T.C. S.B İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. Mehmet S. GÜREL KÜTANÖZ LÖKOSİTOKLASTİK VASKÜLİTLİ HASTALARDA HİPERKOAGÜLASYON FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Melis ATAKAN Deri ve Zührevi Hastalıkları Uzmanlık Tezi İSTANBUL 2006
ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimimi gördüğüm İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Op. Dr. Özgür YİĞİT e saygılarımı sunarım. İhtisas sürem boyunca daima bilgi ve tecrübelerinden feyz aldığım, tezimin gerçekleştirilmesinde bizden hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen çok değerli Vakıf Gureba Eğitim Hastanesi Dermatoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nahide ONSUN a, S.B İstanbul Eğitim Hastanesi Dermatoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Salih GÜREL e; ve Her zaman ilgi ve desteklerini gördüğüm Sayın Uzm. Dr. Ümmühan KİREMİTÇİ ye, ve Uzm. Dr. Filiz CEBECİ ve, Uzm. Dr. Ulviye ATILGANOĞLU, Uzm. Dr. Yasemin KURAL, Uzm. Dr. Serkan Aygın, Uzm. Dr. Aslı TURGUT ERDEMİR ve Uzm. Dr. Sevgi ERDAOĞAN a Sonsuz teşekkür ve şükran borçluyum. Rotasyonlarım esnasında eğitimime büyük katkıları olan, hoşgörü ve yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Mecdi ERGÜNEY ve Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI ya, Birlikte uyum içinde çalıştığım, daima yardım ve desteklerini gördüğüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline de ayrıca teşekkür ederim. Her zaman sabır ve özveriyle beni destekleyen aileme saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Melis ATAKAN ii
İÇİNDEKİLER Sayfa No: KISALTMALAR... iv TABLOLAR... vi ŞEKİLLER... vii ÖZET... viii İNGİLİZCE ÖZET... ix GİRİŞ ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 VASKÜLİTLERE GENEL BAKIŞ... 3 TARİHÇE... 5 EPİDEMİYOLOJİ VE İNSİDANS... 6 KÜÇÜK DAMAR VASKÜLİTLERİ... 7 KUTANÖZ LÖKOSİTOKLASTİK VASKÜLİTLER... 11 Patogenez... 11 Etyoloji... 13 Klinik... 17 Vaskülitli Hastaya Yaklaşım... 19 Histopatoloji... 23 Tedavi... 25 VASKÜLER TROMBOZ OLUŞUMU... 27 Endotel... 28 Koagülasyon Sistemi... 29 Fibrinolitik Sistem... 31 Vaskülitin Fibrinolitik Fazları... 32 TROMBOZA EĞİLİM YARATAN PROTEİNLER... 34 GEREÇ VE YÖNTEM... 41 BULGULAR... 43 TARTIŞMA... 54 SONUÇ... 60 KAYNAKLAR... 62 EKLER Vaskülit İzlem Formu... 74 iii
KISALTMALAR ACA :Antikardiolipin antikorlar ANA :Anti nükleer antikor Antı HIV :Anti human immunodeficiency virus Anti SSA (Anti RO): Tek sarmallı antigen A Anti SSB (Anti LA): Tek sarmallı antigen B APTT :Aktif parsiyel tromboplastin zamanı APZ :Protrombin zamanı ATIII :Antitrombin III C-ANCA :Sitoplazmik antinötrofil sitoplazmik antikor CRP :C-Reaktif protein CSS :Churg-Strauss Sendromu DHA :Dev hücreli arterit HSP :Henoch-Schönlein purpurası ICAM-I :İnter sellüler molekül-1 IFϒ :İnterferon gama IL8 :İnterlökin-8 KDV :Küçük damar vaskülitleri KLV : Kutanöz lökositoklastik vaskülit KNV :Kutanöz nekrotizan vaskülit KV :Kriyoglobulinemik vaskülit LA :Lupus antikoagülanı LFA-1 :Lökosit fonksiyonu ile ilişkili molekül-1 LV :Lökositoklastik vaskülit MPA :Mikroskopik poliarteritis MPO :Miyeloperoksidaz PAI :Platelet aktivatör inhibitörü PAN :Poliarteritis nodoza P-ANCA :Perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikor iv
PC :Protein C PR3 :Proteinaz 3 PS :Protein S RF :Romatoid Faktör SLE :Sistemik lupus eritematozis TNFα :Tümör nekrotik faktör alfa TZ :Trombin zamanı VDRL :Veneral disease vesearch laboratory WG :Wegener granülomatozu β2gpi :Beta 2 glikoprotein v
TABLOLAR Tablo I: Chappel Hill Konsensus Konferansı/1993... 5 Tablo II: Majör Vaskülit Sınıflandırması... 9 Tablo III: Küçük Damar Vaskülitlerinin Ayırıcı Tanıları... 11 Tablo IV: Kutanöz Nekrotizan Vaskülitin Etyolojisinde Rol Alan Faktörler... 16 Tablo V: Vaskülitlerde Deri Bulguları... 18 Tablo VI: Lökositoklastik vasküliti taklit eden klinik durumlar... 19 Tablo VII: Vaskülit şüphesi uyandıran klinik bulgular... 20 Tablo VIII: Purpura veya nodül tarzındaki vaskülitik deri lezyonlarının ana patolojileri ve olası nedenleri... 20 Tablo IX: Vaskülit sendromlarında sistemik tutulumu belirlemek için en sık kullanılan testler... 22 Tablo X: Çalışma grubunda yaş ortalamaları... 43 Tablo XI: Çalışma grubunda cinsiyete göre yaş ortalamaları... 44 Tablo XII: Çalışma grubunda cinsiyete göre dağılım... 44 Tablo XIII: Çalışma grubunda APTT, PTT, TT, Protein C, Protein S ve Antitrombin III ait ortalamalar ve istatistiksel anlamlılık... 44 Tablo XIV: Çalışma grubunda APTT, Protein C, Ptorein S, ATIII e göre istatistiksel anlamlılık... 47 Tablo XV: Çalışma grubunda Antikardiolipin antikorların istatistiksel anlamlılığı... 48 Tablo XVI: Lupus antikorların FV5 Leiden gen mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu bakımından istatiksel anlamlılık... 49 Tablo XVII: Protein C nin tanı değerleri... 50 Tablo XVIII: Protein S nin tanı değerleri... 51 Tablo XIX: ACA IgG nin tanı değerleri... 51 Tablo XX: ACA IgM in tanı değerleri... 51 Tablo XXI: ACA IgA nın tanı değerleri... 52 Tablo XXII: ATIII ün tanı değerleri... 52 Tablo XXIII: Faktör V Leiden tanı değerleri... 52 Tablo XXIV: Protrombin gen mutasyonu tanı değerleri... 53 vi
