Araştırma / Research Article TAF Prev Med Bull 2012; 11(5): 589-598 Mersin İli Merkezindeki Toplum Kökenli Üriner Sistem Enfeksiyonu Etkenlerindeki Antibiyotik Direnç Oranları* [Antibiotic Susceptibility of Bacterial Strains Isolated From Patients with Community Acquired Urinary Tract Infections in Mersin] ÖZET AMAÇ: Mersin ili merkezinde toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarındaki (ÜSE) etkenlerin dağılımının ve direnç oranlarının tespiti ile bulgularımız ışığında kendi bölgesel tedavi rehberimizin oluşturulmasıdır. YÖNTEM: Mersin ili merkezine bağlı 11 sağlık ocağında 01.11.2008-01.07.2009 tarihleri arasında, klinik ve laboratuvar olarak ÜSE ön tanılı hastalar çalışmaya alınmıştır. Günlük olarak sağlık ocakları gezilerek uygun hastalardan, steril idrar kaplarında idrar örnekleri biriktirilmiştir. İdrarın thoma lamı ile incelenmesinde 10 lökosit/mm3 olan örneklerin kültürü yapılmış, kültür sonucunda 10 5 cfu/ml tek tip üremesi olanlar istatistiksel analize alınmıştır. BULGULAR: Toplam 480 hastadan örnek alınmış ve bunların 311 i (%64,8) anlamlı olarak değerlendirilmiştir. Kültür analizlerinde en sık etkenin E.coli (%80,7) olduğu saptanmış olup, bunu azalan sıklık sırasına göre Klebsiella spp.(%8,7), koagülaz negatif stafilokok (KNS) (%7,8), Proteus spp.(%1,9), Enterobacter spp.(%0,6) ve Pseudomonas spp.(%0,3) takip etmiştir. E.coli lerin %10,0 ında, Klebsiella spp nin %3,7 sinde genişlemiş spektrumlu beta laktamaz, iki Enterobacter spp. suşunda da İBL pozitifliği belirlenmiştir. KNS lerdeki oksasilin direnci de %12,5 olarak bulunmuştur. Gram negatif üroptojenlerde imipeneme direnç saptanamazken, amikasine %0,3, sefaperazon/sulbaktama %0,7, sefoksitine %2,8, nitrofurantoine %6,3, seftriaksona %10,8, siprofloksasine %16,7, sefuroksime %16,7, kotrimoksazole %42,2, amoksisilin klavulonik asite %97,6 ve ampisilin sulbaktama %94,4 oranında direnç saptanmıştır. Gram pozitif etkenlerde, glikopeptidlere ve linezolide karşı direnç saptanmamıştır. SONUÇ: Bölgemizde ÜSE nın ampirik tedavisinde ampisilin, ampisilin-sulbaktam, amoksisilinklavulanik asit ve kotrimoksazol, direnç oranları nedeni ile tercih edilmemelidir. SUMMARY AIM: This study objected to determination of distribution of bacterial agents, resistance proportions in community-acquired urinary tract infection (UTI) in center of Mersin province and objected to regional treatment guide towards to our evidence. METHOD: In this study, included patients of pre-diagnosed as UTI based on clinical and laboratory in 11 health care centers between 11/01/2008 07/01/2009. Health care centers were checked for as daily and delivered appropriate urine samples for this study which collected sterile urine collection bottles. Urine samples were cultured including leukocyte/mm3 with thoma slides, as a result of culture, samples of being on one type bacterial growth and 105 cfu/ml have done statically analysis. RESULTS: Totally 480 samples were collected and 311 (64.8%) of them evaluated to as statistic significant. In bacterial culture analysis, E. coli (80.7%) was the most commonly identified and as descending order found to Klepsiella spp. (8.7%), CNS (7.8%), Proteus spp. (1.9%), Enterobacter spp. (0.6%), and Pseudomonas spp. (0.3%). ESBL was determined to 10.0% of E. coli isolates, 3.7% of Klepsiella spp. isolates and also IBL was determined in two Enterobacter spp. isolates. Oxacillin resistance in CNS isolates was found as 12.5%. Imipenem resistance in Gram negative uropatogens was not detected and resistant rates were detected; 0.3% in amikacin, 0.7% in cefoperazone/sulbactam, 2.8% in cefoxitin, 6.3% in nitrofurantoin, 10.8% in ceftriaxone, 16.7% in ciprofloxacin, 16.7% in cefuroxime, 42.2% in cotrimoxazole, 97.6 % in amoxicillin clavulanic acid, and 94.4% in ampicillin sulbactam. There were no detected to resistance to glycopeptides and linezolid in gram positive agents. CONCLUSION: Ampicillin, ampicillin sulbactam, amoxicillin clavulanic acid, and cotrimoxazole antibiotics were out of the being preference for reason of resistance rates in UTI empirical treatment in our region. Özlem Kandemir 1 Alper Akdağ 1 A.