ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER"

Ahmet Tandoğan
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı

2 İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31)

3 RA da Sitokin Ağı (Firestein, Nature, 2003)

4 Romatizmal Hastalıklarda Sitokin Hedefli Tedaviler -Faz II-IV Çalışmalar - Anti-TNFa - Anti-TNFa antikor ve stnr - Anti-IL-1 (IL-1Ra) - Anti-IL-6 - IFN-g - Anti-TGFb -Faz I-II Çalışmalar - Anti-IL-15 - Anti-IL-10 - Anti-IL-12/23 - Anti-IL-17 - Anti-IL-18

(IL-1Ra) - Anti-IL-6 - IFN-g - Anti-TGFb -Faz I-II Çalışmalar -

6 Anti-TNFa Tedavisi - Romatoid Artrit - Ankilozan Spondilit - Psoriasis, Psoriatik Artrit - Crohn Hastalığı - Juvenil artritler - Sistemik Vaskülitler - Kriyoglobülinemi, T. Arterit vb. - Behçet Hastalığı

7 Anti-TNFa Tedavi RA da remisyon için yeterli mi? (BEST, Geokop-Ruiterman, AR 2005; 3381)

8 Anti-TNFa Tedavi RA da remisyon için yeterli mi? British Registry n= ay izlem Etanercept İnfliksimab Mono MTX+ETA Mono MTX+INF İyi EULAR Yanıtı* Remisyon Yanıtsız Son DAS (ort.) Tedavi devamı (%) * İyi EULAR Yanıtı: DAS 3.2 (Hyrich, AR, 2006; 1786)

MTX+INF İyi EULAR Yanıtı* 12 25 15 17 Remisyon 5 10 7 8 Yanıtsız 36 22 47 34

9 RA da TNF-a ve IL-1 Kritik Noktalar (van den Berg, Bailliere s, 2000)

10 IL-1 Süperailesi -IL-1Ra Anti-inflamatuar özellikte akut-faz proteini IL-1 in IL-1 reseptörlerine (Tip-I) bağlanmasını engeller Kendi biyolojik aktivitesi yoktur IL-1 aktivitesini bloke etmek için IL-1 reseptörü >% 95 bloke olmalı RA da sinovyal membranda ekspresyon Anakinra (rekombinan IL-1ra) RA tedavisi için onaylı mg/kg (100 mg) SC günlük kullanım

aktivitesini bloke etmek için IL-1 reseptörü >% 95 bloke olmalı RA da sinovyal membranda

11 -24 hafta, MTX e dirençli 419 hasta

12 -24 hafta, DMARD dirençli 1414 hasta

13 Anakinra + Etanercept Sinerjistik Etki Olabilir mi? -204 MTX e dirençli hasta -ETN (50 mg/hf) -ETN (50 mg/hf) + ANK (100 mg/g) -ETN (25 mg/hf) + ANK (100 mg/g) -Kombinasyon ile ciddi enfeksiyonlarda artış: % vs % 0 (Genovese, AR 2004; 1412)

ANK (100 mg/g) -ETN (25 mg/hf) + ANK (100 mg/g) -Kombinasyon

14 -9 hasta, 12 hafta süreli

15 -20 NSAII dirençli hasta, 24 hafta süreli

16 IL-1 Süperailesinin Üyeleri - IL-18 IL-1 benzeri: MyD88, TRAF ve NFkB yollarının aktivasyonu Makrofaj, dendritik hücre, osteoblast ve fibroblastlarca salınım Th1 uyarımı : IL-12 ile beraber IFNg salınımının aktivasyonu Sinovyal mebranlarda ekspresyon IL-18-/- farede azalmış kollajenebağlı artrit Klinik çalışmalarda IL-18 bağlayıcı protein Psoriasis, RA, JIA da erken çalışmalar (Connell, Best Prac Res in Clin Rheum 2006; 865)

aktivasyonu Sinovyal mebranlarda ekspresyon IL-18-/- farede azalmış kollajenebağlı artrit Klinik

17 IL-6 Sitokin Hedefli Tedavilerde Yeni Bir Adım T/B hücreleri, makrofaj, fibroblast ve endotelden salınım NFkB ile regülasyon- TNFa, IL-1 e yanıt T/B hücre, osteoklast, hematopoetik kök hücre gelişim ve değişiminde rol alır Hepatositlerden akut-faz yanıtını düzenler Fibroblast-benzeri sinoviositlerden salınım IL-6-/- farede kollajenebağlı artrit gelişmez Tocilizumab (MRA): Humanize anti-il-6 antikoru (IgG1) 2-8 mg/kg 4 haftada bir IV (Connell, Best Prac Res in Clin Rheum 2006; 865)