ŞEKİLLER Şekil I: Vaskülitlerin sınıflandırılmasında tutulan damarların çaplarını esas alan sistem... 6 Şekil II: Anamnez ve klinik bulgular, sistemik tutuluma ait ipuçları... 21 Şekil III: endotel hücrelerinin prokoagülan ve antikoagülan aktiviteleri... 28 Şekil IV: Kogülasyon sistemi... 29 Şekil V: Fibrinoliz Sistem... 31 Şekil VI: Erken Faz vaskülitte fibrinolitik aktivitenin artması... 32 Şekil VII : Geç faz vaskülitte fibrinotik aktivitenin azalması... 33 Şekil VIII: Protein C mekanizması... 37 vii
ÖZET Vaskülit, ortak paydaları damar duvarı enflamasyonu olan geniş ve heterojen bir hastalık grubunu tanımlayan non-spesifik bir terimdir. Damar duvarındaki enflamasyon temel patoloji olup damar bütünlüğünde ve kan akımında bozulmaya, bunun sonucunda da organ ve sistemlerde hasarlanmalara yol açar. Primer ve sekonder olabileceği gibi, vaskülitlerde damar duvarındaki endotel hücre aktivasyonu ve inflamasyonu ile birlikte bir çok koagülasyon faktörlerinin tromboz gelişimini kolaylaştırabileceği bildirilmiştir. Çalışmamızda kutanöz lökositoklastik vaskülitli hastalarda koagülasyon faktörlerinin rolü ve tromboza eğilimin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmada Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2003-2004 yılları arasında 20 si erkek, 10 u kadın toplam 30 lökositoklastik vaskülit tanısı alan hasta ve kontrol grubu 34 sağlıklı kişi olarak alınmıştır. Hastaların yaşı, hastalığın başlangıç yaşı, başvuru anındaki yakınmaları, deri lezyonlarının morfolojik karakterleri ve lokalizasyonları, laboratuvar bulguları kaydedildi. Ayrıca hasta ve kontrol grubunda koagülasyon faktörlerinden Antikardiolipin antikorlar (ACA IgM, IgG, IgA), AntitrombinIII (AT III), Aktive Parsiyel Tromboplastin zamanı (APTT), Protrombin zamanı (PTZ), Protein C, Protein S, Lupus antikoagülanı, Faktör 5 leiden mutasyonu, Protrombin gen mutasyonu ve Trombin zamanı (TZ) bakıldı. Kütanöz lökositoklastik vaskülitli hastalarda istatistiksel olarak protein S (P<0,01) ve Anti Trombin III eksikliği (P<0,005 ) ve ACA IgG pozitifliği (P<0,01) ististiksel olarak anlamlı bulundu. Çeşitli nedenlere bağlı kutanöz lökositoklastik vaskülit geçiren hastalarda protein S ve Antitrombin III eksikliğinin ve ACA IgG pozitifliğinin tanısal değeri olabileceği görüşüne varılmıştır. viii
İNGİLİZCE ÖZET Vasculitis is a non-specific term which defines a wide and heterogeneous group of disorders where the common denominator is the vein wall inflammation. The inflammation on the vein wall is the fundamental pathology and damages the vein integrity, impairs blood flow and thereby damages in the organs and systems. It can either be primary or secondary, and it is reported to ease thrombosis development of many coagulation factors with the endothelial cell activation and inflammation in the vasculites. In our study, we intended to reveal the role of the coagulation factors in the patients with leukocytoclastic vasculitis and the tendency to thrombosis. The study covered 30 patients with leukocytoclastic vasculitis diagnosis, of which 20 were male and 10 were female and, for the control group, 34 healthy subjects. The ages of the patients, the start age of the disorder, their complaints at the time of application, the morphological characteristics of the skin lesions and their localizations as well as laboratory findings were recorded. Furthermore, in the patient and control group, Anticardiolipin antibodies (ACA IgM, IgG, IgA), Antithrombine III (AT III), Activated Partial Thromboplastine time (APTT), Prothrombine time (PTT), Protein C, Protein S, Lupus anticoagulant, Factor 5 leiden mutation, Prothrombine gene mutation and Thrombin time (TT) were controlled. In the patients with cutaneous leukocytoclastic vasculitis, protein S (P<0.01) and Antithrombine III deficiency (P<0.005) and ACA IgG positiveness (P<0.01) were found statistically significant. We believe that in the patients suffering cutaneous leukocytoclastic vasculitis for different reasons, the protein S and Antithrombine III deficiency and ACA IgG positivity would have a diagnostic meaning. ix
GİRİŞ ve AMAÇ Vaskülit, kan damarlarının inflamasyon ve nekrozu ile karakterize, spesifik olmayan, klinikopatolojik bir terimdir. Damar duvarındaki inflamasyon temel patoloji olup, damar bütünlüğünde ve kan akımında bozulmaya, bunun sonucunda da doku iskemisi, organ ve sistemlerde hasarlanmalara yol açar. Vaskülitler primer olabileceği gibi herhangi bir sistemik hastalığın belirtisi, infeksiyon, ilaçlar, travma gibi faktörlere sekonder olarak da gelişebilirler. Bir başka deyişle vaskülitler deride sınırlı olabileceği gibi birçok organı da tutabilirler. Günlük patikte en sık karşılaşılan vaskülit bulgusu deri vaskülitidir. Deri vasküliti, kendini sıklıkla palpabl purpura şeklinde gösterir. Nekrotik papüller ve ülseratif lezyonlar da ortaya çıkabilir. Histolojik incelemede dermis içerisindeki küçük damarlarda inflamasyon ile birlikte lökositoklazi (nötrofillerin fragmentasyonu ve degranülasyonu sonucunda nükleer kırıntıların