Öner Kurt 2 1 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD, 2 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı AD, Mersin. Anahtar Kelimeler: Antibiyotikler, GSBL, Üriner Sistem Enfeksiyonu. Key Words: Antimicrobial Agents, ESBL, Urinary Tract Infection. Sorumlu yazar/ Corresponding author: A. Öner Kurt Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı AD, Mersin, Türkiye. onerkurt@mersin.edu.tr Gönderme Tarihi/Date of Submission: 03.11.2011, Kabul Tarihi/Date of Acceptance: 20.03.2012, DOI:10.5455/pmb.1321538566 *Bu çalışma, 3. Türkiye EKMUD Kongresi Ankara (2010) da poster bildiri olarak sunulmuştur. GİRİŞ Semptomatik üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) hekime en sık başvurulan bakteriyel hastalıklar arasındadır. Dünya genelinde yılda yaklaşık 150 milyon ÜSE olgusu ile karşılaşılmaktadır ve tedavi maliyetinin 150 milyar dolar olduğu tahmin edilmektedir (1). ABD de toplumda yazılan reçetelerin %15,0 i ÜSE nedeniyledir (2). Yılda yedi milyon komplike olmayan sistit atağı geliştiği ve maliyetinin altı milyar doları aştığı bildirilmiştir (1). Akut pyelonefrit nedeni ile 100,000 nin üzerinde www.korhek.org 589
hastaneye yatış olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde geniş kapsamlı çalışmalar olmamakla birlikte, bölgesel bir çalışmada birinci basamağa başvuran hastaların %17,8 inin ÜSE tanısı aldığı bildirilmiştir (3). Ayrıca ülkemizde her yıl yaklaşık beş milyon sistit atağı gelişimi söz konusudur (4). Toplumda sık görülen bu enfeksiyonun tedavisi, uygun olmayan antibiyotik kullanımı sonucu ortaya çıkan direnç problemi nedeniyle giderek sorun olmaya başlamıştır. Bugün tedavide genellikle birinci basamakta tercih edilebilen bazı antibakteriyel ajanlar direnç nedeniyle artık kullanılamayacak duruma gelirken, bir kısmı da daha dikkatli kullanılmayı gerektirmektedir. Toplum kökenli ÜSE tedavisinde en çok tercih edilen antibiyotikler; trimetoprim sulfametoksazol (SXT), kinolonlar, sefalosporinler, penisilinler, nirofurantoin (F) ve fosfomisinlerdir (5). Bu ajanlara direncin ve GSBL (genişlemiş spektrumlu beta laktamaz) pozitifliğinin giderek artması, tedavi zorluğuna, maliyetin artmasına ve hastane yatışlarının uzamasına yol açmaktadır. Ülkemizde yapılmış çeşitli çalışmalarda toplum kökenli ÜSE etkeni E.coli lerde GSBL pozitiflik oranları %0,0-9,3 arasında saptanmıştır (6). Toplum kökenli ÜSE etkenleri üzerine az sayıda yapılmış bölgesel direnç çalışmalarına bakıldığında, SXT nin ampirik tedavide kullanılamayacak düzeye geldiği, siprofloksasinde (CİP) direncin giderek arttığı ve özellikle GSBL pozitifliğinde endişe verici bir artış olduğu görülmektedir. Zamanla toplum kökenli ÜSE etkenlerinin sıklığındaki, direnç oranlarındaki değişikliği ortaya koymak, ampirik tedavide daha doğru antibiyotik tercihi yapabilmek için, belli aralıklarla, bölgesel etken-direnç tablosunun gösterilmesi tartışmasız gereklidir. Bu tür çalışmalar bölgesel tedavi rehberlerinin oluşturulmasında oldukça önemlidir. Bu çalışmada Mersin ili merkezinde 11 sağlık ocağında, şikâyetleri ve idrar tetkikleri ile ÜSE tanısı alan hastalardan uygun koşullarda alınan idrar örneği kültür antibiyogram sonuçlarına bakarak, çeşitli antibiyotiklere direnç oranlarını saptadık. Ayrıca sağlık ocaklarında çalışan hekimlerin ÜSE tanısı ile hastalara ampirik tedavide tercih ettikleri antibiyotikleri sorguladık. Böylece bölgemizde ÜSE etkenlerinin sıklığını, direnç oranlarını, en çok hangi antibiyotiklerin reçete edildiğini ve bunların antibiyogram sonuçlarına göre etkinliğini belirleyip, bölgesel bir tedavi rehberi oluşturmayı amaçladık. GEREÇ ve YÖNTEM Bu araştırma Mersin il merkezindeki toplum kökenli ÜSE etkenlerindeki antibiyotik direnç oranlarını belirlemeyi amaçlayan, analitik kesitsel bir saha çalışmasıdır. Çalışma için MEÜTF Etik Kurulundan 17.10.2008 tarihinde 2008/101 karar sayısı ile onay alınmıştır. Ayrıca tüm hastalar çalışma hakkında bilgilendirilerek onamları alınmıştır. Araştırma bölgesinde 2007 yılı Mersin İl Sağlık Müdürlüğü verilerine göre toplam 148 sağlık ocağı mevcuttur. İl merkezinde 58 sağlık ocağı bulunurken, bunların 29 u kentsel, 29 u ise kırsal bölgededir. Mersin il merkezindeki kentsel sağlık ocakları, araştırma evreni olarak belirlenmiştir. Araştırma için 29 kentsel sağlık ocağından 11 i rastgele yöntemle belirlenerek çalışmaya alınmıştır. Sağlık ocaklarındaki hekimler ile laboratuvar teknisyenleri çalışmayla ilgili olarak bilgilendirilmiş, sağlık ocaklarına steril idrar kabı ve anket formları bırakılmıştır. Soru formu üç bölümden oluşturulmuştur. Birinci bölümde hastaların sosyodemografik özellikleri, ikinci bölümde klinik özellikler (ateş, karın-kasık-yan ağrısı, bulantı-kusma, dizüri, poliüri, pollaküri, daha önce geçirilmiş ÜSE sayısı ve yakın zamanda antibiyotik kullanımı) yer almaktaydı. Ayrıca