Hepatositlerden akut-faz yanıtını düzenler Fibroblast-benzeri sinoviositlerden salınım IL-6-/- farede kollajenebağlı

18 -MTX-dirençli 164 hasta, 12 hafta süreli

19 Anti-IL-6 Tedavi ve Lipid Profilinde Değişim Klinikte Sorun Olabilir mi? (Nishimoto, AR 2004; 1761)

20 -20 hafta, MTX-dirençli 359 hasta

22 KCFT ve Lipid Profili IL-6 İnfüzyonu İle İlişkili Değişimler -2. hafta: MTX + MRA (8 mg/kg): % 88 ALT artışı -MTX + MRA alanlarda KCFT> 3 kat normal : % 2 -Son infüzyondan 8 hafta sonra normale dönüş (Maini, AR 2006; 2817)

23 Anti-IL-6 Tedavi ve Hormonal Profil Anti-IL-6 Tedavi biyolojik aktif adrenal androjenleri arttırır TNFa ve IL-6 biyolojik aktif androjenlerin aromatizasyonunu arttırır Andrestenedion estrone testesteron 17b-estradiol (Straub, AR 2006; 1778)

24 IL-15 ve Sitokin Hedefli Tedaviler Makrofaj, dendritikhücreler, fibroblast ve epitelden salınım NK ve T hücre gelişimini düzenler IL15 -/- farede NK, NKT,CD8+ T ve gd+t gelişimi olmaz Makrofaj ve nötrofillerin enzim/sitokin salınımı, NO ekspresyonu ve fagositozlarını etkiler Fibroblastların MMP salınımını arttırır RA ve PsA da sinovyumda artmış ekspresyon IL-15 ile CIA da artış, anti-il-15 ile azalma AMG714: Humanize anti-il-15 antikor (Connell, Best Prac Research in Clin Rheum 2006; 865)

26 -209 MTX dirençli hasta, Plasebo vs INF-b 2.2 mg ve 44 mg 3/7 SC -24 hf süreli

27 Anti-TNFa alan hastalarda artmış INF-a ekspresyonu

28 IL-12 Süper-ailesi IL-12 / IL-23 P35 ve p40 subuniteleri: p40 IL-12/IL-23 arasında ortak Dendritik hücre ve makrofaj kökenli Th1 uyaranı IL-12 varlığında sinovyumda artmış TNFa ve IFNg IL-15 ve IL-18 ile sinerjistik etki Artrit modellerinde kronikleşmeye yol açar IL-23: IL-17 salgılayan T hücrelerini aktive eder Psoriasis te anti-il-12/23 ile klinik etkinlik 12. haftada % 75 PASI yanıtı: % 81 (90 mg/4 hafta) (Krueger, NEJM 2007; 580)

29 IL-17 - T-hücre Kökenli Kritik bir Sitokin (Van Der Berg, Arthritis Res Ther 2005; 29)

30 RA-dışı Oto-immün Hastalıklar ve Sitokin Hedefli Tedaviler -SLE Anti-TNFa Anti-IL-10 -Sistemik Skleroz Anti-TGF-b

31 -6 refrakter hasta, AZA ve MTX e ek 300 mg/iv infliksimab 4 doz -4 nefritli hastada proteinüride% 60 düşme

32 SLE de Yeni Sitokinler IL-10 B hücre, endotel, fibroblast ve keratinosit uyarımı Antijen sunumu ve Th1 dönüşümünü baskılar Anti-IL-10 antikor ile farelerde antikor yapımında baskılanma SLE de serumda artmış IL-10 düzeyleri UV ile keratinositlerden artmış IL-10 salınımı

33 -6 hasta, 20 mg/kg/gün, 21 gün süreyle, 6 ay izlem -5/6 remisyon, tüm hastalarda antikor gelişimi

34 -<18 ay, diffüz, sistemik tutulumlu 45 hasta mg/kg - 6 hafta arayla 4 doz -4 ölüm, hepsi anti-tgfb grubunda

35 Sitokin Hedefli Tedaviler RA Sonuç - Anti-TNFa ve IL-1Ra tedavisi dışında henüz onay aşamasına gelmiş tedavi yok - Anti-TNFa tedavinin başarısına karşın yeni tedavilere gereksinim - Anti-IL-6 klinik kullanıma en yakın aday - Etkinliği iyi, ancak lipid profili ve KCFT lerine etki henüz belirsiz - Anti-IL-15 iyi sonuç verebilir - Anti-IL-12/IL-23, -IL-17 ve -IL-18 yeni adaylar - Anti-sitokin tedaviler ile güvenilirlik sorunları? - Regülatuar T-hücreleri ve diğer sitokinler (IFNa) üzerine olan etkileri ile otoimmüniteye de yol açabilirler

Benzer belgeler

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon