimleri fazlad r. Buna karş l k ikinci jenerasyon ürünler plazma proteinlerine sadece noniyonik olarak bağland klar ndan aktif plazma seviyeleri diğer ilaçlarla çok daha az değişim gösterir. Dolay s yla ilaç etkileşimleri birinci jenerasyon sülfonilürelere göre daha azd r. Birinci ve ikinci jenerasyon ilaçlar n ya da her grup içindekilerin etkinliği birbirinden çok farkl değildir. Bu nedenle bir ilaçtan diğerine değişim kan glukoz kontrolünde çok fazla değişiklik göstermez. Sülfonilüreleri birbiriyle kombine etmenin de gereği yoktur. Etki Mekanizmalar Sülfonilürelerin primer etkisi beta hücreden insülin sekresyonunun uyar lmas d r. Dolay s yla etkili olabilmeleri için fonksiyon yapabilen pankreasa gerek- 35
Bayraktar M sinim vard r. Al n mlar n takiben vena portada ve daha sonra periferik sistemde plazma insülin ve C- peptid seviyeleri h zla yükselir. Sülfonilüreler y llard r kullan lmakla beraber beta hücre üzerindeki etki mekanizmalar ancak son zamanlarda aç kl ğa kavuşmuştur. Bugünkü görüşe göre sülfonilüreler için beta hücre zar nda spesifik reseptörler vard r. Sülfonilüre reseptör alan beta hücrenin plazma zar nda ATP ye bağ ml K + kanallar n n bulunduğu k - s md r. Sülfonilüre spesifik reseptörüne bağlan nca ATP ye bağ ml K + kanallar kapan r. Beta hücrenin K + geçirgenliğinde azalma, zar depolarize eder ve bunun sonucu voltaja bağ ml Ca ++ kanallar aç larak hücre içine daha fazla Ca ++ girmesine neden olurlar. Dolay s yla hücre içi Ca ++ artar. Hücre içinde artan Ca ++ kalmoduline bağlanarak sekretuar granüllerde bulunan insülinin eksozitoz yoluyla sekresyonuna neden olur (Şekil 1). ATP ye bağ ml K + kanallar glukoz ve insülin sal n m n uyaran diğer besinler taraf ndanda inhibe edilebilir. Sülfonilüreler ise insülin sal n m n glukozdan bağ ms z olarak suboptimal glukoz konsantrasyonu varl ğ nda da uyarabilirler. Farkl sülfonilürelerin reseptöre bağlanma kapasiteleri de farkl d r, dolay s yla insülin sal n m nda birbirinden değişik uyar şiddeti gösterebilirler. Sülfonilüre reseptörleri beta hücre d ş nda miyokardta, vasküler düz kasta ve beyinde de gösterilmiştir. Buralardaki fonksiyonlar çok iyi bilinmiyor. Kalpte ATP ye bağ ml K + kanallar normal olarak kapal bulunur. İskemi s ras nda aç lan bu kanallar vazodilatasyon oluşmas n sağlayarak miyokard n korunmas nda etkili olurlar. Bu kanallara bağlanan sülfonilürelerin iskemiye bu cevab inhibe etttiği K + gösterilmiştir. Dolay s yla infarkt alan n n büyümesine neden olabilirler. Bunun yan s ra K + kanallar n n iskemi süresince aç lmas n n engellenmesi miyokard hücrelerinden K + ç k ş n önler ve ventriküler fibrilasyon gibi aritmilerin oluşmas engellenebilir. Sülfonilüreler DM li veya DM li olmayanlara akut verildiğinde insülin sekresyonunu artt r rlar, glukoz ve aminoasitlerin insülini uyarma etkilerini potansiyalize ederler. Tokluk durumunda periferik hiperinsülinemi tokluk glukozunu düşürürken, portal hiperinsülinemi karaciğerde glukoz yap m n azalt r ve açl k glukoz düzeyini düşürür. Sülfonilürelerle tedavi süresince beta hücre fonksiyonu düzelir ve insülin rezistans azal r. Bu primer olarak hipergliseminin düzelmesi ve pankreas üzerindeki glukotoksik etkinin ortadan kalkmas na bağl d r. Bunlar n sonucu olarak tedavi s ras nda kas glukoz kullan l m nda düzelme, hepatik glukoz yap - m nda azalma, sülfonilürelerin direkt etkisinden çok indirekt etkilerine bağl d r. Kronik tedavi süresince sülfonilürelerin insülinotropik etkileri kaybolabilir. Kronik tedavi süresince etkinliklerini tam olarak nas l sağlad klar aç k değildir. Sülfonilürelerin insülin sekresyonu d ş nda protein kinaz C yi aktive ederek insülin etkisini potansiyalize ettikleri ve kasta GLUT 4 ün camp ye bağ ml fosforilasyonunu inhibe ederek glukoz uptake ini uyard klar rapor edilmiştir. Fakat bu etkileri tart şmal d r. Farmakokinetikleri Sülfonilürelerin etkinlikleri, hepatik metabolizmalar, metabolik ürünlerin aktiviteleri, etki süreleri ve en yüksek etkiyi gösterdikleri zaman renal at l mlar, fi- Ca +2 SUR ATP ADP K + Ca +2 PI Glukoz Metabolizma İnsülin + C-peptid Şekil 1. Sülfonilürelerin etki mekanizmas (SUR: Sülfonilüre reseptörü, PI: Proinsülin). 36
Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 35-44 yatlar, yan etkileri farkl d r. Bu nedenle kullan lacak sülfonilürenin bu özelliklerinin iyi bilinmesi gerekir. Tablo 1 de sülfonilürelerin farmakolojik özellikleri özetlenmiştir. Sülfonilüreler zay f asitlerdir. Hepsi karaciğerde metabolize olurlar veya böbrek yoluyla temizlenirler. Sülfonilüreler plasentadan geçerler ve fetus pankreas nda insülinin azalmas na neden olurlar. Bu nedenle gebe Tip 2 DM lilerin sülfonilüre kullanmas tehlikelidir. İlk jenerasyon sülfonilüreler (tolbutamid, klorpropamid, asetohekzamid ve tolazamid) serum proteinlerine fazla miktarda bağlan rlar. Dolay s yla etkinlikleri ikinci jenerasyon ürünlere göre k smen daha düşük olabilir. Sülfonilüreler birçok ilaçla etkileşirler (Tablo 2). Klofibrat, fenilbutazon, salisilat, sülfonamid ve komadin sülfonilürelerin bağl olduklar plazma proteinlerinden ayr lmalar na neden olurlar. Bu durumda ilaca bağl hipoglisemi riski artar. Allopurinol, probenesid, fenilbutazon, salisilat, sülfonamid sülfonilüre ve metabolitlerinin böbrekten at l m n da azaltarak hipoglisemi riskinin daha fazla artmas na neden olabilirler. Dikumarol, kloramfenikol, monoamino-oksidaz inhibitörleri ve fenilbutazon sülfonilürelerin karaciğerde metabolize olmalar n azaltarak gene hipoglisemik etkilerinin artmas na neden olurlar. Bu ilaç etkileşimlerinden dolay sülfonilüre kullanan hastalar n bu ilaçlar ald klar nda glukoz takibinin daha s k yap lmas gerekir. Yan Etkileri Genelde bu grup ilaçlar iyi tolere edilirler. Seyrek olarak cilt reaksiyonlar yaparlar. Trombositopeni, agranulositoz, hemolitik anemi gibi hematolojik bozukluklar klorpropamid, tolbutamid kullananlarda rapor edilmiştir. Diğerlerinde bu yan etkilerin görülme s kl ğ son derece seyrektir. Gastrointestinal sistemle ilgili rahats zl klar ortaya ç kmakla beraber bunlar geçicidir ve ilac n kesilmesini gerektirmezler. Hepatotoksisite çok seyrek olarak görülür. Sülfonilüreler içinde en fazla yan etkiye sahip olan klorpropamidtir. Alkol ile beraber al nd ğ nda klorpropamid asetaldehid dehidrogenaz enzimini inhibe ettiğinden asetaldehidin artmas na bağl k zar kl klar ortaya ç kar. Klorpropamid antidiüretik hormon sekresyonuna neden olabilir. Bu nedenle santral diabetes insipidus tedavisinde uzun y llar kullan lm şt r. Fakat küçük bir grup hasta için yararl olan bu etkisi özellikle yaşl DM lilerde uygunsuz antidiüretik hormon sal n m na neden olarak belirgin hiponatremi ortaya ç - kar r. Klorpropamidin bu etkileri ikinci jenerasyon sülfonilürelerde gözlenmemiştir. Tam tersine gliburid ve glipizidin su at l m n artt r c etkileri vard r. Sülfonilürelerin en ciddi yan etkilerinden birisi hipoglisemidir. Yaşl hastalarda bazen fatal olabilen hipoglisemi ataklar na neden olabilirler. Hipoglisemi riski çok uzun etki süresine sahip olan klorpropamid ve karaciğerde glukoz yap m üzerinde çok fazla süpresif etkiye sahip olan glipizid ve gliburid için çok daha fazlad r. Hipoglisemi gelişen hastalarda ilaç vücutta birikebileceğinden tekrarlay c olabilir. Bu nedenle bu hastalar n bir süre hastanede gözlem alt nda tutulmas uygun olur. Aş r alkol alanlarda, kötü beslenenlerde, sülfonilürelerin etkisini artt ran ilaçlar kullananlarda, gastrointestinal sistem rahats zl ğ olanlarda hipoglisemi riski daha fazlad r. Yeni bir sülfonilüre olan glimepiridten burada biraz daha detayl bahsetmek yerinde olacakt r. Glimepirid: Son y llarda 2. jenerasyon sülfonilürelerin yavaş sal nan şekillerinin tan t lmas yla günlük tek doz ilaçla kan glukozunun kontrolü amaçlanm ş- Tablo 1. Sülfonilürelerin farmakolojik özellikleri. Plazma yarı Etki süresi Günlük doz Aktif Renal İlaç ömrü (saat) (saat) (mg) Doz sayısı metabolit atılım (%) Asetohekzamid 1-3 12-18 250-1500 2 + 100 Klorpropamid 24-48 36-48 100-500 1 + 100 Tolbutamid 5-7 6-10 500-3000 3-100 Tolazamid 5-7 12-14 100-1000 1-2 - 100 Glipizid 2-4 12-14 2.5-40 1-2 - 85 Gliburid 10 12-24 2.5-20 1-2 -/+ 50 Glislazid 8-12 12-14 40-320 1-2 - 60-70 Glimeprid 9 16-24 1-8 1-2 + 60 37
Bayraktar M Tablo 2. Sülfonilürelerle diğer ilaçlar n etkileşimleri. A. Hipoglisemi riskini arttıranlar: 1. Albümine bağlı sülfonilüreleri serbest hale geçirenler Aspirin, fibrate, trimetoprim 2. Sülfonilüre metabolizmasının kompetetiv inhibitörleri Alkol, H reseptör blokörleri, antikoagülanlar 3. Sülfonilürelerin idrarla atılımını azaltanlar Probenesid, allopurinol 4. Karşıt düzenleyici hormonların antagonistleri Beta adrenerjik blokörler, sempatolitik ajanlar B. Glisemik kontrolü kötüleştirenler: 1. Sülfonilüre metabolizmasını arttıran ilaçlar Barbitüratlar, rifampin 2. İnsülin salınımını inhibe edenler Tiazidler, loop diüretikleri, beta adrenerjik blokörler, phenytoin. 