epididimoorşit, prostatit, yakın zamanda hastanede yatış öyküsü, üretral akıntı ve gebelik gibi çalışma dışı bırakılacak hasta grubunu belirlemeye yönelik sorgulamalar ile hastayı değerlendiren hekimin bu hasta için tercih ettiği ampirik antibiyotiğin ismi de bu bölümde bulunmaktaydı. Son bölümde idrar mikroskopisi, kültür ve antibiyogram sonucu yer alıyordu. Üriner sistem enfeksiyonunu düşündürecek (ateş, dizüri, sık idrara çıkma, bulantı-kusma, kasık-karın veya yan ağrısı vb.) şikâyetlerle 01.11.2008 ile 01.07.2009 tarihleri arasında sağlık ocaklarına başvuran hastalar çalışmaya alınmıştır. Bu hastalar idrar tetkiki için laboratuvara yönlendirildiğinde, bilgilendirilmiş laboratuvar teknisyenleri tarafından kendileri için hazırlanmış anket formu yüz yüze soru cevap yöntemi kullanarak doldurulmuştur. Çalışmaya katılım koşullarını taşımayanlar çalışma dışı bırakılmış ve değerlendirilmeye alınmamıştır. Bu çalışmada gebeler, 18 yaş altındakiler, son bir ayda hastanede yatmış olanlar, üretral akıntısı ve/veya ağrılı ejekülasyonu olanlar ile testislerde ödem, ağrı şikâyeti olanlar, ürolojik operasyon geçirenler, sondalı hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sağlık ocaklarında hastalardan mikroskopi ve kültür için steril idrar kabı ile idrar örneği alınmıştır. Bu örnek 2000 devirde santrifüj edildikten sonra teknisyen tarafından ışık mikroskobu ile 40 lık 590 www.korhek.org
büyütmede incelenmiştir. Mikroskobik incelemede her sahada 5 lökosit saptanan ve çalışma koşullarına uyan hastalara anket formu düzenlenmiştir. Bu hastalardan steril idrar kabına alınan idrar örneği dolapta muhafaza edilerek saklanmıştır. Her gün sabahları tüm sağlık ocakları gezilerek bir gün önce toplanmış idrar örnekleri formları ile birlikte teslim alınmıştır. Alınan örnekler Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı laboratuvarına getirilerek incelenmiştir. Thoma lamı ile yapılan mikroskobik incelemede 10 lökosit/mm3 içeren örnekler anlamlı kabul edilip kültürü yapılmıştır. İdrar örnekleri kanlı agar ve Eosin Metilen Blue (EMB) agara ekilmiştir. Ekimde kantitatif yöntem kullanılmıştır. Ekilmiş örnekler 37 C de 24-48 saat bekletildikten sonra değerlendirilmiş, tek tip ve 10 5 cfu/ml üremesi olanlar anlamlı kabul edilmiştir. Üreyen kolonilere klasik yöntemle identifikasyon uygulanmıştır. Mueller-Hinton agarda NCCLS kriterlerine uygun olarak Kirby Bauer disk difüzyon yöntemi kullanılarak antibiyogram yapılmıştır. Ayrıca suşlarda GSBL üretiminin belirlenmesi çift disk sinerji testi yöntemi ile, İBL varlığı ise direkt indüksiyon testi ile araştırılmıştır. Üreyen etken, antibiyogram sonucu ve GSBL/İBL pozitifliğinin olup olmadığı hastaya ait olan anket formuna kaydedilmiştir. İstatistiksel analiz Veri girişi ve analizi bilgisayar ortamında SPSS programında yapılmış, verilerin özetlenmesinde tanımlayıcı istatistikler, kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanılmıştır. BULGULAR Bu çalışma 01.11.2008-01.07.2009 tarihleri arasında, merkeze bağlı 11 sağlık ocağında yürütülmüştür. Çalışma için 480 hastadan örnek toplamış, bunların ancak 311 i (%64,8) anlamlı olarak değerlendirilmiştir. Diğer 169 (%35,2) hastanın idrarlarında üreme olmadığından veya kontamine olduğundan değerlendirmeye alınmamıştır. Çalışmaya alınan 311 hastanın 300 ü kadın (%96,5), 158 i (%57,8) ilköğretim okulu mezunu, 173 ünün geliri giderine denk, 140 ının (%45,0) evinde dört ve daha fazla kişi yaşıyor ve 243 ü (%84,1) ev kadınıydı (Tablo 1). Araştırma grubunun yaş ortalaması 42,5±15,4 yıl (18-88), kadınların yaş ortalaması 41,9±15,1 yıl (18-88) ve erkeklerin yaş ortalaması ise 57,7±15,3 yıl (32-76) idi. Tablo 1: Çalışmaya katılanların sosyodemografik özelliklerinin dağılımı. Değişkenler (n) Sayı % Cinsiyet (311) Yaş grupları (298) Öğrenim durumu (276) Gelir durumu (265) Evde yaşayan kişi sayısı (268) Erkek Kadın 18-39 40-59 60+ Okuryazar değil İlköğretim mezunu Lise ve üzeri okul mezunu Geliri giderinden fazla Geliri giderine denk Geliri giderinden az 1 2 3 4 ve üzeri 11 300 150 95 53 35 158 83 7 173 85 12 53 63 140 3,5 96,5 50,3 31,9 17,8 12,7 57,2 30,1 2,6 65,3 32,1 4,5 19,8 23,5 52,2 Çalışmaya katılanların herhangi bir nedenle son iki hafta içerisinde antibiyotik kullanım öyküleri sorgulanmış ve 230 unda (%74,0) antibiyotik kullanımı saptanmazken 81 inde (%26,0) kullanım öyküsü saptanmıştır. Hastaların 114 ü (%36,7) daha önce hiç ÜSE geçirmemişken, 105 inin (%33,8) bir kez ve 92 sinin (%29,6) iki ve üzerinde ÜSE geçirmiş olduğu belirlenmiştir. Hastalara idrar tetkikleri sonrası muayene eden hekim tarafından ÜSE ye yönelik olarak tedavide tercih edilen antibiyotikler incelenmiş ve 73 ünde (%58,0) kinolon grubunun, 60 ında (%20,0) sefalosporin grubunun, 26 sında (%9,0) penisilin grubunun, 23 ünde (%8,0) aminoglikozid grubunun, 12 sinde (%4,0) nitrofurantoin ve 3 ünde (%1,0) SXT nin ampirik olarak reçete edildiği gözlenmiştir. On dört hastanın reçete verilerine ulaşılamamıştır. Etkenler Hastaların idrar kültürlerinde üreyen ve anlamlı kabul edilen mikroorganizmaların 287 si (%92,3) gram negatif ve 24 ü (%7,7) gram pozitif olarak bulunmuştur. Üreyen mikroorganizmaların türleri ise Tablo 2 de verilmiştir. www.korhek.org 591
Direnç % TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11(5) Tablo 2: Üreyen etkenlerin dağılımı. Etken (n) Sayı % Gram negatif (287) E. coli Klepsiella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Pseudomonas spp. Gram pozitif (24) MSKNS MRKNS 251 27 6 2 1 21 3 80,7 8,7 1,9 0,6 0,3 6,8 1,0 Toplam 311 100,0 Gram Negatif Mikroorganizmalar Disk diffüzyon yöntemi ile bakılan antibiyogramda amoksisilin-klavulonat (AMC), ampisilin (AMP), ampisilin-sulbaktam (SAM), siprofloksasin (CİP), imipenem (İMP), sefuroksim aksetil (CXA), seftriakson (CRO), sefaperazonsulbaktam (CES), sulfametoksazol-trimetoprim (SXT), sefoksitin (FOX), amikasin (AK), gentamisin (CN), sefazolin (CZ), sefepim (FEP), ofloksasin (OFX) ve nitrofurantoin (F) antiyotiklerine duyarlılık incelenmiştir. Gram negatif mikroorganizmaların antibiyotik direnç oranları Tablo 3 ve Grafik 1 de verilmiştir. Tablo 3. Gram negatif basillerin antimikrobiyallere direnç durumlarının dağılımı. Antibiyotikler E.Coli (251) Klebsiella spp. (27) Proteus spp. (6) Enterobacter spp. (2) Pseudomonas spp. (1) Toplam (287) AMC SAM CİP İMP CXA CRO CES SXT AMP FOX AK CN CZ FEP OFX F 246 (98,0) 236 (94,0) 45 (17,9) 43 (17,1) 30 (12,0) 2 (0,8) 109 (43,4) 249 (99,2) 5 (2,0) 1 (0,4) 23 (9,2) 38 (15,1) 32 (12,7) 47 (18,7) 11 (4,4) 25 (92,6) 26 (96,3) 3 (11,1) 3 (11,1) 7 (25,9) 26 (96,3) 1 (3,7) 2 (7,4) 3 (11,1) 4 (14,8) 6 (100,0) 6 (100,0) 4 (66,7) 6 (100,0) 2 (33,3) 2 (100,0) 2 (100,0) 1 (50,0) 2 (100,0) 2 (100,0) 1 (50,0) 280 (97,6) 271 (94,4) 48 (16,7) 48 (16,7) 31 (10,8) 2 (0,7) 121 (42,2) 284 (99,0) 8 (2,8) 1 (0,3) 23 (8,0) 41 (14,3) 35 (12,2) 51 (17,8) 18 (6,3) 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 AMP AMC SAM SXT OFX CİP CXA CZ FEP CRO CN F FOX CES AK İMP Antimikrobiyal Grafik 1: Gram negatif basillerin antimikrobiyallere toplu direnç oranları 592 www.korhek.org
Direnç % TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11(5) Üretilmiş 287 gram negatif üropatojenin 26 sında (%9,1) GSBL, 2 sinde (%0,7) ise İBL pozitif bulunmuştur. GSBL pozitif suşların 25 inin E.coli, diğerinin Klepsiella spp olduğu görülmüştür. E. coli suşlarının kendi içinde GSBL pozitifliği %10,0, Klepsiella spp. lerin ise %3,7 olarak saptanmıştır. İBL pozitifliği sadece Enterobacter spp. lerde bulunmuştur. Gram negatif üremesi olanlarda antibiyotik kullanım öyküsü olanların içerisinde GSBL pozitifliği %12,0 iken, antibiyotik kullanım öyküsü olmayanlarda bu oran %7,6 olarak bulunmuştur (p=0.376). Gram Pozitif Mikroorganizmalar Gram pozitif üremesi olan 24 olgunun 23 ü (%95,8) kadın ve yaş ortalamaları 41,4 (18-65) idi. Olguların 21 inde (%87,5) MSKNS, diğerlerinde MRKNS üremesi olmuştur. Bu etkenler için antibiyogramda amoksisilin/klavulonat (AMC), tetrasiklin (TE), siprofloksasin (CİP), klindamisin (DA), levofloksasin (LEV), teikoplanin (TEC), penisilin (P), vankomisin (VA), sulfametoksazoltrimetoprim (SXT), linezolid (LNZ), rifampisin (RA), eritromisin (E) ve ofloksasin (OFX) duyarlılıkları çalışılmıştır. KNS lerde direnç oranları Tablo 4 ve Grafik 2 de verilmiştir. TARTIŞMA Üriner sistem enfeksiyonu toplumda en sık görülen enfeksiyon hastalıklarından biridir. Günümüzde uygunsuz antibiyotik kullanımı, hastanın tedavi uyumsuzluğu, girişimsel yöntemlerin ve tıbbi tekniklerin artması, yaşam ömrünün uzaması ve buna bağlı gelişebilecek predispozan faktörlerin ortaya çıkmasında artış gibi nedenlerle bu hastalığa neden olan mikroorganizmalarda giderek artan direnç oranları bildirilmektedir. Bu çalışmada ÜSE si bulunan hastaların sosyodemografik, klinik ve mikrobiyolojik özellikleri ile üreyen patojenlerin antimikrobiyallere duyarlılık sonuçları incelenmiştir. Tablo 4: Gram pozitif basillerin antimikrobiyallere direnç durumlarının dağılımı. Antibiyotikler AMC TE CİP DA LEV TEC P VA SXT LNZ RA AK E OFX MSKNS (21) 8 (38,1) 4 (19,0) 2 (9,5) 3 (14,3) 5 (23,8) 2 (9,5) 1 (4,8) 2 (4,8) 3 (14,3) MRKNS (3) 3 (100,0) 3 (100,0) 2 (66,7) 1 (33,3) 2 (66,7) 3 (100,0) 2 (66,7) 1 (33,3) 2 (66,7) 2 (66,7) Toplam (24) 11 (45,8) 7 (29,2) 4 (16,7) 4 (16,7) 2 (8,3) 8 (33,3) 4 (16,7) 1 (4,2) 1 (4,2) 4 (16,7) 5 (20,8) 50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 AMC P TE OFX CİP DA SXT E LEV RA TEC VA LNZ Antimikrobiyal Grafik 2: Gram pozitif basillerin antimikrobiyallere toplu direnç oranları. www.korhek.org 593
