KALSİYUM METABOLİZMASINI DÜZENLEYEN HORMONLAR
Kalsiyum iyonlarının katıldığı olaylar - Kemik mineralizasyonu - Kas ve sinir uyarılması -Kan pıhtılaşması -Salgılama -Membranbütünlüğü ve transport -Enzim aktivitesi - Hormon hücre içi etkinliği - Hormon ve nörotransmitter salınması
Organizmada 1 kg Ca 2+ mevcut % 99 u fosfat ile birlikte kemik yapısında hidroksiapatit kristalleri şeklinde
Kemikte iki kalsiyum havuzu 1. Hücre dışı kalsiyum ile değişilebilen, Değişken bir kalsiyum havuzu 2. Periostal aralıkta yer alan havuz Hormonlar Hücre dışı sıvı aralığı ile periostal sıvı aralığını birbirinden ayıran zar üzerinden Ca taşınmasını etkilerler
Kalsiyumu plazmada 3 şekilde bulunur 1. Organik asidlerle kompleks halinde (sitrat, fosfat ve diğer asidler) 2. Proteine bağlı özellikle albumin, az oranda globulin 3. İyonize
Bağlanmanın önemi Çökelme ve ektopik kalsifikasyondan korur Bağlı kalsiyum düzeyleri albumin konsantrasyonuna bağlı değişir Proteine bağlanma ortam ph na bağlıdır Asidoz iyonlaşmayı Alkaloz bağlanmaya arttırır
Kalsiyum ve fosfor metabolizmasını 3 hormon düzenler 1.Paratiroid hormon 2.Kalsitriyol 3.Kalsitonin
PARATİROİD HORMON, PTH Paratiroidlerde sentezlenir, tiroid bezinin arkasında yer alan 4 küçük bez Yapısı 115 Amino asitten oluşur, biyolojik aktivite 84 aminoasit kalıtında görülür
Tüm salgılanan proteinler hidrofobik yapılı sinyal sekansları bulundurur
Sentezi Prepro hormon olarak ribozomlarda sentezlenirken aynı zamanda endoplazmik retikulumun sisternal boşluğuna salınır Bu sırada pre- parçası peptidazlar ile koparılır, geriye 90 aa lik prohormon kalır
Pro hormon Golgi sisteminde proparçasını (6 aa) kaybederek olgun hormon olarak sekretuar veziküllere aktarılır Olgun hormon 3 şekilde kullanılabilir - Havuzda biriktirilir -Yıkılır -Salgılanır
Sentezin Düzenlenmesi PTH yapımı ve salgılanma hızı Ca 2+ düzeyi ile ilişkili Pro PTH yapım ve yıkımını Ca 2+ etkilemez PTH üretimi prohormon yıkım hızı ile düzenlenir
1,25(OH) 2 -D 3 PTH geni aktivitesi üzerinde anahtar rol oynar 1,25(OH) 2 -D 3. reseptör kompleksinin promotor bölgede Vit-D response elements e (HRE) bağlanması ile transkripsiyon inhibe olur PTH üretimi isteniyorsa ilgili hücre boy ve sayısı arttırılır
Metabolizmasının Düzenlenmesi Prohormon sentezinden 20 dakika sonra PTH yıkımı başlar Yeni sentezlenen, salgılanmayan ve depoya giren PTH ın yıkılır Yıkım Ca 2+ kons dan etkilenmez Proteolitik parçalamada 2 karboksil ucu parçası salınır - PTH 37-84 - PTH 34-84
Paratiroidlerde 2 tip proteolitik enzim Katepsin D Katepsin B PTH1-36 PTH 37-84 olmak üzere ikiye böler PTH 1-36 PTH37-84 di ve tripeptide parçalanır değişmez
Proteoliz - paratiroidlerde (çoğu) - karaciğer - böbrekte Katepsin B Karaciğerde, endopeptidaz 36-37. aa arasını kırar, Karboksil kısmı dolaşımda kalır, amino terminal bölge yıkılır
Salgılanmanın Düzenlenmesi Hormon sekresyonu iyonize Ca 2+ ve Mg 2+ düzeyleri ile ters orantılı Serum Ca 2+ artınca ( ) 4-10.5mg/dL PTH azalır ( ) Algılama paratiroid hücre membranında yer alan Ca 2+ reseptörleri ile yapılır
PTH salınması ile paratiroid hücre içi camp doğrusal ilişkili camp ile Ca 2+ ters ilişkili Ca-kalmodulin bağımlı protein kinaz yoluyla hücre içi Ca 2+ olaya katılır Fosfat PTH salgılanmasını etkilemezparatiroid bezinde 1.5 saat salgı yapmaya yetecek kadar hormon Bu nedenle hormon sürekli üretilip salgılanır
Başlıca hedef dokular : - Böbrekler - Kemik - GİS Etkileri Başlıca etkileri : 1.Serum kalsiyum artışı 2.Serum fosfor azalması 3.Kalsitriyol artışı
Kemikte Kalsiyum ve fosforu mobilize ederken, Kemik yapımını stimule eden 1,25 (OH) 2 D 3 i baskılar Böbrekte Ca tutulumu ( direkt etki) Fosfat atılımı Kalsidiol Kalsitriol dönüşümü (1- α hidroksilaz aktiflenerek) ; intestinal Ca
İnce barsakta Direkt etki Ca absorpsiyonu İndirekt etki D Vit sentezini uyarır D Vitamini intestinal epitel hücrelerde Ca bağlayıcı protein sentezini uyarır, böylece kana Ca geçmesi sağlanır
Kalsiyum homeostazına etkisi Uzun süreli besinsel Ca 2+ alımı eksikse : Barsaktan kalsiyum emilimi yetersizdir PTH, - Kemik ve böbrek üzerine doğrudan - Barsak mukozasına da (kalsitriolü uyararak) dolaylı olarak etkiyerek Serum iyonize kalsiyum düzeyi artar, fosfat düzeyi azalır
Hızlı değişiklikler böbrekte olmasına rağmen en büyük etki kemiktedir Besinsel kalsiyum eksikliğinde, PTH aktivitesi, hipokalsemiyi önlemesine karşılık kemiklerde zayıflama görülür
Fosfat Homeostazına Etkisi Kemik yapısı hidroksiapatit kristali PTH ın etkisi ile kalsiyum kemikten çözüldüğünde fosfat da ayrılır, PTH aynı zamanda renal fosfat klirensini de artırır Bu şekilde plazmada aşırı kalsiyum ve fosfat birikimi önlenir
Magnezyum Homeostazına Etkisi PTH n kemiği mobilizasyonu sırasında plazma Mg düzeyi de artar Akut şartlarda artış paratiroidler tarafından suprese edilir Bu işlem PTH artışını engelleyerek yapılır (feedback) (Ca a benzer) Akut Mg Hipokalsemi PTH
Mineral Metabolizmasında Bozukluk Böbrek GFR %20 düşük GIS de Absorbe fosfat, süzülenden fazla Plazma fosfat Fosfat + Ca 2+ Kalsiyum fosfat Bağlanma ile Ca hipokalsemi PTH yükselir Deri ve eklemde birikir Kemikte çözünme Osteomalasi
PTH yetersiz - Hipokalsemi - Hiperfosfatemi Hipoparatiroidizm
Hafif hipokalsemi Kas krampları ve tetani ye neden olan nöromüsküler uyarılar! Şiddetli hipokalsemi Solunum kaslarında tetanik felç, laringospazm, şiddetli çırpınmalar ve Ölüm!
Primer hipoparatiroidizm Paratiroidlerin otoimmun harabiyeti Sekonder hipoparatiroidizm Boyun cerrahisinde yanlışlıkla bezin çıkarılması veya hasarlanması sonucunda hipoparatiroidizm
Kalıtımsal yalancı hipoparatiroidizm Hormon üretimi vardır fakat hedef organ etkilerine direnç gösterir -Gelişme anomalisi, - Zeka geriliği görülür Nedenleri - G s adenilsiklaz düzenlenmesinde eksiklik - camp oluşumundan sonraki basamaklardaki kusurdur
Hiperparatiroidizm Primer Hiperparatiroidzm - Paratiroid adenom, - Paratiroid hiperplazisi - PTH related peptid in (PTH-RP) ektopik üretimine bağlı -Çeşitli kanserler PTH Yüksek PTH ve iyonize kalsiyum Fosfatta düşüş görülür Kronik Ca yüksekliği Böbrek taşı Kemikte dekalsifikasyon
Sekonder hiperparatiroidizm Problem paratiroidler dışında Böbrek hastalıkları İlerlemiş böbrek harabiyetinde 25 OH D 3 ün 1,25 (OH) 2 D 3 e dönüşümünde azalma Ca absorbe edilemez, Ca
Yetersiz beslenme Diyet - Ca alımı - D Vit - Fosfat alımı Kemikte dekalsifikasyon Lastik kemikler
Uzun süreli hiperparatiroidizmde -Aşırı kemik rezorpsiyonu -Böbrek taşları -Sık görülen idrar yolu enfeksiyonları -Renalbozukluklar - Hipertansiyon -Kalp yetmezliği - Kemik erimesi Taş oluşumu, böbrek yetmezliği, D Vitamini eksikliği (renal osteodistrofi)
Osteoporoz Tedavisi Günlük PTH injeksiyonu, kemik kitlesi ve sağlamlığı sağlar
Serum Serum Parat Kalsiyum Fosfat Hormon Hipoparatiroidizm Pseudohipoparatiroidizm Vitamin D eksikliği Kronik böbrek yetmezliği azalır artar azalır azalır artar artar azalır azalır artar azalır artar artar
KALSİTRİYOL Kalsiyum, fosfor homeostasisi ve kemik mineralizasyonunu kontrol eder Eksikliğinde kemik yapımı yavaşlar, olay öncelikle PTH ın kontrolünde olmasına rağmen kalsitriol da gereklidir
D Vitamini kaynakları Yumurta sarısı Balık yağı Bitkiler Bitkisel D Vit ergosterol-vit D 2 Vit D 3 Kolekalsiferol Vit D 2 Ergosterol Biyolojik aktif değil
Sentezi Deri Hormonun öncü molekülü : VitD 3 = kolekalsiferol 7-dehidrokolesterolden UV ışınların aracılığı ile nonenzimatik fotoliz yoluyla sentezlenir Reaksiyon ışınlanma süresi ile doğru, pigmentasyon ile ters orantılıdır
Yaşlanma ile epidermisteki 7-dehidrokolesterol eksikliği kalsiyum eksikliğine sebep olur Kolekalsiferol transkalsiferine bağlanarak sirkülasyona katılır, karaciğere gider
25-hidroksilasyona uğrar - Östrojen stimule eder - 25-hidroksi D3 taşıyıcı proteinle böbreğe gider Karaciğer - Sitoplazmik faktör, - NADPH,O 2, - NADPH a bağımlı sitokrom P 450 redüktaz - Sitokrom P450, -Mg - Monooksijenaz olan 25-hidroksilaz enzimi ile
Böbrek (monooksigenaz sistemi), PTH etkisi ile - NADPH ; Mg2+ ; O2 - Renal ferrodoksin redüktaz (flavoprotein) - Renal ferrodoksin (Fe-S proteini) - Sitokrom P 450 varlığında 1α-hidroksilaz ile 1,25 (OH) 2 -D 3 oluşur Diğer dokular Plasenta 1α-hidroksilaz etkinliğine sahip
Düzenlenmesi Major kontrol noktası 1α-hidroksilaz Düşük kalsiyum alımı 1α-hidroksilaz etkinliğini arttırır PTH ve Fosfat, enzimi indükler 1-25(OH) 2 kendi üretiminin düzenleyicisi Artışı, renal 1α-hidroksilazı inhibe eder, 24,25 (OH) 2 -D 3 oluşumunu sağlayan 24- hidroksilaz ı uyarır
Reseptör Steroid reseptörler ailesi Taşıyıcı D Vit bağlayıcı protein
Biyolojik etkileri Temel etki kemik yapımı için gerekli kalsiyum ve fosforu temin etmek Hedef dokular -Barsak -Böbrek -Kemik
Barsaklar Aktif transportla kalsiyum ve fosfor emilimini uyarır Fosfor kalsiyumdan bağımsız bir mekanizma ile taşınır Böbrek Kalsiyum ve fosforun renal atılımını kısıtlar
Kemik Esas etkisi kemik mineralizasyonu ve devamlılığı için Ca 2+ ve fosfat ı düzenlemektir Kalsiyum çözülmesi parathormon gerektirir Kemik dokusunda kalsiyum bağlayan osteokalsinin yapımını uyarır Osteokalsin kemik yapımının kısıtlayıcısıdır, aşırı mineralizasyonu önler
Raşitizm Plazma kalsiyum ; fosfor Vit D eksik, zayıf kemik İki tip Vit D ye Bağlı Raşitizm 1. Tip I : 25OH-D3 ün kalsitriyole çevriminde kusur 2. Tip II : DNA bağlayıcı domende bir amino asid farklı, reseptör iş göremez
Osteomalasi Erişkinde Vit D eksikliği Kalsiyum ve fosfor emilimi azalır, kemik çatısı zayıftır Tumor İnterlokin Demineralizasyon PTH
Renal Osteodistrofi Böbrek parankim harabiyetine bağlı kalsitriol yapımı azalır, kalsiyum emilimi düşer Hücre dışı Ca 2+ u arttırmak için PTH artar, kemik yapısı değişir, Vit D ile tedaviye cevap verir
KALSİTONİN (CT) Kalsitonin salınımı serum kalsiyum konsantrasyonu tarafından düzenlenir. Kalsiyum artışı ile artar Tiroid bezinde parafolliküler C hücrelerinde sentezlenir, Akciğer ve intestinde de sentez Kemik rezorpsiyonunu kısıtlayarak kemik kalsiyum ve fosforunu korumak, serum Ca düzeylerini azaltmaktır
Hedef organ Kemik Kalsiyum, fosfor çözünmesini engeller Böbrek Kalsiyum ve fosfor geri emilimini azaltır, renal atılımı arttırır Gastrointestinal sistemde kalsiyum emilimi ile ilgili etkinliği görülmemiştir Kalsitoninin böbrek ve kemikteki etkileri PTH ın tersi yöndedir
İnsanlarda kalsiyum homeostazındaki rolü tam olarak bilinmiyor CT ile ilgili patolojik durum? Tiroidin parafolliküler hücreleri üzerinde oluşan tümörler kalsitonin salınımı arttırırlar
Serum PTH CT Vit D Kalsiyum artar azalır artar Fosfor azalır azalır artar Böbrek Ca geri emilimi artar azalır artar Pi geri emilimi azalır azalır artar Kemik reabs reabs (-) arttırır azaltır GİS Ca ve P abs (-) Ca ve P dolaylı arttırır abs arttırır