3. İnsülin etkisini inhibe edenler Steroidler, büyüme hormonu, estrojen, katekolaminler. t r. Ama bunlar yeni ilaçlar değil yeni metodlar n takdimi şeklindedir. Glimepirid ise bu grubun en son tan t lan ilac d r. Etki mekanizmas, diğer sülfonilürelerle ayn d r. Glimepirid, beta hücre üzerindeki sülfonilüre reseptörlerinin 65 kd lik protein k sm na bağlanarak reseptörü aktive eder. Glibenklamid ise 140 kd lik k sma bağlan r. Herbir sülfonilüre ayn reseptörün farkl k s mlar na bağlansada diğerinin bağlanmas n inhibe eder. Bu nedenle iki sülfonilürenin birlikte kullan m n n hiçbir yarar yoktur. Hayvan çal şmalar nda glimepiridin sülfonilüre reseptörüne bağlanma afinitesinin glibenklamidten farkl olmad ğ gösterilmiştir. Glimepirid beta hücrede ve adiepositlerde porin proteinlere gluko/heksokinaz bağlanmas - n azalt r, glukokinaz mrna ve beta hücredeki glukoz taş y c GLUT 2 nin ekspresyonunu artt r r. Glimepiridin pankreas d ş etkileri diğer sülfonilürelere benzer. Glibenklamid ve diğer sülfonilürelerden farkl olarak kardiyovasküler sistemde daha az etkileri olduğu gösterilmiştir. İnsan çal şmalar nda diazoksitin yapt ğ K + -ATP kanal aç lmas üzerinde etkisi olmad ğ gösterilmiştir. Glimepirid, oral al n mdan sonra h zla tama yak n emilir. K sa zamanda kanda maksimum düzeye ulaş r. Birden fazla dozda kullan ld ğ durumlarda da vücutta birikimi gösterilmemiştir. İlaç primer olarak karaciğerde CYP2C9 taraf ndan aktif ürün M1 ve inaktif ürün M2 metabolitlerine parçalan r. İlac n %37-52 kadar kullan l mdan sonraki 48 saat içinde idrarda M1 ve M2 metaboliti şeklinde görülür. Farmakokinetikleri yaşl ve genç hastalarda benzer olduğundan ileri yaşlarda kullan m diğer sülfonilürelere göre daha emniyetlidir. Glimepridin kan glukozu ve insülin seviyesi üzerindeki maksimum etkileri dozdan sonraki ilk 4 saat içinde ortaya ç kar. Minimum efektif dozu 0.5 mg/gün dür ve bu dozda dahi plasebodan daha etkindir. Hem açl k, hem postprandiyal kan glukozu üzerinde oldukça etkilidir. Maksimum doz 8 mg/gün dür. 6-8 mg l k dozlar n günde tek doz verilmesiyle iki doz halinde verilmesi aras nda büyük bir fark yoktur. Bu da glimepirid kullan l m nda diğer sülfonilürelere göre bir üstünlük sağlamaktad r. Glimepirid genellikle 1 mg/gün dozda başlan larak 1-2 haftada bir kan glukozu kontrolleriyle etkin doz bulunana kadar artt r lmal d r. Uygun idame dozu s kl kla 1-4 mg/gün aras nda değişir. Bu ilaca karş da primer ve sekonder rezistans gelişmesi mümkündür. Sekonder yetmezlikli hastalarda diğer sülfonilürelerle olduğu gibi metformin, akarboz, insülinle kombine kullan labilir. Kreatinin klirensi azalan veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yap lan çal şmalar ilac n bu hastalar için emniyetli olduğunu göstermiştir. Glimepirid genede bu hastalarda tercih edilmemeli kullan lacaksada çok dikkatli olunmal d r. Glimepirid ülkemizde de Amaryl ismiyle kullan lmaktad r. Yan etki profili diğer sülfonilürelerden daha azd r. Hipoglisemi s kl ğ glimepirid kullananlarda daha az s kl kla ortaya ç kar. Diğer sülfonilürelerle etkileşim gösteren ilaçlarla kullan ld ğ nda etkileşim rapor edilmemesine rağmen, protein bağlayan ilaçlar, kalsiyum kanal blokörleri, estrojen, fibrat, statinler, tiroid hormonlar, sülfonamidler, varfarin ile birlikte kullan l n rken dikkatli olunmal d r. Sülfonilürelerin Klinik Kullan l mlar Tüm Tip 2 DM li hastalar sülfonilürelere iyi cevap verirler. Genellikle yemekten 30 dakika önce al nmalar önerilir. Yemek öncesi al n m ilaca yeni başlayan hastalar için önemlidir. Erken al nan ilaç yeterince emilerek insülinin akut sal n m n sağlar ve postprandiyal yükselmelerinin fazla olmamas sağlan r. Uzun süreli kullan mda ilac n yemek öncesi veya yemek sonras al n m aras nda çok önemli bir fark yoktur. Klorpropamid, ikinci jenerasyon ilaçlar n yavaş sal n ml şekilleri ve glimepirid hariç diğer sülfonilürelerin iki veya üç bölünmüş dozda al nmalar gün boyu etkinin devam etmesi için gereklidir. 38
Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 35-44 Hastalar n %15-20 sinde ilaçlara primer cevaps zl k olabilir. Bunun önemli bir nedeni hastalar n yeterli beta hücre kapasitelerinin olmamas d r. Bu tip hastalar n önemli bir k sm geriye dönük tetkik edildiklerinde geç başlang çl Tip 1 DM (LADA) olma olas - l ğ n n yüksek olduğu görülür. Beklenenden daha k - sa sürede insülin kullan m gerektirirler. Gerçek Tip 2 DM si olan ve sülfonilürelere primer cevaps zl k gösterenlerde diğer bir seçenek metformin kullan l - m d r. Çok yüksek glukoz seviyesi olan hastalar n başlang çta sülfonilürelere cevab iyi olmayabilir. Bu tip hastalarda da başlang çta insülinle bir süre düzenli kontrol sağland ktan sonra sülfonilürelere geçilmesi önerilebilir. DM nin süresi ile sülfonilürelerin etkinliği aras nda iyi bir ilişki vard r. Bilinen DM süresinin daha k sa olduğu hastalarda cevap daha iyidir. Uzun süre sülfonilürelerle tedavi edilmiş hastalarda bu kez ilaca sekonder cevaps zl k