ARAŞTIRMA MAKALESİ /RESEARCH ARTICLE

ANADOLU ÜNİVERSİTESİ BİLİM VE TEKNOLOJİ DERGİSİ ANADOLU UNIVERSITY JOURNAL OF SCIENCE AND TECHNOLOGY Cilt/Vol.:10-Sayı/No: 1 : 197-203 (2009) ARAŞTIRMA MAKALESİ /RESEARCH ARTICLE FARE BÖBREĞİNDE METOTRAKSATIN OLUŞTURDUĞU MORFOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Ayşe Köse SARGIN 1, Emin Oğuzhan OĞUZ 2, Belgin CAN 1, Yüksel SARAN 1 ÖZ MTX (metotraksat) folik asit antagonistleri grubundan bir sitostatik antineoplastiktir. Antimetabolit etki göstererek nükleik asit sentezini inhibe eder. Akut lemfoblastik lösemi, lemfoma, osteosarkoma, meme, baş ve boyun bölgesi kanserlerinin yanısıra psöriyazis ve romatoid artrit gibi malign olmayan hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır. Bu çalışmada 25-30 gr ağırlığında 20 adet Albino tipi erkek fare kullanıldı. Farelerin 15 i deney grubuna 5 i de kontrol grubuna alındı. Deney grubundakiler 5 er fareden oluşan üç gruba ayrıldı. Gruplara sırasıyla tek doz olarak 20mg/kg, 80mg/kg ve 300mg/kg MTX intraperitoneal yolla enjekte edildi. Kontrol grubunu oluşturan farelere de aynı gün serum fizyolojik enjekte edidi. 24 saat sonra deney grubu ve kontrol grubuna ait farelerin böbrekleri çıkarıldı. Klasik ışık ve elektron mikroskobu izleme yöntemlerine göre tespit ve takip edildi. Kesitler Zeiss Axioskop fotomikroskobu ve LEO 906 E geçirmeli elektron mikroskobuyla incelendi ve fotoğraflandı. Kontrol grubundan elde edilen kesitlerle karşılaştırıldığında deney grubuna ait kesitlerde böbrek tübülüslerinde doza bağlı olarak giderek artan dejeneratif ince yapı değişiklikleri olduğu gözlendi. Işık mikroskobunda çok sayıda şişmiş, dejenere ve kopmuş epitel hücreleri mevcuttu. Ultrastrüktürel olarak proksimal tüp epitel hücreleri çok sayıda vakuollü görünümleriyle dikkati çekti. Özellikle apikal yüzlerinde artmış sayıda veziküller mevcuttu. Lümen içerisine doğru rakete benzer tarzda çıkıntılar uzatan epitel hücreleri vardı. Distal tüp lümeninde membranla çevrili hücre organellerine ait artıklar vardı. Bu çalışmada tedavide oldukça geniş bir doz ranjında kullanılan MTX ın böbrek tübülleri üzerinde toksik etki gösterebildiği ince yapı düzeyinde gözlendi. Anahtar Kelimeler : Böbrek, Metotraksat, Elektron mikroskobu. MORPHOLOGICAL ALTERATIONS OF METHOTREXATE IN MOUSE KIDNEY ABSTRACT MTX (methotrexate) is a cytostatic anti-neoplastic in the group of folic acid antagonist. It inhibits nucleic acid synthesis by displaying anti-metabolite reaction. In this study, 20 male Albino mice weighing between 25-30 g were used. 15 of the mice were included in the experiment group and 5 in the control group. Experiment animals were randomly divided into three groups. The groups were consecutively injected 20 mg/kg, 80 mg/kg, and 300 mg/kg in single doses by intra-peritoneal way. The control group was injected serum physiologic on the same day. 1, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji Anabilim Dali 06100 Sıhhiye Ankara. 2, Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji Anabilim Dalı. e-mail: drayse1980@yahoo.com Geliş: 29 Ağustos 2007; Düzeltme: 17 Nisan 2008; Kabul: 25 Temmuz 2008