Çalışmamızda hastaların %64,8 nin idrarında anlamlı üreme saptanmış olup bu oran literatüre göre oldukça yüksektir. Arslan ve ark. nın 15 farklı merkezden topladıkları 20119 örnekte üreme oranı %17,7 olarak bildirilirken, başka bir çalışmada %12,9 bulunmuştur (7,8). Daza ve ark. ise toplum kökenli ÜSE ön tanılı 13774 idrar örneğinin %49,0 unda anlamlı üreme saptamışlardır (9). Bu çalışmanın saha çalışması olması, sağlık ocaklarında sadece ÜSE şüphesi olan hastaların sorgulanması ve sonrasında idrar mikroskopisine bakılarak anlamlı piyürisi bulunan hastalardan idrar kültürü alınmasının sonuç üzerine etkisinin olduğu kanaatine varılmıştır. ÜSE lerin sıklıkla 20-40 yaşları arasında cinsel aktif kadınlarda olduğu bildirilmektedir (2,8). Bunlarda ÜSE u %30 oranında görülür ki bu oran erkeklerden 30-40 kat fazladır. Artan yaşla birlikte kadın erkek oranı da giderek azalır. Kadınlarda sık görülmesinin en temel nedeni ise anatomik yapıdır. Arslan ve ark. çalışmalarında ortalama yaşı 45 olarak bulmuşlardır (7). Çalışmamızın yaş (42,5 yıl) ve cinsiyet (%96,5 kadın) açısından sonuçları literatürle uyumlu bulunmuştur. Çalışma yaptığımız sağlık ocaklarında hekimlerin ÜSE ön tanılı hastalara ampirik olarak en sık kinolon grubu antibiyotikleri reçete ettikleri (%58) gözlenmiş olup, bunun diğer bölge çalışmalarıyla (10) benzer olduğu görülmüştür. Etkenlere bakıldığında Gram negatiflerin %92,3 oranında olduğu ve bunların %80,7 sini E.coli lerin oluşturduğu saptandı. Türkiye den çeşitli dergilerde ve kongrelerde 2003 ile 2006 yılları arasında yayınlanmış çalışmalardan oluşturulmuş bir derlemede, E.coli oranı %32,0-90,0 arasında bildirilmiştir (11). Sonuçlarımız bu ve diğer çalışma sonuçları ile uyumlu bulunmuştur (8,12). Toplum kökenli ÜSE ile ilgili olarak ülkemizde yapılmış çalışmaların toplanıp değerlendirilmesiyle ortaya çıkan gram negatif etkenlerin dağılımı Tablo 5 de gösterilmiştir. Tablo 5: Etken dağılımının ülkemiz verileriyle karşılaştırılması 47. Etken bakteri Saptanma oranı % Çalışmamızdaki oran % E.coli 32-90 80,7 Klepsiella spp. 3-17 8,7 Enterobacter spp. 1-8 0,6 Proteus spp. 1-7 1,9 Pseudomonas spp. 1-4 0,3 Acinetobacter spp. 1-2 0 Bu çalışmada sadece 24 olgunun (%7,7) idrarında gram pozitif mikroorganizma saptanmış olup bunların tamamını KNS lar oluşturuyordu. Konuyla ilgili olarak literatürde Gram pozitif etkenler içerisinde stafilakokların hakim olduğu, fakat enterokok ve streptokokların da etyolojide yer aldığı belirtilmektedir (8,9,12). Mikroorganizmaların antibiyotiklere karşı geliştirdikleri direnç kronolojisine bakıldığında ve bu dirence karşı yeni antibiyotiklerin geliştirilmesinin daha yavaş kalması göz önüne alındığında, diğer enfeksiyon hastalıklarında olduğu gibi ÜSE nin ampirik tedavisinde de daha önceleri sık kullanılmış bazı antimikrobiyal ajanların, artık kullanılamayacak hale gelmesi kaçınılmaz sonuçtur. Ülkemizde yapılan çalışmalarda 2001 yılından itibaren sırayla AMC direnci %8,6, %30,3, %28,0 olarak bildirilmiştir. Diğer ülkelerden ise %36,3, %17,6, %24,4 gibi farklı oranlar verilmektedir (13-17). Endüstrileşmiş ülkelerde AMC direnci %5,0 lere kadar düşmekte (18) ve ampirik tedavideki yerini korumaktadır. Bu çalışmada ise direnç %97,6 oranında bulunmuş olup, AMC artık bölgemizde toplum kökenli ÜSE vakalarının ampirik tedavisinde kullanılmaması gereken bir antibiyotik durumuna gelmiştir. Benzer sonuç SAM için de geçerlidir. Bu alanda kullanılan en popüler ampirik tedavi ajanlarının başında kinolonlar gelmektedir. Özellikle florokinolonlar son iki dekattır klinikte kullanılan ve kullanımı da giderek artan, etkili antimikrobiyallerdendir (19). Bununla birlikte birçok farklı ülkeden kinolonların kullanımının artması ile direnç oranındaki artış arasında ilişki olduğunu gösteren raporlar da yayınlanmıştır (19,20). Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda CİP in direnç oranı %7,0, %39,0, %17,0, %24,0 olarak bildirilmiş olup, diğer ülkelerden yayınlarda da direnç oranları %15,6, %3,2, %22,0 olarak verilmektedir (8,9,11,16, 21-24). Çalışmamızda bulunan sonuç ise %16,7 dir. Bu sonuçlar ile CİP üropatojenler için potent bir antimikrobiyal olarak kullanılmaya devam edecek gibi görünmektedir. Ancak özellikle üriner sistem anomalisi, üriner kataterizasyonu, daha önce CİP kullanım öyküsü ve yaş >65 olan hastaların CİP direnci açısından yüksek risk taşıdığı (25) bilinmeli ve bu hastalarda kinolon grubu antibiyotik tercih ederken daha ihtiyatlı davranılmalıdır. Kinolonlardan bir diğeri de OFX olup, direnç paternine bakıldığında CİP den çok da farklı olmadığı görülmüştür. Yapılmış yurt içi ve yurt dışı yayınlarda direnç oranı %4,0 ile %17,0 arasında değişmektedir (6,11,16,21). Bizim çalışmamızda da %17,8 olarak bulunmuştur. ÜSE nin ampirik tedavisinde halen kullanılabilir bir seçenek gibi görülmektedir. 594 www.korhek.org
Üriner enfeksiyonların ampirik tedavisinde sık tercih edilen antibiyotiklerden biri de CXA dir. Bu çalışmada saptanan %16,7 direnç oranı ile ÜSE nin ampirik tedavisinde CXA nın kullanılabilirliğini koruduğu gözlenmiştir. Toplum kökenli üropatojen E.coli lerde kinolon direnci ile GSBL pozitifliği arasında ilişki olduğunu bildiren yayınların yanında, bizim çalışmamızda bu ilişki CRO ile daha güçlü görülmüştür (26-28). Çalışmamızın analizinde E. coli lerde GSBL pozitifliği kinolon direnci olanlarda %37,7, CRO direnci olanlarda %76,6 olarak bulunmuştur. Üriner sistem enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde SXT, önceleri çok daha fazla kullanılmış, ancak son zamanlarda direnç problemi nedeni ile terk edilmeye başlanmış bir antibiyotiktir. Bu antibiyotik için IDSA (Infectious Diseases Society of America) rehberinde, direnç oranı %10-20 nin altında olduğunda komplike olmayan ÜSE nin ampirik tedavisinde kullanılabilinir ifadesi yer almaktadır (29). Amerika da %20 lik direnç oranı ile halen kullanılabilen bir antibiyotik iken, ülkemizde %50 lerde, bölgemizde %42,2 direnç oranları ile ampirik tedavide kullanılmaması gereken bir antibiyotik haline gelmiştir (10,15,18,21-24,30). Direnç oranın çok düşük olduğu antibiyotiklerden biri de FOX dur. Ülkemizde yapılan bir çalışmada direnç oranını %8,6 olarak bildirilmiş iken, yurt dışı bazı yayınlarda %4,0 ve %8,8 gibi sonuçlar bildirilmiştir (6,8,9). Bizim çalışmamızda da %2,8 lik direnç oranı ile en potent antibiyotiklerden biri olduğu görülmüştür. Aminoglikozidler henüz direnç problemi açısından çok endişe yaşamadığımız antibiyotik grubudur. Yurt içi bildirilerde CN nin direnç oranları %3,0-13,0 arasında, AK için ise %2,0-4,0 arasında değişmektedir (6,15,21-24,28,31). Çalışma sonuçlarımız bu sonuçlarla benzer olup, aminoglikozidler için bölgemizde, diğer bölgelerle benzer şekilde direnç probleminin bulunmadığı kanaatine varılmıştır. Akut nonkomplike sistitin tedavisinde sık tercih edilen F, kullanım endikasyonunun darlığı nedeni ile diğer enfeksiyonlarda genellikle reçete edilmemektedir. Muhtemelen bu nedenle de üropatojen gram negatif basillerde direnç problemi ile uzun süre karşılaşılmayacak gibi görünmektedir. Yapılmış yurt içi ve yurt dışı yayınlarda direnç oranı %4,0 ile %10,0 arasında bildirilmiştir (9,11,22, 24,32). Bizim çalışmamızda %6,3 olarak bulunmuştur. Gram negatif üropatojenlerde en önemli direnç faktörü GSBL/İBL pozitifliğidir. GSBL pozitifliği, başlanmış ampirik tedavinin büyük oranda başarısızlığına, hastane yatışlarının uzamasına ve yatırılmış hastaların tedavilerine ayaktan devam edilememesine neden olmaktadır. Bu nedenle GSBL varlığının gösterilmesi klinik ve epidemiyolojik açıdan önemlidir (6). Yıllar içinde GSBL üreten mikroorganizma oranlarında ciddi artışlar gözlenmiştir. Eroğlu ve ark.nın 2003 yılındaki çalışmalarında %9,3, 2005 yılındaki bir çalışmada da %16,0 GSBL pozitifliği rapor edilmiştir (6,33). Bizim çalışmamızda ise E.coli lerde GSBL pozitifliği %10,0 olarak bulunmuştur. Hastanede yatma öyküsü olmayan, toplum kökenli üropatojenlerde GSBL pozitifliği için en büyük risk faktörü antibiyotik kullanımıdır. Özellikle CİP kullanımının GSBL pozitifliği ile ilişkisi gösterilmiştir (27,34). Bizim çalışmamızda da istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, antibiyotik kullanım öyküsü olanlarda, olmayanlara oranla daha fazla GSBL pozitifliği saptanmıştır. Bu nedenle ÜSE tanısı ile tedavi planlanacak hastaların anamnezinde antibiyotik kullanım öyküsü olanlarda bu direnç mekanizması ile karşılaşılabileceği unutulmamalıdır. Bu çalışmada İBL pozitifliği iki Enterobacter spp. de saptanmıştır. Bu olguların birinde risk faktörü olarak daha önce antibiyotik kullanım öyküsü mevcutken diğerinde herhangi bir risk faktörü saptanamamıştır. Gram pozitif mikroorganizmalara ÜSE etkeni üropatojenler içerisinde gram negatiflere kıyasla çok daha az rastlanmaktadır. Literatürdeki benzer çalışmalarda stafilokokların yanında enterokoklar ve streptokoklar da etken olarak izole edilmiştir (8,9,16,32). Çalışmamızda sadece KNS üremesi olmuştur. Toplam 24 KNS nin üçünde (%12,5) oksasilin direnci saptanmıştır. Bu dirençli vakaların ikisinde antibiyotik kullanımı öyküsü bulunurken diğerinde predispozan bir faktör bulunamamıştır. Üropatojenlerin duyarlılıklarına yönelik yapılmış çeşitli çalışmalarda gram negatiflerden farklı olarak, gram pozitif etkenlerin genellikle antibiyogram sonuçları mevcut değildir. Bu nedenle çalışmanın sonuçlarını literatürle kıyaslamada biraz zorluk yaşanmıştır. Bu çalışma üropatojen olarak izole edilen koagülaz negatif stafikokların glikopeptidlere ve linezolide dirençli olmadıklarını göstermiştir. Ülkemizden ve yurt dışından çalışmalarda da benzer sonuçlar bildirilmiştir (8,32). Gram pozitif mikroorganizmaların antibiyogramında kullanılan tetrasiklin, eritromisin, klindamisin ve rifampisin gibi antibiyotiklerin etki spektrumları, idrara geçişlerinin yetersizliği ve daha etkin alternatiflerinin olması nedeni ile ÜSE nin ampirik tedavisinde tercih edilmeyen www.korhek.org 595
antimikrobiyallerdir. Bu nedenle konuyla ilgili çalışmaların çoğunda duyarlılıkları bildirilmemiştir. KNS lere yönelik ülkemizde yapılmış bir yayında, TE için %24,0, E için %90,0, DA için %99,0 ve RA için de %13,0 direnç oranı bildirilmiştir (32). Bizim bölgemizde TE de benzer direnç oranı olup diğerlerinde duyarlılığımız çok daha yüksek bulunmuştur. KNS ler için P ve AMC nin direnç oranlarımız, literatür ile uyumlu olarak yüksek bulunmuştur. P için literatürde %64,0 ile %98,0 arasında, AMC için ise %37,5 ile %75,0 arasında direnç oranları bildirilmiştir (9,16,32). Sonuç olarak, ülkemizde yapılan duyarlılık çalışmalarının tamamına yakını laboratuvar şartlarında yapılmış olup, bu çalışma sahada yapılmış olması ile değerlidir ve bölgemizdeki toplum kökenli ÜSE olgularının, sosyodemografik özellikleri ile kültür antibiyogram sonuçlarını vermektedir. Çalışmamızın sonuçlarına göre bölgemizde P, AMP, AMC, SAM ve SXT, ÜSE nin ampirik tedavisinde artık tercih edilmemelidir. Kinolonlara duyarlılığın ise henüz iyi durumda olduğu görülmüştür. Ancak yıllar içerisinde direnç oranındaki artış ile bölgemizde ampirik tedavide en çok tercih edilen antibiyotik olma özelliği beraber göz önüne alındığında dikkatli kullanılması gereken bir antibiyotik olduğu düşünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Stam WE, Norrby RS. Urinary tract infections: Disease panoroma and challenges. J Infect Dis. 2001; 183: S1-4. 2. Saltoglu N. Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarına yaklaşım. Toplumdan edinilmiş enfeksiyonlara pratik yaklaşım. I.Ü. Cerrahpasa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Egitimi Etkinlikleri. 2008; 61: 139-149. 3. Canbaz S, Peksen Y, Sunter AT. Antibiotic prescribing and urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents. 2002; 20: 407-411. 4. Özsüt H. İdrar yolu infeksiyonları. Eds.: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M. İn: İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. İstanbul. Nobel Tıp Kitabevleri, 2002, s. 1059-1066. 5. Hryniewicz K, Szczypa K, Sulikowska A, et al. Antibiotic susceptibility of bacterial strains izolated from urinary tract infections in Poland. J Antimicrob Chemother. 2001; 47: 773-780. 6. Eroğlu C, Günaydın M, Birinci A, Üriner Sistem İnfeksiyonlarından İzole Edilen Escherichia coli Suşlarında Genişlemiş Spektrumlu Betalaktamazların (GSBL) Saptanması, Türk Mikrobiyol Cem Derg. 2003; 33: 118-121. 7. Arslan H, Azap KÖ, Ergönül Ö, Timurkaynak F. Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005; 56: 914-918. 8. Randrianirina F, Soares JL, Carod JF, et al. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community-acquired urinary tract infections in Antananarivo, Madagascar. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007; 59: 309-312. 9. Daza R, Gutierrez J, Piedrola G. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients community-acquired urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2001; 18: 211-215. 