ortaya ç kabilir. Sekonder cevaps zl k s kl ğ değişik çal şmalarda farkl rapor edilmesine rağmen ortalama y ll k %3-5 aras ndad r. Burada cevaps zl ğ n en önemli nedenlerinden biri hastaya ait faktörlerdir. Diyet uyumsuzluğu, ilac n düzenli al nmamas, aktivitenin azalmas gibi eğer bu faktörler ortadan kald r ld ğ halde hala bir cevaps zl k sözkonusu ise o zaman hastal ğa ait faktörler (beta hücre fonksiyonunun azalmas gibi) önemli olur. Sekonder cevaps zl k nedenleri Tablo 3 te özetlenmiştir. Bu tip hastalar kombinasyon tedavilerine veya insüline, diğer bir hipoglisemik ajana iyi cevap verebilirler. Kombinasyon tedavileri tek ilaç tedavisine göre daha etkin olabilir. Çünkü kullan lan her bir ilac n etki mekanizmas farkl olacakt r. Bu durumda sülfonilürelerin dozlar azalt lmamal d r. Özellikle obez Tip 2 DM lilerde sülfonilüre + metformin kombinasyonu iyi bir seçenektir. Postprandiyal hiperglisemisi olanlarda ise sülfonilüre + akarboz kombinasyonu tercih edilebilir. Bu yaklaş mlara cevap vermeyen hastalarda insülin + sülfonilüre veya insülin + akarboz, insülin + metformin kombinasyonlar denenebilir. Sülfonilüreler genelde 3 ay süreyle iyi diyet uyumu ve düzenli egzersiz yapt ğ halde amaçlanan metabolik kontrolün sağlanamad ğ hastalara başlan r. Başlang ç dozu yüksek tutulmamal d r. Hastan n kan glukoz değerleri s k aral klarla (10-15 günde bir) kontrol edilerek ilaç dozu artt r lmal d r. En iyi glisemik kontrolün sağland ğ dozla hastan n tedavisine devam edilmelidir. Eğer ilac n maksimum dozuna ulaş ld ğ halde amaçlanan hedefe ulaş lmam şsa dozun daha fazla artt r lmas n n hastaya yarar ndan çok Tablo 3. Sülfonilürelere sekonder cevaps zl k nedenleri. Hastalıkla ilgili faktörler: Beta hücresinin hızla yetersizliğe gitmesi İnsülin rezistansının artması Hasta ile ilgili faktörler: Diyet uyumsuzluğu Fazla kilo alma Tedaviye uyumsuzluk Yeterli aktivitenin olmaması Başka bir hastalığın tabloya eklenmesi Tedavi ile ilgili faktörler Glukoz toksisitesi: İlaç dozunun yetersizliği Sülfonilüre emiliminin bozukluğu Hiperglisemik ilaçların (steroid, tiazidler gibi) kullanılması zarar olabileceği unutulmamal d r. Sülfonilüreler maksimum dozlar ndan sonra beta hücresinde olumsuz etkiler yapabilirler. Seyrekte olsa bir grup hasta DM tan s ald ğ nda çok yüksek glukoz seviyelerine (açl k kan glukozu > 300 mg/dl) sahip olabilir. Bu hastalar için uygun yaklaş mlardan bir tanesi hasta obez ise sülfonilüre ile birlikte metformin başlanmas d r veya hastada bir süre metabolik kontrolü sağlamak amac yla insülin verilerek beta hücre üzerindeki glukotoksisite kald r l r, daha sonra sülfonilürelere geçilebilir. Tip 2 DM li hastalarda dislipidemide önemli bir problemdir ve iyi bir metabolik kontrol sağlanmas için kontrol alt na al nmas gerekir. Yüksek trigliserid ve düşük HDL kolesterol düzeyleri en s k görülen bozukluklar d r. Sülfonilürelerin bu bozukluklar üzerinde direkt etkisi yoktur. Fakat çoğu kez dislipidemi glisemik kontrolle ilişkili olduğundan glisemik kontrolün sağlanmas ile lipid profilinde düzelmeler görülebilir. Bu nedenle hastalarda iyi bir glisemik kontrol sağlamadan dislipidemi için spesifik ilaç kullanmak doğru değildir. Sülfonilürelerin Kullan lmamas Gereken Durumlar Fetus üzerinde bu ilaçlar n etkisi çok iyi bilinmediğinden gebelikte kullan lmamal d rlar. Tip 1 DM lilerin tedavisinde bu grup ilaçlar n yeri yoktur. Eğer ilaca veya sulfa kapsayan ilaçlara ait allerjik reaksiyon hikayesi varsa sülfonilüreler kullan lmamal d r. Sülfonilüreler karaciğerde ve böbrekte metabolize 39
Bayraktar M olup at ld klar ndan karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalar taraf ndan kullan lmalar hatal olur. Pankreatik yetmezlik durumlar nda etkileri olmaz. Tip 2 DM li hastada ağ r infeksiyon, ağ r stres durumlar nda veya hastaya büyük bir operasyon planlan yorsa sülfonilürelerin kesilip insüline geçilmesi önerilmelidir. Sekonder DM li hastalar içinde sülfonilüreler iyi bir tedavi alternatifi değildir. Unutulmamal d r ki sülfonilüreler Tip 2 DM lilerin çok büyük bir k sm için farmakolojik tedavide hala ilk seçenektirler. Patogeneze spesifik, daha etkin, daha az yan etkili ilaçlar geliştirilinceye kadar da bu yerlerinin önemli bir k sm n korumaya devam edeceklerdir. BİGUANİDLER Biguanidler guanid deriveleridir. Tip 2 DM li hastalar n tedavisinde 1950 y l nda, yaklaş k olarak sülfonilürelerle benzer y llarda, gündeme gelmişlerdir. Antidiyabetik ajan olarak 3 biguanide takdim edilmiştir, fenformin, butformin ve metformin. Butformin çok s k laktik asidoza neden olduğu için klinikte hiç kullan lmam şt r. Buna karş l k fenformin başlang çta ABD de s k kullan lan bir ilaç olmas na rağmen laktik asidoz riskinden dolay terkedilmiştir. Bu grubun son ilac metformin Avrupa da ve ülkemizde y llard r kullan lan bir ilaçt r. ABD de 1995 y l nda FDA taraf ndan onaylanarak DM tedavisinde kullan lmaya başlanm şt r. Çok eski bir ilaç olmas na rağmen hala birçok bilinmezliği beraberinde taş - maktad r. Metformin için oral hipoglisemik terimini kullanmak doğru değildir. Gerçekte metformin oral hipoglisemik değil, antihiperglisemik bir ajand r. Sülfonilürelerden farkl olarak maksimum dozda tek kullan ld klar nda dahi hipoglisemi yapmazlar. Diyetin yetersiz kald ğ Tip 2 DM lilerde kan glukoz düzeyinde %20 lik bir düşme sağlayabilirler. Postprandiyal glukoz seviyeleri üzerindeki etkisi daha fazlad r. Glukozda düşme en fazla öğle ve akşam yemeklerinden sonra ortaya ç kmaktad r. Etki Mekanizmas Metforminin insülin sal n m üzerinde etkisi yoktur. C-peptid düzeylerinde hafif bir artma sağlayabilir. Büyüme hormonu, glukagon, somatostatin ve kortizol sal n m üzerinde etkili değildir. Metformin DM tedavisinde y llard r kullan lmakla beraber etki mekanizmas çok aç k değildir. İnsülinsiz ortamda dahi glukoz metabolizmas n etkileyebildiği gösterilmiştir. Bu nedenle bu grup ilaçlar insülin yerine kullan labilir şeklinde bir görüş, başlang ç y llarda ortaya at lm şt r. Etkisinin tamam n n anaerobik glukolizde artma ile ilgili olmas muhtemeldir. Bu nedenledir ki laktik asidoz ortaya ç karabilmektedir. Metformin, yüksek dozlarda hayvanlarda ince bağ rsak mukozas ndan glukoz emilimini azalt r. Diyabetik insanlarda işaretli glukoz ile yap lan çal şmalarda glukozun kanda görülme süresinin geciktiği, buna karş l k periferal kanda ulaş lan maksimum seviyenin değişmediği görülmüştür fakat bu gecikmenin gerçek varl ğ tart şmal d r. Metforminin glukoz emilimi üzerindeki inhibitör etkisi, ince bağ rsağ n orta k sm nda en fazlad r. Hastalarda düzelmiş insülin sensitivitesi predominant özelliktir. Çoğu çal şmalar açl k hepatik glukoz yap m n n, değişmemiş veya azalm ş insülin konsantrasyonunda metformin taraf ndan azald ğ n doğrulam şt r. Bu bulgular hepatik insülin duyarl l ğ n n artt ğ n gösterir. Majör geçerli mekanizma glukoneogenezisin inhibisyonudur. Çeşitli araşt r c lar metforminin nonoksidatif glukoz metabolizmas ile insüline bağ ml glukoz al n m n artt rd ğ n göstermişlerdir. Serbest yağ asit konsantrasyonlar ve lipid oksidasyonu metformin taraf ndan azalt l r. Serbest yağ asitlerinin süpresyonu ve azalm ş intra hepatik lipid oksidasyonu glukoneogenezis inhibisyonu ile ilgili olabilir. Metformin serum trigliserid konsantrasyonlar - n hipertrigliseridemili hastalarda %50 nin üstünde, hipertrigliseridemisi olmayanlarda %10-20 azalt r. Bu azalma daha çok VLDL trigliseridindeki azalmaya bağl d r. Kolesterol seviyesi üzerinde etkisi azd r. Bağ rsakta hidroksi-metil-glutaril-coa reduktaz aktivitesini azalt r, fakat karaciğerde etkisizdir. Enerji harcanmas üzerinde metforminin etkisi yoktur. Protein oksidasyonu ve aminoasit turnover değişmez. Kronik tedavi ile sağlanan kilo kayb n n mekanizmas da aç k değildir. Metformin GLUT 1 ve 4 ün translokasyonunu ve aktivasyonunu artt r r. Metformin çeşitli dokularda insülin bağlanmas n kolaylaşt r r. Bu hücreler monositler, eritrositler, hepatositler, kas ve yağ hücreleridir. Bu hemen hemen tüm olarak düşük afiniteli insülin bağlanma yerlerinin artmas na bağl d r. Etki direkt, doza bağ ml ve geri dönüşlüdür. Farmakokinetikleri Metformin bir guanidin derivesidir. İki molekül guanidinden bir amonyak grubu elimine olup moleküllerin birleşmesinden oluşur. Oral al n m n takiben %60 gastrointestinal sistemden emilir. Plazma yar ömrü 1-4 saatttir. Oral al mdan 1-3 saat sonra plazma 40
Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 35-44 düzeyi en yüksek seviyeye ulaş r. Metformin vücutta metabolize olmaz ve plazma proteinlerine bağlanmaz. İlac n emilen k sm n n tamam al n m ndan 24-36 saat sonra idrarla at l r. Bu nedenle at l m böbrek fonksiyonlar ile doğru bir orant gösterir. Böbrek fonksiyonu bozulurken ilac n at l m da bozulur. Klinik Kullan l m Metformin diğer ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de geçen y la kadar 500-850 mg l k tabletler şeklinde bulunuyordu. Son 1 y ld r sadece 850 mg l k tabletler şeklinde eczanelerde bulunmakta ve retard ad alt nda sat lmaktad r. Retard diye belirtilmesine rağmen gerçekte etki süresi uzat lm ş değildir. Sadece ilac n içindeki doz daha yüksek konsantrasyondad r. Metforminle tedaviye sülfonilüreler gibi düşük dozla başlanmal, hastan n glukoz profiline göre doz artt - r lmal d r. Önerilen al nma şekli günde tek veya iki dozda yemek zamanlar nda al nmas d r. Maksimum etkisinin ortaya ç kabilmesi için 1-2 haftan n geçmesi gerekir. Bu nedenle daha k sa zaman aral klar nda ilac n dozu değiştirilmemelidir. Hasta ilac tolere ederse ve dozun yetersiz olduğuna inan l yorsa günlük doz 2-3 g a ç k labilir. Metformin ile birlikte guar gum ve simetidin alanlarda dikkatli olunmal d r. Guar gum metforminin emilim h z n azalt r. Buna karş l k simetidin ile beraber al nd ğ nda ilac n renal klirensi azal r ve etkinliği artar. Metformin için primer cevaps zl k hastalar n %10 undan az nda ortaya ç kar. Sekonder cevaps zl k y lda %5-10 aras ndad r. İlac n kullan lmamas için bir neden bulunmad ğ nda tek baş na diyetle özellikle obez Tip 2 DM lilerde iyi sonuçlar elde edilebilir. Bugünkü görüşe göre obez Tip 2 DM lilerde ilk seçilecek ilaçt r. Bunun yan s ra diyet ve sülfonilürelerle kontrol edilemeyen DM lilerde tek baş na veya sülfonilürelerle kombine kullan labilir. Bu durumda sülfonilüreler insülin sekresyonunu artt r p hepatik glukoz out put unu azalt rken metforminde periferal insüline bağ ml glukoz kullan m n artt rarak daha fazla bir etki ortaya ç kmas n sağlar. Metformin, kardiyovasküler sistemdeki olumlu etkilerinden dolay obez olmayan Tip 2 DM lilerde de ilk önerilecek ilaçlar aras nda yeralabilir. Sülfonilürelere cevap vermeyen hastalar n %50 kadar nda tek baş na metformin veya metformin + sülfonilüre kombinasyonu kullan labilir. Bu hastalarda bazen sülfonilüre dozunun azalt lmas dahi gerekebilir. Son y llarda metformin Tip 2 DM nin önlenmesi programlar nda bozuk glukoz toleransl hastalar taraf ndan da kullan lmaktad r. Metformin aşikar insülin direnci olan hastalarda (sendrom X li; bozuk glukoz tolerans + dislipidemi + esansiyel hipertansiyon + santral obezite + hiper insülinemi) iyi sonuçlar verebilir. Bozuk kontrollü insülin gerektiren Tip 2 DM li hastalarda da insülin tedavisine ek olarak başlanabilir. Bu hastalara metformin eklenirken insülin dozunun azalt lmas önerilmelidir. Tip 1 DM li hastalarda insüline ek olarak metformin başlanmas n n pratik bir yarar yoktur. Tek baş na metformin bu hastalarda etkili olmaz. Yaşl hastalarda sülfonilüreler kadar etkilidir. Yaşl hastalarda renal fonksiyon, kan kreatinin değerleri ile takip edilmelidir. Metformin taraf ndan yap lan laktik asidozun metabolize olabilmesi için sağl kl karaciğer fonksiyonu gereklidir. Bu nedenle karaciğer bozukluğu olan hastalarda metformin kullan lmamal d r. Metformin kullanmamas gereken hastalar şunlard r: 1. Böbrek yetmezliği olanlar, 2. Karaciğer bozukluğu olanlar, 3. Alkolikler, 4. Ağ r kardiyak bozukluğu olanlar, 5. Hipoksi ile birlikte giden ağ r akciğer hastal ğ olanlar, 6. Ağ r travma, sistemik infeksiyon, şokta olan hastalar, 7. Gebeler, 8. Vitamin B 12 eksikliği olanlar. Yan Etkileri Hastalar n %20 den fazlas nda yan etkiler ç kabilir. Bu yan etkilerden en s k görülenler gastrointestinal sisteme ait olan bozukluklar, diyare, abdominal rahats zl k, ağ zda metalik tat, bulant, anoreksiad r. Bunlar geçici olabilir. Hasta ilac n kullanmaya devam ederken önemli bir k sm kaybolur. Vitamin B 12, folat n emilimi ilaç kullan ld ğ sürece azal r. Buna bağl olarak hastalarda anemi ortaya ç - kabilir. Metformin, vaskülit ve pnömonitise neden olabilir. Laktik asidoz, bu grup ilaçlar n en ciddi yan etkisidir. Metformin kullananlarda çok seyrek rapor edilmiştir. Fenformin lipidte kolayl kla eriyebilen bir ajand r. Bu özelliğinden dolay kolayl kla mitokondrial zara girer ve glukoz oksidasyonunun inhibisyonuna bağl olarak elektron transport zincirini inhibe eder. Buna karş l k metformin, lipidte erimediğinden elektron transport zinciri üzerinde benzer etkiyi gösteremez. Metformin tedavi edici dozlarda glukoz oksidasyo- 41
Bayraktar M nunu ve laktat döngü h z n bozmaz. Metformine bağl laktik asidoz s kl ğ yaklaş k %0.084 olgu/1000 hasta y l şeklindedir. Laktik asidoz özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, şok tablosundakilerde, hipokalsemiklerde ortaya ç kabilir. ALFA-GLUKOZİDAZ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ Bu grup ilaçlar n insülin sekresyonu ve insülin etkisi üzerinde direkt etkileri yoktur. Daha çok lokal etkileri ile glukoz emilimini yavaşlatarak indirekt yoldan hipergliseminin önlenmesine yard mc olurlar. Sağl kl bir kişide yemekten sonra kan glukozundaki yükselme 30-50 mg/dl kadard r. Halbuki DM lilerde art ş çok daha fazlad r. Bu art ş gastrointestinal sistemden emilen glukoz ve karaciğer ile periferal dokular taraf ndan tutulan glukozun aras ndaki farktan kaynaklan r. Bu dengeyi düzenleyen mekanizmalar, gastrointestinal sistem boyunca g dalar n ilerleme h z, sindirim sistemi enzimlerinin miktar ve kinetikleri, sekrete edilen insülin miktar ve h z, karaciğer ve periferik dokular n insüline cevab d r. DM li hastan n tedavisinde esas amaç hiperglisemiyi önlemek, dislipidemiyi düzeltmektir. Diyet tedavisi erken postprandiyal hiperglisemiyi azaltarak, geç postprandiyal hiperglisemiyi kontrol etmektedir. Eğer bu sadece diyetle sağlanamazsa karbonhidrat emilimini yavaşlatabilen bir ajan tedaviye eklenebilir. Bu nedenle gastrointestinal sistemdeki enzimlerin aktivitesini geçici olarak inhibe edebilen ilaçlar n postprandiyal glukoz yükselmeleri üzerinde etkili olmas gerekir. İşte bu görüş ve sonraki çal şmalar n sonucunda alfa glukoz enzim inhibitörleri DM li hipergliseminin düzenlenmesinde etkili bir ilaç grubu olarak geliştirilmiştir. Etki Mekanizmalar Bu grup ilaçlar n sistemik etkileri yoktur. Gerçek hipoglisemik ajanlarda değildirler. Alfa-glukozidaz enzimler ince barsağ n f rçams yüzeyinde bulunurlar ve kompleks karbonhidratlar n parçalanmas ndan sorumludurlar. Bu enzimler oligo ve disakkaridleri monosakkaridlere y karlar. Monosakkaridlerde bağ rsak duvar ndan kolayca emilip kana geçerler. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri bu enzimleri kompetetiv olarak inhibe ederler. Glukoamilaz, sukraz, maltaz, izomaltaz, laktaz bilinen önemli alfa glukozidaz enzimlerdir. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörlerinin bu enzimler üzerindeki etkileri değişiktir. Enzim inhibisyonunun net sonucu karbonhidratlar n emilimindeki gecikmedir. Bu gecikme malabsorbsiyona neden olmaz. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri karbonhidrat emilimini geciktirmeleri yan s ra, gastrointestinal hormonal aksta da değişiklikler yapabilirler. Gastrik inhibitör polipeptidin (GIP) postprandiyal sekresyonunu azalt rlar. GIP, duodenum ve jejunumda yap l r. Sekresyonu g dalar n emilimine bağl d r. İnsülin sekresyonunu artt r rlar. Fakat bu etkinin ortaya ç kmas için plazma glukoz seviyesinin yüksek olmas gereklidir. Alfa hücre üzerinde etkileri olmad ğ ndan glukagon sekresyonunu etkilemezler. Enzim inhibitörleri diğer bir gastrik peptidin, glukagon benzeri peptidin (GLP-1) postprandiyal seviyelerini artt r rlar. Bu peptid, glukagon sekresyonunu inhibe eder. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri akarboz, vogliboz ve miglitoldur. Akarboz, nitrojen kapsayan bir pseudosakkaridtir. Vogliboz, valiomin türevidir. Miglitol ise deoksinojirimisin türevidir. Akarboz ve voglimos mikrobiyal kaynakl d r. Miglitol ise sentetiktir. Bu grubun en fazla kullan lan ve ülkemizde de bulunan akarbozdur. Akarboz, hem glukoamilaz hem de sukraz inhibitörüdür. Nişasta, sukroz ve maltozun emilimini geciktirir. Ortamda bulunan glukoz ve diğer disakkaridlerin emilimi üzerinde etkili değildir. Laktoz intolerans olan hastalarda akarboz kullan l - m bir sorun yaratmaz. Çünkü ilac n laktaz üzerinde etkisi yoktur. Özellikle postprandiyal hiperglisemi üzerindeki etkilerinden dolay akarboz alan hastalarda postprandiyal hiperglisemi önlenirken insülinin postprandiyal yükselmelerinde de bir azalma dikkat çeker. İnsülin sensitivitesi üzerinde direkt etkisi yoktur. Açl k ve postprandiyal trigliserid seviyeleri üzerinde glisemik kontrolün sağlanmas na paralel olarak düşmeler yapabilir. Serum kolesterol düzeyleri üzerinde belirgin etkisi yoktur. Vogliboz birçok alfa glukozidaz enzimin güçlü bir inhibitörüdür. Sukroz üzerindeki etkisi akarbozunkinden daha azd r. Pankreatik amilaz çok az etkiler. Miglitol ise primer olarak intestinal izomaltaz inhibe eder. İntestinal sodyuma bağ ml glukoz taş y c - lar ile etkileşir. Bu grup ilaçlar karbonhidrat emilim miktar n değiştirmediklerinden kilo kayb yapmazlar. Kronik tedavide fekal ağ rl k %50 kadar artar. Feçesteki k sa zincirli yağ asiti at l m %22 artar. Fekal ph yaklaş k 0.7 kadar azal r. Bakteriyel flora önemli ölçüde değişmez. Farmakokinetikleri Akarbozun sadece %1-2 si emilir. Akarboz gastrointestinal sistemde intestinal bakteriler taraf ndan parçalan r. Bir k sm da sindirim enzimleri taraf ndan y k l r. Aç ğa ç kan metabolitlerin az bir k sm emi- 42
Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 35-44 lir. Bunlarda idrar yoluyla at l rlar. Plazma yar ömrü yaklaş k 2 saat kadard r. Vücutta birikmez. Akarbozun maksimum etkisi günde 3 kez 100 mg dozda kullan lmas ile sağlanabilir. Günde 3 kez 200 mg n üstündeki dozlarda kullan lmamal d r. İlac n etkili olabilmesi için yemeklerle ayn zamanda al nmas gerekir. Tablet şeklinde kullan lmas na rağmen toz şeklinin daha etkin olduğuna dair veriler vard r. Ciddi gastrointestinal yan etkileri nedeniyle düşük dozlarla başlan p yavaş olarak artt r lmas önerilir. Voglibozun farmakokinetikleri akarboza benzer. Buna karş l k miglitolunki farkl d r. Miglitol, glukozunkine benzer bir mekanizma ile jejunumdan h zla emilir. Böbrekler taraf ndan değişmeden at l r. Klinik Kullan l m Bu grup ilaçlar n DM lilerdeki primer etkileri postprandiyal hipergliseminin düzelmesidir. Akarboz diyet tedavisine ek olarak özellikle postprandiyal hiperglisemisi olan hastalarda tek baş na kullan labilir. Orta ya da ağ r hiperglisemik hastalarda tek baş na yeterli olmayacağ ndan genellikle kombinasyon tedavilerinin bir parças olarak kullan l r. Sülfonilüreler, insülin ve hatta metformin ile kombinasyonlar yap labilir. Sülfonilürelere sekonder cevaps zl k gelişen hastalarda tedaviye akarboz eklenmesi sülfonilüre + metformin kombinasyonuna bir alternatiftir. İnsülin kullanan DM lilere akarboz verilmesi günlük insülin gereksinimini belirgin olarak azaltabilir. Biguanide + akarboz kullan m ile ilgili fazla çal şma yoktur. Her ikiside ciddi gastrointestinal yan etkilere sahip olduklar ndan birlikte kullan mda bu etkiler çok daha fazla belirgin olur ve çoğu kez hasta bunu tolere edemeyebilir. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri ile insülin kombinasyonu Tip 1 DM lilerde de uygulanabilir. Bu şekilde daha iyi metabolik kontrolün sağlanabileceğine dair veriler vard r. Bu etki art m n n yan s ra, akarboz ve benzeri ilaçlar insülin gereksinimini azaltt klar ndan hipoglisemi riskinide düşürürler. Akarboz ve benzeri ilaç alan hastalar n diyetlerinde baz düzenlemeler yapmak gerekebilir. Diyetin %50 den fazlas karbonhidrat değilse bu tedavinin etkinliği azal r. Diyetteki nişasta veya diğer kompleks karbonhidratlar n miktar n n yüksekliği sonuçlar n daha iyi olmas n sağlar. Diğer Kullanma Yerleri Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri, DM ye bağl olmayan postprandiyal hipogliseminin tedavisinde de kullan labilir. Özellikle reaktif hipoglisemisi olan ya da mide cerrahisi sonras Dumping sendromu gelişmiş olan hastalarda hipogliseminin önlenmesinde etkili olabilirler. İlac n Kullan lmamas Gereken Durumlar Gastrointestinal sistemle ilgili bir diğer hastal ğ olanlarda, gastroparezisi olanlarda, kullan lmamal - d rlar. Gebelik ve laktasyon peryadunda kullan mlar sak ncal d r. Serum kreatinin düzeyi 2 mg/dl üstünde olanlarda ve sirozlu hastalarda kullan lmamal d rlar. Yan Etkileri En önemli yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir. İnce bağ rsakta sindirilemeyen karbonhidratlar kolonda bakteriler taraf ndan metabolize olurlar. Sindirilmemiş karbonhidratlar n fermentasyonu şişkinlik, kar n ağr s, gaz yak nmalar na neden olur. Bu yan etkiler dozla ilişkilidir. Doz artt r ld kça yan etkilerde artar. Bu nedenle başlang çta çok düşük dozlarla başlay p hasta al şmaya başlad ktan sonra doz artt rmak daha uygun olur. Başlang çta yak nmalar olan hastalar n bir süre sonra yak nmalar n n azald ğ görülür. Yüksek dozda ilaç kullananlarda karaciğer enzim bozukluklar ortaya ç kabilir. Hipoglisemi olabilmesi için başka bir ilaçla kombine kullan l yor olmas gerekir. KAYNAKLAR 1. American Diabetes Association. Consensus statement. The pharmacological treatment of hyperglycemia in NIDDM. Diabetes Care 1995; 18: 1510-8. 2. Aquilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, et al. Cloning of the beta cell high affinity sulfonylurea receptor. A regulator of insulin secretion. Science 1995; 268: 423-6. 3. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. A review. N Eng J Med 1996; 334: 574-9. 4. Bell PM, Hadden DR. Metformin. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 523-7. 5. Chiasson-J-L, Josse RG, Hunt JA, et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1994; 121: 928-35. 6. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1995; 333: 541-9. 7. Farber OK, Beck-Nielsen H, Binder C, et al. Acute actions of sulfonylurea drugs during long-term treatment of NIDDM. Diabetes Care 1990; 13(Suppl 3): 26-31. 8. Gerich JE. Oral hypoglycemic agents. N Eng J Med 1989; 312: 231-45. 43
Bayraktar M 9. Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, et al. Therapeutic potential of acarbose as first line drug in noninsulin dependent diabetes insufficiently treated with diet alone. Diabetes Care 1996; 19: 642-8. 10. Hollander P, Pi-Sunyer X, Coniff RF. Acarbose in the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 248-53. YAZIŞMA ADRESİ: Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal Sahhiye-ANKARA 44