198 Anadolu Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Dergisi, 10 (1) 24 hours later, the kidneys of the both control and experiment groups were excised and the tissues were processed for light and transmission electron microscopy. The experimental group contained increasing degenerative ultrastructural alterations depending on the doses in the structure of kidney cortex and medulla when compared with sections of the control group. In the electron microscope; enlargement in smooth endoplasmic reticulum, swelling in mitochondria, melting in cristae and electron dense inclusions in mitochondrial matrix were seen. There were many vacuoles adhered to each other in the apical part of the cell. The nucleus borders were in a disordered structure. Condensation and marginalisation of chromatin in nucleus membrane were observed. In tubular lumen, there were necrotic cell pieces. MTX joins in DNA synthesis, repairment and cellular replication. In this study, it is observed on the ultrastructural level that MTX, which is used in a large dose range in treatment, has a direct toxic effect on kidney. Keywords: Methotrexate, Mouse kidney, Ultrastructure. 1. GİRİŞ MTX (metotraksat) folik asit antagonistleri grubundan bir sitostatik antineoplastiktir. Antimetabolit etki göstererek nükleik asit sentezini inhibe eder. Akut lemfoblastik lösemi, lemfoma, osteosarkom, meme, baş ve boyun bölgesi kanserlerinin yanısıra psöriyazis ve romatoid artrit gibi malign olmayan hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır (Abelson vd., 1983 ; el-badavi vd., 1987). MTX ın özellikle gastrointestinal epitel ve kemik iliği hücreleri gibi hızla çoğalan hücreler üzerinde toksik etkileri vardır. Bununla birlikte karaciğer ve böbrek hücreleri üzerine olan etkileri de gözlenmiştir. (Ermens vd., 1989; Fuskevag vd., 2000b). Bu çalışmada intraperitoneal 20-80-300 mg/kg doz MTX uygulanan farelerin böbrek tübülüslerini incelemek üzere ilaç uygulandıktan 24 saat sonra böbrekleri alınıp, ışık ve elektron mikroskobunda gözlenmek üzere hazırlanarak incelendi. 2. GEREÇ-YÖNTEM Bu çalışmada 25-30 gr ağırlığında 20 adet Albino tipi erkek fare kullanıldı. Farelerin 15 i deney grubuna 5 i de kontrol grubuna alındı. Deney grubundakiler 5 er fareden oluşan üç gruba ayrıldı. Gruplara sırasıyla tek doz olarak 20mg/kg, 80mg/kg ve 300mg/kg MTX intraperitoneal yolla enjekte edildi. Kontrol grubunu oluşturan farelere de aynı gün serum fizyolojik enjekte edildi. 24 saat sonra deney grubu ve kontrol grubuna ait farelerin böbrekleri çıkarıldı. Klasik ışık ve elektron mikroskobu izleme yöntemlerine göre tespit ve takip edildi. Işık mikroskobunda inceleyebilmek için alınan parçalar % 10 formalinle oda ısısında fikse edildi. Dehidratasyon, şeffaflandırma, infiltrasyon işlemlerinden sonra parafine gömüldü. Parafin bloklardan Leitz-1512 mikrotom ile 4-6 mikrometre kalınlığında kesitler alındı. Bu kesitler hematoksilin-eozin (H.E.) boyasıyla boyandı ve Zeiss Axioskop fotomikroskobuyla incelendi ve görüntülendi. Elektron mikroskobunda inceleyebilmek için alınan örnekler +4 0 C de 0.1 M fosfat tamponlu % 2.5 luk glutaraldehitte 24 saat tespit edildi. % 1 lik OsO 4 te ikinci kez tespiti takiben 0.1 M fosfat tamponda yıkandı ve 2 saat süreyle uranil asetatta blok boyama işlemi yapıldı. Dehidratasyon için dereceli alkollerden geçirildi ve Araldite 6005 gömme materyaline gömüldü. Leica Ultracut R Ultramikrotomunda 60 nm kalınlığında cam bıçakla alınan ince kesitler uranil asetat ve kurşun sitratla boyandıktan sonra LEO 906 E geçirmeli elektron mikroskobuyla incelendi ve fotoğraflandı. 3. BULGULAR Kontrol grubunda ışık mikroskobu ile yapılan incelemede proksimal tübülüs hücreleri, kübik yada alçak prizmatik, eozinofil boyanmış granüler sitoplazmaları ve hücrenin ortasında ya da bazale yakın yerleşmiş yuvarlak çekirdekleriyle gözlendi. Hücrelerin lümene bakan apikal yüzlerinde çizgili kenar, hücre bazalinde ise vertikal çizgilenmeler bulunuyordu (Şekil 1 A-B). Kontrol grubunun elektron mikroskobunda yapılan incelemelerinde tüp hücrelerinin apikal sitoplazmasında mikrovilluslar, endositotik veziküller, vakuoller ve lizozomal granüller mevcuttu. Hücre bazalinde bazal hücre membranının sitoplazma içine doğru oluşturduğu katlantılar, bazal sitoplazma kompartmanları içinde uzun, birbirine paralel sıralanmış bazal mitokondriyonlar vardı (Şekil 2 A-B-C). 20 mg/kg ışık mikroskobu incelemelerinde, proksimal ve distal tübülüsün hücresel yapı-

Anadolu University Journal of Science and Technology, 10 (1) 199 larında fazla değişiklik görülmemekle birlikte bazı proksimal tübülüs epitel hücrelerinde şişme ve tubulointerstisiyel alanda yer yer konjesyon gözlendi (Şekil 1 C-D). Ultrastrüktürel yapıda hücrelerin apikalinde az sayıda vakuoller, bazalde elektron yoğun granüller ve uzun mitokondriyonlar gözlendi. Mitokondriyonların krista ve matriks yapılarında değişme görülmedi (Şekil 2 D-E-F). 80 mg/kg ışık mikroskobu incelemelerinde tübüler epitel hücrelerinde şişme ve intrasellüler eozinofilik granüller mevcuttu. Peritübüler kılcal damarlarda konjesyon göze çarptı. Bazı epitel hücrelerinin birbirinden ayrılmış olduğu görüldü ( Şekil 1 E-F). Ultrastüktürel olarak hücrelerin bazal kısmında mitokondriyon kümeleşmeleri, artan sayıda elektron yoğun granüller gözlendi. Bunların anormal lipid birikimleri olabileceği düşünüldü. Mitokondriyonlarda artmış matriks yoğunluğu ve kristalarda erime göze çarptı (Şekil 2 G-H-I). 300 mg/kg ışık mikroskobu incelemelerinde tübülüslerde ve interstisiyel alanda belirgin değişmeler gözlendi. Çok sayıda şişkin, dejenere ve kopmuş epitel hücreleri mevcuttu. Veziküler çekirdekler, tübülüs lümeninde granüler yapıda çöküntüler görüldü (Şekil 1 G-H). Elektron mikroskobunda granülsüz endoplazma retikulumunda hipertrofi gözlendi. Sitoplazmada gözlenen çok sayıdaki vakuollerin genişlemiş endoplazma retikulumu keseleri, hücrenin apikal kısmında gözlenen vezikül benzeri yapıların ise hücresel dejenerasyonun işareti olabileceği varsayıldı. Mitokondriyonlarda şişme, kristalarda erime ve elektron yoğun intramitokondriyal inklüzyonlar gözlendi. Çekirdek sınırları düzensiz, girintili yapıdaydı. Çekirdek kromatininde kümeleşme ve çekirdek membranı çevresinde kromatin kondensasyonu ve marjinasyon gözlendi. Tübülüs lümeninde epitelin düzensiz çıkıntıları ve nekrotik hücre parçaları mevcuttu (Şekil 2 J-K-L). 4. TARTIŞMA Metotraksat ın böbrek ve diğer organlar üzerindeki toksik etkileri, oluşturduğu değişiklikler birçok araştırmaya konu olmuş ve antikanser tedavisinde kullanımının klinik önemi üzerinde değerlendirmeler yapılmıştır. (Bleyer vd., 1997; Fuskevag vd., 2000a; Iqbal, 1998; Johnson vd., 1994; Smeland vd., 1994; Smeland vd., 1996; Watanabe vd., 1999). MTX ın toksik etkileri birçok faktörün etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Bunlar doz ayarlanması, tedavinin süresi, hastanın risk faktörleri, hastalığın tipi, genetik, moleküler ve apopitotik faktörlerin varlığı gibi etkenlerdir (Şener vd., 2006). MTX ın artrit tedavisinde kullanımından sonra sıçan karaciğer, böbrek ve dalak gibi organların yapısında; kontrollerle kıyaslandığında anormallik oluşturmadığı ve bu tedavinin romatoid artrit için de faydalı olabileceği belirtilmiştir (Brahn vd., 1991). Genel olarak MTX ın oluşturduğu değişikliklerin zararlı etkisi ve yaygınlığı tedavinin dozu ve verilme süresine bağlı olarak artmaktadır (Fuskevag vd., 2000a). Altı ay süreyle MTX tedavisi uygulanan osteojenik sarkom hastalarında, yüksek doz MTX tedavisi sonunda çeşitli insan dokularında MTX birikimi analiz edilerek, böbreklerde total MTX konsantrasyonunun diğer organlara kıyasla en yüksek seviyede olduğu saptanmıştır (Iqbal, 1998). Sıçan karaciğer ve böbrek ultrastrüktürü üzerine, maksimum doz MTX ın akut etkisi incelendiğinde, fokal, mikrovasküler ve parankimal değişmeler gözlenmiştir. Böbrek tübülüslerinde ve interstisiyel alanda belirgin değişiklikler oluştuğu ve MTX ın akut toksisitesinin primer olarak mikrovasküler bozukluğa bağlı olabileceği öne sürülmüştür (Fuskevag vd., 2000a). Yüksek doz 7-hidroksimethotreksat ın sıçan böbrek ve karaciğeri üzerine direkt toksik etkisi olduğu ve morfolojik incelemede, böbrek tübülüs lümeninde hücresel yıkım, membranöz materyaller ve bozulmuş organellerin varlığı gözlenmiştir (Smeland vd., 1994). Buna benzer diğer bir çalışmada böbrek tübüllerinde belirgin morfolojik bulgular ve kreatinin serum seviyesi ve karaciğer transaminazlarında artış saptanmıştır. (Smeland vd., 1996). Yüksek doz MTX ın deney hayvanlarında belirgin toksik etkisi; özellikle böbrek distal tübüllerinde, glomerüler konjesyon ile birlikte bulunmuştur. Bununla beraber azaltılmış dozaj ile daha az toksik etki kaydedilmiştir. Kemoterapide dozaj planlamasının önemi vurgulanmıştır (el-badavi vd., 1987). Laboratuvar hayvanı deneylerindeki detaylar ve türler arasındaki dozların etki farkları tam olarak bilinmediğinden, MTX ve 7-OH-MTX ın maksimum tolere doz ve kısa dönem etkisi üzerinde yapılan çalışmalarda, yüksek doz ve akut toksik etkinin mekanizmaları üzerinde daha ileri çalışmalara gereksinim olduğu belirlenmiştir (Fuskevag vd., 2000b).

200 Anadolu Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Dergisi, 10 (1) Şekil 1. Kontrol, 20 mg/kg, 80 mg/kg, 300 mg/kg MTX verilen grupların H.E. ile boyanmış ışık mikroskobunda çekilmiş fotomikrografları. 1A:X50, 1B:X50, 1C:X25, 1D:X100, 1E:X50, 1F:X250, 1G:X250, 1H:X250. p:proksimal tübülüs, d:distal tübülüs, z:konjesyon

Anadolu University Journal of Science and Technology, 10 (1) 201 Şekil 2. Kontrol, 20 mg/kg, 80 mg/kg, 300 mg/kg MTX verilen grupların Uranil asetat-kurşun sitrat ile boyanmış TEM mikrografları. 2A:X2156, 2B:X3597, 2C:X3597, 2D:X4646, 2E:X7750, 2F:X7750, 2G:X3597, 2H:X7750, 2I:X7750, 2J:X6000, 2K:X7750, 2L:X7750. Ç:Çekirdek, M:Mitokondriyon, L:Lipid, mv:mikrovillus Bazı çalışmalarda MTX ın toksik özelliğinin birlikte kullanılan diğer maddelerle (nitroz oksit, glukanlar gibi) etkilenebileceği öne sürülerek glukanların; sitokin salgılanmasını uyardığı ve reaktif oksijen ürünleri ve nitrik oksit oluşmasına neden olduğu gösterilmiştir (Ermens vd., 1989; Şener vd., 2006). Yakın zamana kadar polisakkaritlerin immün sistemi stimüle ettiği ve kansere karşı kullanıldığı bilinmekteydi. Son yıllarda yeniden birçok çalışmalarda bu konu ele alınmıştır. Polisakkaritlerden β-glukanların; MTX ın oluşturduğu organ bozukluklarındaki etkileri incelenmiştir. β-glukanların antioksidan ve immünoregülatör etkileri nedeniyle; MTX tedavisinin oluşturduğu lökosit apopitozisi, oksidatif doku bozukluğu ve bunun sonucunda intestinal ve hepatorenal yan etkilerine karşı, MTX ın terapötik etkisini olumlu yönde etkileyebileceği gösterilmiştir (Şener vd., 2006). Bundan önceki çalışmalarda MTX birikiminin en fazla böbreklerde olduğu, mikrovasküler ve parankimal değişikliklerin yine en çok bu organda gözlendiği belirtilmiştir

202 (Fuskevag vd., 2000a; Şener vd., 2006; Iqbal, 1998; Ries ve Klastersky, 1986). Bu çalışmada MTX uygulamasından sonra böbrek proksimal ve distal tübülüsleri ışık ve elektron mikroskobunda incelendi. Böbrekte oluşan parankimal bozuklukların daha çok proksimal tübülüslarda olduğu gözlendi. Değişikliklerin oranı MTX dozuna bağlı olarak artma gösteriyordu. Çekirdek değişiklikleri, granülsüz endoplazma retikulumu proliferasyonu, intraselüler lipid birikimleri, mitokondriyal dejenerasyon gibi tübülüs epitelinde gözlenen hücresel değişiklikler önceki çalışmaları destekler nitelikteydi. MTX ın parankimal bozukluğa neden olan nefrotoksik etkisinin mekanizmasına ilişkin verilere ait görüşler halen tartışmalıdır. (Abelson vd., 1983; Deray vd., 1989; Hendel ve Nyfors, 1984; Johnson vd., 1994; Ries ve Klastersky, 1986). MTX ın membran ve organellerin bozulmasıyla sonuçlanan parankimal toksik etkisi; endotel fonksiyonunun bozulmasına, fizikokimyasal veya metabolik yıkıma, yada fokal mikrosirkülasyon yetersizliğine bağlanabilir (Fuskevag vd., 2000a). Bu konuda ileri çalışmaların yapılmasına gereksinim vardır. KAYNAKLAR Abelson, H.T., Fosburg, M.T., Beardsleng, G.P., Goorin, Am., Gorka, C. ve Link, M. (1983). MTH-induced renal impairment clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-doze Leucovorin and thymidine. J. Clin Oncol. 1(3), 208. Bleyer, WA., Nelson, JA. ve Kamen, B.A. (1997). Accumulation of methotrexate in systemic tissues after intrathecal administration. J. Pediatr Hematol Oncol. 19(6), 530-2. Brahn, E., Peacock, D.J. ve Banquerigo, M.L. (1991). Supression of collagen-induced arthritis by combination cyclosporin A and methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 34(10), 1282-8. Deray, G., Khoyat, D., Cacoub, P., Bourbouze, R., Musset, L. ve Baumelou, A. (1989). The effects of diltiazemon MTX-induced nephrotoxicity. Eur. J. Clin. Pharmacol. 37(4), 337. Anadolu Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Dergisi, 10 (1) El-Badavi, M.G., Amer, M.H., Dahaba, N.M., Fatani, J.A., Sabah, D.M. ve Mustafa, F.A. (1987). Histological changes following high-dose methotrexate and cisplatinum administration and the influence of dosage scheduling. Chemotherapy. 33(4), 278-86. Ermens, A.A., Schoester, M., Spijkers, L.J., Lindemans, J. ve Abels, J. (1989) Toxicity of methotrexate in rats preexposed to nitrous oxide. Cancer. Res. 15, 49(22), 6337-41. Fuskevag, O.M., Kristiansen, C., Olsen, R., Aarbakke, J. ve Lindal, S. (2000a). Microvascular perturbations in rats receiving the maximum tolerated dose of methotrexate or its major metabolite 7- hydroxymethotrexate. Ultrastructural Pathology 24(5), 325-32. Fuskevag, O.M., Kristiansen, C., Olsen, R., Aarbakke, J. ve Lindal, S. (2000b). Maximum tolerated doses of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate in a model of acute toxicity in rats. Cancer Chemother Pharmacol 46, 69-73. Hendel, J. ve Nyfors, A. (1984). Nonlinear renal elimination kinetics of MTX due to saturation of renal tubular reabsorption. Eur J. Clin Pharmacol. 26(1), 121. Iqbal, M.P. (1998). Accumulation of methotrexate in human tissues following highdose methotrexate therapy. JPMA, J. Pak. Med. Assoc. 48(11), 341-3. Johnson, F.E., Farr, S.A., Mawad, M. ve Woo, Y.C. (1994). Testicular cytotoxicity of intravenous methotrexate in rats. J. Surg. Oncol. 55(3), 175-8. Ries, F. ve Klastersky, J. (1986). Nephrotoxicity induced by cancer chemotherapy with special emphasis on cisplatin toxicity. Am. J. Kidney. Dis. 8(5), 368. Smeland, E., Bremnes, R.M., Anderson, A., Jaeger, R., Eide, T.J., Huseby, N.E. ve Aarbakke, J. (1994). Renal and hepatic toxicity after high dose 7- hydroxymethotrexate in the rat. Cancer Chemother Pharmacol. 34(2), 119-24. Smeland, E., Fuskevag, O.M., Nymann, K., Svendesn, J.S., Olsen, R., Lindal, S., Bremnes, R.M. ve Aarbakke, J. (1996). High-dose 7-hydromethotrexate: acute tokxicity and lethality in a rat model. Cancer Chemother Pharmacol. 37(5), 415-22.

Anadolu University Journal of Science and Technology, 10 (1) 203 Şener, G., Demiralp, E.E., Çetiner, M., Ercan, F. ve Yeğen, B.Ç. (2006). β-glucan ameliorates methotraxate-induced oxidative organ injury via its antioxidant and immunomodulatory effects. European Journal of Pharmacology. 542, 170-178. Watanabe, S., Sato, S., Nagase S., Shimosato, K. ve Ohkuma, S. (1999). Effects of methotrexate and cyclophosphamide on polyamine levels in various tissues of rats. Drug Target. 7(3), 197-205. Ayşe Köse SARGIN, 1980 de Amasya da doğdu. Eğitimini; 1986-1991 Amasya Atatürk ilk okulu, 1991-1998 Amasya Anadolu Lisesi, 1998-2004 yılları arasında ise Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamladı. 2005 yılında Tıpta Uzmanlık Sınavını kazanarak Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalında uzmanlık öğrencisi olarak göreve başladı. Hala Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalında son sene asistanı olarak görev yapmaktadır. Emin Oğuzhan OĞUZ, 1967 de Ankara da doğdu. İlköğretimini 1973-1978 de Ankara Ulubatlı Hasan İlkokulunda, ortaokulu ve liseyi Bahçelievler Deneme Lisesinde 1984-1990 da yüksek öğretimini Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamladı. YLS sınavını kazanarak Liverpool Üniversitesi Tıp Fakültesinde Embriyoloji konusunda doktorasını 2001 de tamamladı. Halen Pamukkale Universitesi Tıp Fakültesinde ögretim üyesi olarak görev yapmaktadır. Belgin CAN, 1961 de Sivas da doğdu. Eğitimini 1967-1972 Ankara Ayşeabla İlkokulu, 1972-1979 Ankara Atatürk Anadolu Lisesi,1 yıl İngilizce Hazırlık Sınıfı,1979-1986 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi nde tamamladı. Pratisyen Hekimlikte Zorunlu Hizmetini 1986-1988 Ankara Dışkapı Hastanesi Çocuk Hastalıkları Kliniğinde yaptı. Tıpta Uzmanlık Sınavı ile 1988 yılında başladığı Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji- Embriyoloji Anabilim Dalında 1992 de Parenteral Dietilstilbesterol Uygulamasından Sonra Sıçan Testislerindeki Yapısal Değişikliklerin Işık Mikroskobu Düzeyinde İncelenmesi başlıklı tez çalışması ile uzman doktor unvanını aldı. 1999 da Doçentlik sınavını başararak Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalında Üniversite Doçenti unvan ve yetkisini kazandı. 2006 yılında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı nda Profesörlük kadrosuna yükseltildi. Evli ve 1 kız çocuğu annesidir. Yüksel SARAN, Lise eğitimi: Eskişehir Lisesi 1960, Üniversite Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi 1960, Üniversite mezuniyet: İstanbul Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi 1966, Doktora: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji- Embriyoloji ABD 1973, Doktora Tez Konusu: İnsanda periodonsiyumun gelişmesi., Doçentlik: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji ABD 1978, Doçentlik Tez Konusu: ACTH ile uyarılmış sürrenal korteksi zona fasikülatasında steroid yapımı ve salınmasına ilişkin ışık ve elektron mikroskobik inceleme Profosörlük: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji ABD 1988.

Anadolu 5 University Journal of Science and Technology, 9 (1)