10. Sümerkan B. Türkiye de üriner sistem infeksiyonları etkenleri ve antimikrobiyal duyarlıkları. In Arman D, Leblebicioğlu H, ed. Üriner Sistem İnfeksiyonlarının Tedavisi. Ankara. Bilimsel Tıp Yayınevi, 2003, s. 33-39. 11. Arslan H. Toplum Kökenli Üriner Sistem Enfeksiyonu Etkenleri. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci. 2007; (3)11: 1-6. 12. Akram M, Shahid M, Khan UA. Etiology and antibiotic resistance patterns of communityacquired urinary tract infections in JNMC Hospital Aligarh, India. Ann Clin Microb Antimicrob. 2007; 6(4): 1-7. 13. Şencan İ, Sevinç ME. Toplum Kökenli Üropatojen Escherichia coli izolatlarında Antimikrobiyal Direncin İzlemi. Klimik Derg. 2002; 15(3): 85-88. 14. Otağ F, Yıldız Ç, Delialiolu N. İdrarda Soyutlanan Escherichia Suşlarında Antibiyotik Direnci, ANKEM Derg. 2003; 17(4): 384-387. 596 www.korhek.org
15. Küçükbayrak A, Behçet M, Güler S, Üriner semptomu olan poliklinik hastalarının idrarında üreyen E. coli suşlarının antibiyotik duyrlılığı. Tıp Araştırmaları Derg. 2006: 4(1): 18-21. 16. Goldstein FW, Multicentre Study Group, Antibiotic Susceptibility of Bacterial Strains Isolated from Patient with Community- Acquired Urinary Tract Infections in France, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 112-117. 17. Kothari A, Sagar V. Antibiotic resistance in pathogens causing community-acquired urinary tract infections in India: a multicenter study. J Infect Dev Ctries. 2008; 2(5): 354-358. 18. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomlicated cystitis in Europe. The ECO. SENS study, Int J Antimicrob Agents. 2003; 22(2): 49-52. 19. Zervos MJ, Hershberger E, Nicolau DP, et al. Relationship between fluoroquinolone use and changes in susceptibilitiy to in fluoroquinolones of selected pathogenes in 10 United States teaching hospitals, 1991-2000. Clin Infect Dis. 2003; 37: 1643-1648. 20. Karlowsky JA, Kelly LJ, Thornsberry C, et al. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infections isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 2540-2545. 21. Erdem H, Avcı A, Pasha A. Toplum Kökenli Üropatojenik E.coli suşlarında antibakteriyel direnç. ANKEM derg. 2004; 18: 40-44. 22. Ertuğrul MB, Çolka N. İdrardan izole edilen toplum kökenli Escherichia coli suşlarının tedavide antibiyotik duyarlılıkları. ANKEM Derg. 2004; 18: 161-164. 23. Taşbakan MI, Pullukçu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Toplum kökenli üriner istem enfeksiyonlarından soyutlanan Escherichia coli suşlarına fosfomisinin in vitro etkinliğinin diğer antibiyotiklerle karşılaştırılması. ANKEM Derg. 2004; 18: 216-219. 24. Kurutepe S, Sürücüoğlu S, Sezgin C, et al. Increasing antimicrobial resistance in Escherichia coli isolates from community acquired infections during 1998-2003 in Manisa, Turkey. Jpn J Infect Dis. 2005; 58: 159-161. 25. Ena J, Amador C, Martinez C, et al. Risk factors for acquisition of urinary tract infections caused by ciprofloxacin resistance Escherichia coli. J Urol. 1995; 153: 117-120. 26. Demirtürk N, Demirtal T, Eldemir H. İdrar Örneklerinden İzole Edilen Bakterilerin Antibiyotiklere Duyarlılıkları, Türk Mikrobiyol Cem Derg. 2005; 35: 275-278. 27. Tolun V, Küçükbasmacı Ö, Akbulut DT, et al. Relationship between ciprofloxasin resistance and extended-spectrum β-lactamase production in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains. Clin Microbial Infect. 2004; 10: 70-75. 28. Sümer Z, Coşkunkan F, Vahaboğlu H, et al. The resistance of E.coli strains isolated from community acquired urinary tract infections. Adv Ther. 2005; 22: 419-423. 29. Warren JV, Abrutyn E, Hebel R, et al. Guidelines fort he threatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis. 1999; 29: 745-758. 30. Bari Z, Andre Babi-Ercg, Borzi E, et al. Urinary tract infections in South Croatia: etiology and antimicrobial resistance, Int J Antimicrob Agents 2003; 22(2): 61-64. 31. Sucu N, Aktoz G, Batraktar Ö, et al. Üropatojen Escherichia coli Suşlarının Antibiyotik Duyarlılıklarının Yıllar İçerisindeki Değişimi. Klimik Derg. 2004; 17(2): 128-131. 32. Kibar F, Yaman A, Dündar İH. İdrar Örneklerinden İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotiklere Duyarlılıkları, Türk Mikrobiyol Cem Derg. 2004; 34: 162-170. 33. Pullukçu H, et al. ANKEM Kongresi, Antalya, 2005, p: 60 s: 47. www.korhek.org 597
34. Colodner R. Rock W, Chazan B, et al. Risk factors for the development of extendedspectrum β-lactamase producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 163-167. 598 www.korhek.org