oluşumu) saptanır. Olguların %70 inden fazlasında vaskülit, altta yatan ilaç kullanımı, enfeksiyon, malignite, bağ dokusu hastalığı veya primer sistemik vaskülite bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. İdiopatik deri vasküliti tanısı ancak diğer nedenler dışlandıktan sonra konulabilir. İdiopatik deri vaskülitinin prognozu, tek bir atak ile çok sayıda tekrarlayan ve tedaviye direnç gösteren ataklar arasında değişir. Hastalık nadiren sistemik vaskülitle sonuçlanabilir. Küçük damar vaskülitinin varlığı kolaylıkla saptanabilir. Ancak özgül tipi belirleyebilmek önemlidir. Küçük damar vaskülitlerinin belirti ve bulguları çok değişkendir ve ortak özellikler gösterir. Farklı tiplerin prognozu ve uygun tedavisi çok farklı olabileceğinden 1
hastalığa doğru tanı konması büyük önem taşır. Ateş halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, eklem ve kas ağrıları hastaların büyük bir bölümünde ortaya çıkar. Deri, solunum sistemi, böbrekler, bağırsak, periferik sinirler ve iskelet kası damarları, tiplere göre değişen sıklıkta etkilenir. En sık görülen deri lezyonu lökositoklastik anjiittir. Tipik olarak purpuraya neden olur. Çalışmamızda kutanöz lökositoklastik vaskülitli hastalarda koagülasyon faktörlerinin rolü ve tromboza eğilimin belirlenmesi amaçlanmıştır. Vaskülitlerde damar duvarındaki endotel hücre aktivasyonu ve inflamasyonu ile birlikte birçok koagülasyon faktörlerinin trombus gelişimini kolaylaştırabileceği bildirilmiştir. 2
GENEL BİLGİLER VASKÜLİTLERE GENEL BAKIŞ Vaskülit ortak paydaları damar duvarı inflamasyonu olan ve organ ve sistemlerde hasarlanmalara neden olan geniş ve heterojen bir hastalık grubunu tanımlayan non-spesifik bir terimdir (1,2,3). Vaskülitlerde histolojik olarak birkaç patern gözlenmesine rağmen bütün organ ve sistemlerdeki çeşitli tipte damarları tutabilmesi ile geniş bir semptom ve belirti çeşitliliğine yol açar (4). Vaskülit primer olabileceği gibi ilaç, infeksiyonlar veya sistemik hastalıklar, travma gibi faktörlere sekonder olarak da gelişebilir. Lökositoklastik, lenfositik, granülomatöz veya obliteratif vaskülitlerde papül, nodül, ülser şeklinde farklı lezyonlar görülebilir (5). Vaskülitler patolojilerine göre 4 gruba ayrılılar; 1. Hipersensitivite vaskültleri: İlaç erüpsiyonu, serum hastalığı, konnektif doku hastalığı, malignite gibi durumlarda ortaya çıkmaktadır. 2. Sistemik nekrotizan vaskülit grubu: Poliarteritis nodoza (PAN) ve Churg-Strauss Sendromu bu grupta yer alır. Bu durumlarda pulmoner, splenik arterioller ve diğer küçük damarlar tutulmadan renal veya visseral arterler tutulur. Alerjik granülomatozlu hastalarda ise genelde atopi veya astım öyküsü mevcuttur. Pulmoner, splenik arterioller ve diğer küçük damarlar tutulmadan renal veya visseral arterler tutulur. Bazı hastalarda her iki hastalık birlikte gözlenebilir. Bu durumda Sistemik nekrotizan vaskülit overlop sendromu terimi kullanılır. 3
3.Granulomatöz vaskülitler: Wegener granülomatozu (WG), lenfomatoid granulomatozis, dev hücreli arterit. WG, üst ve alt solunum sisteminin granülomatoz vaskülitidir. Bu hastalarda %90 oranında böbrek tutulumu görülür. 4.Diğer:Kawasaki hastalığı, Behçet hastalığı gibi sistemik hastalıklarda görülebilen vaskülitlerdir. Erken evrede, maküller papüller ve plaklar görülürken, geç evrede; nodüler, vezikülobüllöz, nekrotik veya ülseratif lezyonlar görülebilir. Küçük damar vaskülitlerinde palpabl purpura, vezikülobüllöz lezyonlar görülürken; orta çaplı damar tutulumda nodül, ülser veya infarkt görülebileceği saptanmıştır (6). Vaskülit spesifik bir hastalık olmadığından ve hastalığın kliniği değişebildiğinden dolayı tanısı zordur. Herhangi bir çaptaki ve tipteki damarda inflamasyon gelişebilir. Vaskülitin başlangıç semptomları değişebilir. Bazı hastalarda akciğer tutulumu; pnömoni, astım, şeklinde kendini gösterirken bazen de spesifik sistemik veya organ enfeksiyonu (sinüzit, artrit) şeklinde görülebilir (4). Hipersensitivite vaskülitli hastalarda başlangıçta deride palpabl purpura görülmesi tipik bir bulgudur (7). Vaskülitlerde damar duvarına karşı gelişen antikorlar ve immunkompleksler olayı tetikleyebilir. Örneğin proteinaz 3 e karşı gelen antikorlar WG deki vaskülitin patogenezinden sorumlu iken ve myeloperoksidaza karşı gelen antikorlar ise ülseratif kolit ve lupusta gelişen çeşitli vaskülitlerin patogenezinden sorumludurlar (8). Tüm spesifik vaskülitlerde tedavi 3 kategoride planlanmalıdır. Birinci aşama; inflamatuar cevabın nonsteroid antiinflamatuar ilacı kullanarak baskılanması, yatak istirahatidir. İkinci aşama kolşisin veya dapson, yaygın kutan tutulumlu veya sistemik bulguları olan hastalarda sistemik kortikosteroidler yarıca metotreksat, siklofosfamid, azotioprin gibi immünsupresif ajanları kapsamaktadır. Üçüncü aşama ise plazmaferez veya lenfoferez ile dolaşımdaki immünkomplekslerin uzaklaştırılmasıdır. Bu tedavi kombine şekilde kullanıldığında vaskülitli hastaların prognozunda dramatik bir düzelme görülmektedir. Ancak kronik ve nükslerle seyreden olgularada raslanmaktadır. İmmünomodülatör tedavi ile %95 oranında hastada remisyon gözlendiği bildirilmiştir (9). 4
TARİHÇE Geçmiş yıllar boyunca vaskülitlerin sınıflandırılması konusundaki yoğun tartışmalara rağmen üzerinde görüş birliğine varılmış bir sınıflandırma sistemi kurulmamıştır. Vaskülitlerde klinik bulguları, büyük oranda tutulan damarların çapı belirler (10). Vaskülitlerin sınıflandırılması amacı ile 1952 yılından beri çok fazla sayıda sınıflama yapılmıştır. İlk sınıflama Zeek in çalışmasıdır. Zeek, sistemik vaskülitleri 5 gruba ayırmış ve nekrotizan anjiitler adı altında sınıflandırılmalarını önermiştir (11,12). Vaskülitlerin tanısında Chappel Hill Konsensus Komitesi 1993 yılında, vaskülitlerin tutulan damar çapına göre sınıflandırılmasını teklif etmiştir (13). (Tablo I) Tablo I : Chappel Hill Konsensus Konferansı/1993 1. Büyük damar vaskülitleri a- Dev Hücreli (Temporal) arteritler: Aort ve major dallarının granülamotöz arteriti sıklıkla karotis arterlerinin ekstrakranial dallarını (özellikle temporal arter) tutar. 50 yaş üzerinde sık görülür. Polimiyalji romatika ile ilişkilidir. b- Takayasu Arteriti : Aort ve major dallarının granülomatöz inflamasyonu sıklıkla 50 yaş altında görülür. 2. Orta boy damar vaskülitleri: a. Poliarteritis Nodosa (klasik PAN) Glomerulonefrit ve arteriol kapiller, venül tutulumu olmayan küçük ve orta boy arterleri tutan nekrotizan inflamasyon b. Kawasaki Hastalığı: Büyük, orta ve küçük çaplıarterlerin arteriti olup, mukokütanöz lenf nodülü sendromu ile birliktedir. Koroner arterler sıklıkla tutulur, aort ve venler tutulabilir, genellikle çocuklarda ortaya çıkabilir. 3. Küçük Damar Vaskülitleri: a- Wegener Granülomatozu: Respiratuar yolu tutan, granülomatoz inflamasyon ile seyreden küçük ve orta boy damarları tutan, nekrotizan bir vaskülittir. Nekrotizan glomerulonefrit yaygındır. b- Churg-Strauss Sendromu: Respiratuar yolu tutan, eozinofilden zengin granülomatöz inflamasyon, astım ve eozinofili ile seyreden küçük ve orta boy damarları tutan bir nekrotizan vaskülittir. c- Mikroskopik Poliarteritis: İmmun birikimin olmadığı veya minimal birikim görünen küçük damarları tutan nekrotizan vaskülitlerdir. Nekrotizan glomerulonefrit yaygındır. Pulmoner kapilleritis de sıklıkla görülür. d- Henoch-Scheönlein Purpurası: IgA baskın immün birikimlerin bulunduğu küçük damar vaskülitleridir. Tipik olarak deri, bağırsaklar, glomerüller tutulur. Artralji ve artritlerde görülebilir e- Esansiyel Kriyoglobulinemik Vaskülit: Kriyoglobulin immün birikimlerin bulunduğu küçük damar vaskülitleridir. Serumda kriyoglobulinler vardır. Deri ve glomerüller sıklıkla tutulur. f- Kutanöz lökositoklastik anjiit: Sistemik tutulum olmaksızın sadece kutanöz tutulumla giden lökositoklastik vaskülitlerdir. Hala geçerliliğini sürdüren sınıflandırma bu detaylı tanımlamaları içeren Chapel Hill sınıflandırmasıdır (Şekil I) (10,13). 5
Şekil I: Vaskülitlerin sınıflandırılmasında tutulan damarların çaplarını esas alan sistem (Chapel Hill Uzlaşı Konferansı) Son zamanlarda anti nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) ilişkili küçük damar vaskülitleri şeklinde başka bir sınıflama daha önerilmiştir (14,15). Vaskülitlerin sınıflandırılması, tanısı ve monitorizasyonunda dolaşımdaki antikorlardan ANCA nın rolü olduğu ilk defa 1982 yılında bildirilmiştir (16,17,18). EPİDEMİYOLOJİ VE İNSİDANS Vaskülit nadiren görülen bir hastalıktır. Biyopsi ile tanı almış yıllık vaskülitli hasta sayısı Norveç ve İngilterede 39.6/milyon/yıl oranında olduğu bildirilmiştir (5,19). Son 2 yıl içinde Newyorktaki vaskülit sayısı %0.38 olarak bulunmuştur. Popülasyonu ve çevresel değişikliklerden dolayı insidansın değiştiği bildirilmiştir (5,20). Tüm yaş gruplarında (1-90 yaş), daha çok kadınlarda (erkek/kadın 94/100) görülür. Yetişkinlerde çocuklardan daha sık (çocuk/yetişkin:1/5) görülmektedir. Erişkinlerde yaş ortalaması 47 iken, çocuklarda ise 7 ±4.7 yaşdır. Ancak LV kadın ve erkekler de eşit oranda görülmekle birlikte İspanyada yapılan bir çalışmada erkeklerde daha sık görüldüğü bildirilmiştir (21). Churg-Strauss Sendromu (CSS) 1-3/milyon / yıl oranında görülürken, ANCA ilişkili küçük damar vaskülitleri Avrupa ve Güney Amerika da yaklaşık olarak 20/milyon/yıl 6
oranında görüldüğü bildirilmiştir (22). Ayrıca mikrospik poliarteritis nodoza (PAN) insidansı 6-8/milyon/yıl oranında ve WG insidansı Avrupada yaklaşık olarak 5-10/milyon/yılda kadın ve erkekte eşit olarak gözlendiği bildirilmiştir. Enfeksiyona bağlı gelişen vaskülitler arasında hepatit-c ilişkili vasküit ise en sık İspanyada (özellikle Barselona) görülmektedir (23). Güney Afrikada ise hepatite bağlı vaskülit görülmezken β hemolitik streptokoklara bağlı olarak vaskülitin de sık görüldüğü bildirilmiştir. Çocuklarda ise poliarteritis nodoza veya Wegener granülomatozis (WG) görülmezken, özellikle Henoch-Schönlein purpurası (HSP) görüldüğü bildirilmiştir (24). İnfeksiyonlar, ilaçlar, sistemik ve kronik hastalıkla dışında epidemiyolojik çalışmalarda coğrafik, genetik ve çevresel (solventler, allerjenler) faktörlerden dolayı vaskülit insidansının değiştiği bildirilmiştir (25). Ayrıca major histokompatabilite kompleksi (MHC) ve sitokin polimorfiziminin de vaskülitlerin endotel hasarında önemli olduğundan şüphelenilmiştir (26). İspanyada HSP ile HLA DRBO1 ilişkili ve İntersellüler adhezyon molekül-1 (ICAM-1) genlerinde oluşan polimorfiziminin inflamatuvar cevabın kontrolünde GİS komplikasyonlarına karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir. 2000 yılında biyopsi ile tanı almış vaskülit sayısı 59.8/milyon olarak bildirilmiştir. Henoch-Schönlein purpurası 13-14.3/milyon, kutanöz lökositoklastik anjiit ise 15.4/milyon olduğu bildirilmiştir. Vaskülit insidansındaki bu değişmelerin popülasyon ve çevresel faktörlerdeki çeşitlilikten dolayı olduğu bilinmektedir (20,27,28,29,30). KÜÇÜK DAMAR VASKÜLİTLERİ (KDV) Sinonimler: (Hipersensivite vaskülitleri, allerjik anjiit, lökositoklastik vaskülit, kutanöz nekrotizan vaskülit) Küçük damar vaskülitleri (KDV) arterioller, venüller, kapilleri nadiren de orta çaplı arterleri tutan vaskülit tipidir. Enfeksiyon ve maligniteye bağlı olmayan multisistem hastalığı olanlarda (renal disfonksiyon, deride döküntü, pulmoner tutulum, nörolojik tutulum) küçük damar vaskülitlerinden şüphelenilmelidir. En sık görülen deri lezyonu özellikle alt ekstremitede yerleşen palpabl purpuradır (31). 1950 yılında ilk olarak Pearl Zeek ilaca bağlı gelişen küçük damar vaskülitlerine Hipersensivite Vasküliti terimini kullanmıştır (32). Hipersensitivite vaskülitleri terimi bugün primer veya sekonder olarak gelişen vaskülitlerde de kullanılabilmektedir. Kutanöz vaskülit 7
terimi daha çok deriyi tutan küçük damar vaskülitleri için kullanılmaktadır. Ancak anjiit daha çok post kapiller venüllerde görüldüğünden KDV terimi daha sonra deriye sınırlı vaskülitleri ifade etmek için kullanılmıştır. Çoğunlukla sebep, ilaçlar ve enfeksiyöz ajanlarıdır. Bu tetikleyici ajanlardan dolayı KDV genelde tek lezyon şeklinde başlar, yayılır ve zaman içinde spontan olarak gerileyebilir. %10 hastada ise aylar ve yıllar içinde içinde rekürrens görülebilmektedir (33). KDV daha çok postkapiller venülleri tuttuğundan sıklıkla, palpabl purpura, vezikül ve ürtikeryal lezyonlar şeklinde görülmektedir. Lezyonlar daha çok travmaya maruz kalabilen özellikle çorap bölgelerinde ve intertrijinöz bölgelerde görülebilir, lezyonlar asemptomatiktir. Ancak kaşıntı görülebilir (31). Wegener granülomatozu (WG), Churg-Strauss Sendromu (CSS) ve mikroskopik polianjiit (MPA) histolojik olarak lökositoklastik anjiit tablosu gösterirler. Bunlar immün depozitlerin saptanmadığı purpuralar ile karşımıza çıkabilen küçük damar vaskülitleridir. Sıkı bir antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) birlikteliği gösteren bu üç vaskülitik sendrom, söz konusu özellikleri ile diğer küçük damar vaskülitlerinden ayrılırlar (Tablo II) (8). Bu nedenle ANCA, bu vaskülitlerin tanı ve prognozu açısından oldukça önemli bir belirteçtir (34). Ancak bu hastalıklarda da %100 spesifik ve sensitif değildir. ANCA ayrıca kriyoglobulinemik vaskülit, deriye sınırlı olan vaskülitler, kollagen doku hastalıklarında ve diğer sınıflandırılamayan vaskülit durumlarda da görülebilirler. Ayrıca diazin, propiltiourasil, minosiklin gibi ilaçlar da %20 oranında ilaca bağlı gelişen ANCA ilişkili vaskülitlere sebeb olabilirler (35). Normal insan nötrofillerinin substrat olarak kullanıldığı indirekt immünfloresan test ile iki major boyanma paterni saptanır. Sitoplazmik depolanma ile karakterize olan sitoplazmik-anca (c-anca) ve perinükleer floresanın gözlendiği perinükleer-anca (p- ANCA) olarak iki tiptir. Her iki tip ANCA spesifitesi de herhangi bir ANCA ilişkili küçük damar vaskülitinde saptanabilir. Ancak WG da büyük oranda c-anca pozitifliği gözlenirken, p-anca nadiren saptanır. Buna karşın CSS ve MPA da ise bazen c-anca da saptanabilmekle beraber olguların büyük kısmında p-anca pozitifliği mevcuttur (36). ANCA pozitif küçük damar vaskülitleri birbirlerinden belirli klinik ve laboratuar özelliklerin varlığı veya yokluğu ile ayrılırlar. ANCA (+) hastalar immundepozitlerin saptanmadığı purpuralarla karşımıza çıkabilen küçük damar vaskülitleridir. Ayrıca bu hastalarda ateş, artralji, livedo retikülaris, alt ekstremitede nodüller görülür. Histopatolojisinde süperfisyal ve derin dermal damarlarda lökositoklastik vaskülit (LV) saptanır ve direk immunfloresan (DIF) tetkiki genelde negatiftir. Tedavide glukokortikoid ve immunsupresif ilaçların kullanılması önerilir (37,38,39). 8
Solunum yollarında granülomatöz lezyonların varlığı WG na, astım ve eozinofilinin varlığı CSS a işaret ederken, tüm bu özelliklerin olmaması ise MPA in özelliğidir. Söz konusu ANCA-pozitif vaskülitler direkt immünfloresanda damar duvarında veya kompleman depolanmalarının olmaması ile immüm kompleks vaskülitlerinden ayrılırlar (Tablo III) (40). Tablo II: Major Vaskülit Sınıflandırılması Vaskülit Orta Çaplı Vaskülitler Küçük Damar Vaskülitleri Büyük Damar Vaskülitleri Poliarteritis Nodoza Dev Hücreli Vaskülit Kawasaki Hastalığı Takayasu Hastalığı ANCA (+) Küçük Damar Vaskülitleri Wegener Granulomatozis Mikroskopik Polianjiitis Mikroskopik PAN Churg-strauss Sendromu İlaca Bağlı ANCA (-) Küçük Damar Vaskülitleri Paraneoplastik Küçük Damar Vask İmmunkompleks KDV. Henoch-Shönlein Purpura Kriyoglobulinemi Vasküliti Lupus Vaskülitleri Romatoid Artrit Goodpastures Sendromu Sijögren Hastalığı İlaca Bağlı Gelişen İmmun Kompleks Vaskülitleri Behçet Hastalığı Enfeksiyona Bağlı Gelişen İmmun Kompleks Vaskülitleri İnflamatuvar Bağırsak Hast Klinik ve histolojik olarak ANCA-pozitif vaskülitlerle benzer olan immün kompleks vaskülitlerinin hepsi de küçük damarları etkileyebilirler. Kriyoglobulinler, hepatit B ve C antikorları, ANA, RF ve antic1q antikorları immün kompleks vaskülitlerinin tanısında ve birbirlerinden ayrımında yararlı serolojik belirteçlerdir. İmmün kompleks-aracılıklı küçük 9
damar vaskülitlerinden HSP nın en belirgin özelliği DİF ile damar duvarlarında IgA ağırlıklı depolanmaların saptanmasıdır (41). Alt ekstremitelerde purpura, karın ağrısı, artralji ve glomerülonefrit şeklinde bir tablo ile karşımıza gelen hastalarda vaskülitin tipini belirlemek prognoz açısından son derece önem taşır. Böyle bir tabloda DİF ile damar duvarında IgA depolanmasının saptanması HSP na işaret eder ki bu olgularda prognoz iyidir. Buna karşın DİF in negatif olması ise prognozun çok daha kötü olduğu MPA i akla getirmelidir (42-43). İmmün kompleks vaskülitlerinden kriyoglobulinemik vaskülit kanda kriyoglobulinlerin varlığı ile karakterizedir. Livedoid ülserler de gözlenebilmekle beraber palpabl purpuralar kriyoglobulinemik vaskülitlerin primer deri belirtileridir. Bu olgularda romatoid faktör (RF) aktivitesinin saptanmasının yanı sıra özellikle C4 seviyesinde düşüklük saptanmaktadır. Böyle hastalarda ek olarak hepatit C varlığı da mutlaka araştırılmalıdır. Nodül, sıcak, hassas, kırmızı bazen livedo retikülaris ile çevrilidir. Arteriolden daha büyük damarların tutulumu ile meydana gelen nodüller çok sayıda vaskülitik sendromun (PAN, MPA, WG, CSS, romatoid artrit, DHA, Takayasu arteriti gibi) dermal ve subkutan arterleri etkilemeleri sonucu gelişebilirler. Bu sendromlardan PAN, arteriolden büyük damarları tutması nedeniyle, daha çok klinik deri bulgusu olarak nodüle yol açmaktadır. PAN ın farklı bir tipi olarak sayılan MPA ise hem arterleri hem de arteriol, kapiller ve venülleri de tutabildiği için hem nodüllere hem de purpuralara neden olabilmektedir. Ayrıca bu iki hastalığın birbirlerinden ayrımında ANCA ve hepatit B serolojileri de önemli ipuçları verirler (44). Kutanöz ve subkutanöz granülomatöz inflamasyon sonucu nodül gelişimi WG lu olguların %30 unda, CSS lu olguların ise %10 unda gözlenebilmektedir. Spesifik bir bulgu olmamakla birlikte WG daki granülomatöz inflamasyon alanlarında santral bazofilik bir odağın, CSS da ise santral eozinofilik bir odağın saptanabilmesi nodüllerle de karşımıza çıkabilen bu iki ANCA-pozitif küçük damar vaskülitlerinin birbirlerinden ayrımında belirleyici bulgular olabilirler (45). Histolojik olarak kutanöz granülomatöz inflamasyon ile karakterize nodüler lezyonlar ve buna eşlik eden sistemik vaskülit bulguları iki grup vaskülitik sendromu akla getirir. Böyle bir tablo özellikle WG veya CSS gibi bir küçük damar vaskülitine veya dev hücreli arterit (DHA), Takayasu arteriti gibi büyük damar vaskülitlerinden birisine bağlı olarak gelişmiş olabilir. Bu iki grup vaskülitik sendromun tanısında ve birbirlerinden ayrımında, sistemik tutuluma ait klinik belirtilerin yanı sıra ANCA-pozitifliği gibi serolojik bulgular ve hastaya ait yaş, cinsiyet gibi demografik özellikler önemli ipuçları olabilirler (8,46,47). 10
Tablo III: Küçük Damar Vaskülitlerinin Ayırıcı Tanıları Küçük Damar Vaskülitleri ANCA (+) Küçük Damar Vaskülitleri ANCA (-) Küçük Damar Vaskülitleri Wegener Granulomatozis Henoch Shönlein Purpura Mikroskobik PAN Kriyoglobulin? Churg-Strauss Sendromu Granuloma Var mı? IgA İmmunodepolama Var Yok Var Yok Astım Mikroskobik Henoch-Shönlein Serum Kriyoglobulinemi Eozinofili Var mı PAN Purpurası Var Yok Var Yok Churg-Strauss Sendromu Wegener Sendromu Kriyoglobulinemi ANCA (-) Vaskülitleri (Örn: İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Vaskülitleri) KUTANÖZ LÖKOSİTOKLASTİK VASKÜLİTLER TANIM: Vaskülitlerin en sık gözlenen formu kütanöz lökositoklastik vaskülitlerdir. Küçük damar vaskülitleri; venülleri, kapilerleri, arteriolleri ve küçük çaplı arterleri etkileyen, ortak bir histolojik bulgusu olan, heterojen bir hastalık grubunu oluşturur. Kütanöz vaskülitler primer olabildiği gibi bir inflamatuvar, otoimmün veya malignite gibi sistemik bir hastalığın belirtisi olarak da karşımıza çıkabilir (48). PATOGENEZ Lökositoklastik vaskülit (LV) terimi histolojik bir tanımlamadır. Burada belirtilmek istenen damarın postkapiller venüllerini tutan nötrofillerden zengin eksuda, endotel hasarı, 11
fibrin birikmesi ve çekirdek kırıntıları (lökositoklazi) bulunmasıdır. Vaskülitin mekanizması altta yatan hastalığa bağlı olarak değişebildiği gibi, lökositoklastik vaskülitin patogenezinden immünkompleksler sorumlu tutulmaktadır. İmmün kompleksler dolaşımda bulunurlar ve antijen fazlalığında oluşup, damar duvarında depolanırlar (49). Damar duvarına çöken immün komplekslerin kompleman bağlaması ile kompleman sistemi aktive olur. Kompleman komponentlerinden C5b ve C9 endotel hücre hasarına yol açarak koagülasyon sistemi ve plazma kinin sistemini aktive eder. C5a ve endotel hücreleri tarafından salınan sitokinler ve adhezyon molekülleri, polimorf nüveli lökositler (PNL) özellikle nötrofil ve bazofil kemotaksisini sağlarlar. Bazofillerden salınan histamin vasküler permeabiliteyi arttırarak immünkompleksler ve PNL lerin migrasyonuna sebep olurlar. Nötrofillerden immün komplekslerin fagositozu sırasında açığa çıkan lizozomal enzimler (kollagenaz ve elastaz gibi) serbest oksijen radikalleri damar duvarı ve doku zedelenmesine neden olurlar. Bu zedelenme tip III immünkompleks daha az olarak da Tip IV gecikmiş hipersensitivite reaksiyonu sonucu oluşur (50). Lökosit fonksiyonu ile ilişkili molekül (LFA-1), İntersellüler adhezyon molekülü (ICAM-1), E selektin, P-selektin, Lektin gibi çeşitli adhezyon moleküllerini ve Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α), Interferon gama (IF-ϒ), İnterlökin IL-1, IL-4, IL-8, histamin gibi sitokin salınımının LV in patogenezinde rolü olduğu bildirilmiştir (51). TNF-α, Platelet aktivatör inhibitörü (PAI) gibi sitokinler, protein-c eksikliği, protein S eksikliği gibi faktörler koagülasyon mekanizmasını artırarak tromboz ve inflamasyona neden olabilirler. Ayrıca travma, enfeksiyöz ajanlar da immünkompleksin oluşumunu ve doku zedelenmesini başlatabilirler (52). Çeşitli antikor bağımlı mekanizmaların LV de rolü olduğuna inanılmaktadır. (ANCA, anti endotelial antikor, antikardiolipin antikorlar) Ancak bunların direkt etkisi üzerinde halen tartışmalar mevcuttur. LV de hastaların %7 sinde damar duvarında immün reaktanları göstermek mümkündür. En sık gözlenen IgM, IgA, C3 ve fibrinojen birikimidir. Direkt immünfloresan yöntemi ile damar duvarında çeşitli immün kompleksler gösterilebilir. IgA birikimi vaskülitlere bağlı olarak gözlenebileceği gibi livedoid vaskülit, kriyoglobulinemi, lupus antikoagülanı sendromu, hipergamaglobulinemik purpura, nötrofilik dermatozlar, ürtiker, ilaç reaksiyonları ve venöz stazla ilişkili problemler gibi vasküliti olmayan dermatozlarda da bulunurlar. Bu nedenle IgA nın tespit edilmesinin Henoch-Schönlein Purpurasının teşhisi için duyarlı olduğu 12
fakat spesifik olmadığı bildirilmiştir. İmmün komplekslerin derinliği kütanöz vaskülitlerin şiddeti ve prognozu ile ilişkili değildir (53). Kapiller, postkapiller ve venüllerdeki endotel hücrelerinde Ig lerin Fe kısmı ve C3b için reseptörler mevcuttur. Ayrıca Fcϒ RII (CD32), Fcϒ RIII (CD16) nın fonksiyonel kooperasyonları nötrofil aktivasyonuna neden olmaktadır (54). LV li hastalarda intradermal histamin enjeksiyonu ile endotel hücrelerinin arasındaki mesafenin genişlemesini ve damar duvarına immünkomplekslerin çökmesini sağlamak mümkündür (histamin trap testi) (15). Histolojik olarak nükleer parçalanma ile uyumlu apopitotik hücre ölümü LV de görülebilir. Bu apoptotik hücreler genellikle nötrofillerin, nitrikoksit ve IL8 gibi çeşitli ajanlara hızlı maruziyeti sonucunda oluşur (15,55). ETYOLOJİ Kutanöz vaskülitlerin etyolojisinde rol oynayan faktörler: İdiopatik %45-55, enfeksiyonlar %15-20, inflamatuvar hastalıklar (%15-20), ilaç alma ve maligniteler %5 oranında saptanmıştır. Küçük damar vaskülitlerinde hastaların ancak %39-61 inde altta yatan neden gösterilebilmektedir. Çok ileri tetkikler kullanılsa bile etyolojik ajanın kesin olarak belirlenmesinin çok güç olduğu bilinmelidir. Ancak yinede infeksiyonlar, ilaçlar ve malin hastalıklar en sık sebebi oluşturmaktadırlar (Tablo IV) (56). Enfeksiyöz vaskülit; mikroorganizmalar ve parçalanma ürünleri ile iltihabi reaksiyon mediatörlerinin aktivasyonu ve invazyon gösteren mikroorganizmaya konakçının immün yanıtı ile oluşur. Enfeksiyöz vaskülit; enfeksiyon etkeninin direkt yayılımı (akciğer fungal enfeksiyonu) patojen mikroorganizma içeren septik emboli (bakteriyal endokardit endokardit) ve patojen ajanın hematojen yayılımı ile oluşan damar duvarı zedelenmesi sonucu gelişebilir. Enfeksiyöz vaskülitler sifilitik, bakteriyel, riketsiyal, mikobakteriyel, fungal ve viral orjinli olabilir. Bakteriyel vaskülit (neisseria septisemisi), mikrobakteri vasküliti (tüberküloz), spiroketal vaskülit (sifiliz), riketsiyal vaskülit (kayalık dağlar humması), fungal vaskülit (asperjilozis), viral vaskülit (herpes zoster) enfeksiyöz orjinli vaskülit sebebi sayılabilirler (57). Bakteriler damar duvarında koagülasyonu aktive eder ve trombositlerin kümelenmesine yol açar. Bakteri antijenleri ve endotoksinleri insan dokusu ile ortak antijenik özellikler gösterir. Virüsler, trombosit kümelenmesi, endotel hasarı, hemoliz, antijen antikor kompleks 13
oluşumu yolu ile vasküler hasara yol açar. Tromboz genellikle tabloya eşlik eder. Kutanöz nekrotizan vaskülitlerin %15-20 si enfeksiyonlarla ilişkilidir (58). Bakteriyel enfeksiyonlar sık karşılaşılan lökositoklastik vaskülitin sebebidirler. Streptokoksik enfeksiyonlara bağlı vaskülitler bu grupta ön sırada yer alırlar. Streptokoksik boğaz enfeksiyonundan 1-3 hafta sonra oluşan vaskülit bakteriyel aşırı duyarlılık sonucu gelişir (59). Viral etkilere bağlı olarak da vaskülit gelişebilmektedir. İfgluenza aşısı sonrası, sitomegalovirüs, hantavirüs, parvovirüs B19, hepatitis B antijeni, hepatit C, hepatit A, HIV virüsü bu konuda en iyi araştırılan virüslerdir. Hepatit-B virüsü sıklıkla PAN ile ilişkili olmakla birlikte lökositoklastik vaskülit oluşumundan da sorumlu olabilmektedir. Ayrıca kronik aktif hepatit C ile miks tip kriyoglobulinemi arasında bir ilişki de bildirilmiştir (60). Lökositoklastik vaskülitlerin diğer bir sebebi de ilaçlardır. Çeşitli etyolojik faktörlere bağlı bir aşırı duyarlılık olmakla birlikte olguların yaklaşık yarısında belirgin bir ajan bulunamaz. İlaçlar içinde etiyolojide en fazla rol oynayanlar; penisilinler, sulfonamid, diüretikler(tiazid), nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, antikonvülsan ilaçlar, oral antikoagulanlar, insülin, tamoksifen, oral kontraseptifler, kinolonlar, retinoidler ve influenza aşılarıdır. Vaskülitlerin en sık ve en ağır formu ilaçlara bağlıdır. Erken evrede lökositoklastik vaskülit, geç evrede lenfositik vaskülit saptanır. Kinin trombosit sayısında düşmeye yol açarak etki gösterirken; propitiourasil ANCA bağımlı vaskülitten sorumlu tutulmaktadır. Yakın zamanda interferon ve lökotrien inhibitörlerinin de etyolojide rol oynayabileceği bildirilmiştir. Kimyasal maddeler (insektisidler), gıdalar (süt proteinleri ve gluten), vitamin ve nütrisyonel maddeler LV e sebep olabilmektedir. İlaca bağlı gelişen vaskülitte tanı için herhangi bir laboratuvar testi olmamasına rağmen, sistemik vaskülit de %79, deriye sınırlı vaskülitte ise %22 oranında eozinofili saptanabilmektedir (61,62). Çeşitli terapötik ajanların uygulanması dermal vaskülitlerin %10-20 sini uyarır. Genellikle maruz kaldıktan 1-3 hafta sonra ortaya çıkar. Fakat aralık 2 gün kadar kısa da olabilmektedir. Makülopapüler döküntü genellikle kendi kendini sınırlayan tipte deriye sınırlanan nonspesifik değişiklikler şeklinde (palpabl purpura, büllöz, ürtikeryal lezyonlar gibi) kendini gösterir. Sistemik belirtiler de meydana gelebilir. Patogenezden immunkomplekse bağlı hücresel aracılı mekanizmalar sorumludur (63). Kutanöz lökositoklastik vaskülit gelişiminde bir diğer sebep de konnektf doku hastalığına bağlı olarak gelişen vaskülitlerdir. Özellikle romatoid artrit (RA), sistemik lupus 14
eritematozus (SLE) ve Sijögren Sendromu (SS) nda vaskülitik belirtiler görülebilir. RA da en çok purpurik lezyonlar, peteşiler, dijital infarktlar, ülser, nodül, livedo retikülaris, papülo nekrotik lezyonlar gibi bir çok deri lezyonları görülmektedir. SLE de vasküler zedelenme aterosklerotik, trombotik, inflamatuvar olaylara bağlı olarak gelişir. Özellikle küçük arterioller ve venüller olmak üzere bütün çaptaki damarlar tutulabilir. Tipik olarak palpabl purpura, ürtika, livedo retikülaris görülür. SS de ise %20-30 oranında alt ekstremitelerde palpabl purpura, ürtika, ekimoz görülebilir. Lokalize ve jeneralize sklerodermalı hastalarda da vaskülit görülebilir. Küçük damarların etkilenmesi sonucunda ülserasyon saptanır (64). Kutanöz lökositoklastik vaskülit gelişiminde diğer bir sebep malin hastalıklardır. Genellikle paraproteinemi veya lenfoproliferatif hastalığa sekonder olarak gelişebilmektedir. Göğüs kanseri, mide kanseri ve lenfomalar immun kompleks birikimine bağlı olarak vaskülit gelişimine yol açmaktadırlar. Altta yatan bir maliniteye bağlı olarak, belirgin kütanöz belirtilerin ve minimal organ tutulumunun olduğu kütanöz vaskülitlerin çeşitli formları bildirilmiştir. Gerçek insidans bilinmemektedir (65,66). 15
Tablo IV: Kütanöz nekrotizan vaskülitin etyolojisinde rol alan faktörler I - Enfeksiyonlar Bakteriler (N. meninjitis, S. aureus, S. pnemonia, M.tuberkülosis) Riketsiya (Kayalık dağlar ateşli humması) Virusler (Sitomegalovirus, İnfluenza, Parvovirus B19, HIV) Helmintik İnfeksiyonlar Fungal Enfeksiyonlar II Enfeksiyon ajanlarına sekonder olarak gelişen vaskülitler A grubu beta hemolitik streptokoklar Hepatit B virusu Hepatit C virusu III İmmünolojik hasar sonucu gelişen vaskülitler (İmmun kompleks aracılı vaskülitler) A- İdiopatik Henoch-Schönlein Purpurası Akut İnfantil Hemorajik Ödem B- İlaçlara Bağlı Olanlar Antimikrobik ajanlar (Sulfonamidler, Penisilin, Ampisilin, Ko-trimaksazol) Analjezikler (Asetil salisilik asid, İzobrufen, Fenil butazon) Antikonvulsanlar (Hidantoin) Diüretikler (Tiazidler, Furosemid) İnsülin Kinin, Kinidin Gıda Ekstreleri Streptokinaz Granulosit koloni stimule eden faktör Propiltiourasil C- Paraproteinler, Kriyoglobulinemi, Kriyofibrojenemi, Makroglobulinemi Antinötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) ile ilişkili vaskülitler Wegener granulomatozu Churg-Strauss sendromu Mikroskopik polianjiit Bağ dokusu ve sistemik hastalıkları Sistemik lupus eritematozus Skleroderma Romatoid artrit Sjögren sendromu Paraneoplastik vaskülitler Myeloproliferatif hastalıklar Multiple miyeloma Lösemi, Lenfoma Solid tümörler (Adenokarsinom, Nazofarinjial karsinom, Serviks karsinomu, Renal Hücreli Karsinom) IV- Diğerleri İnflamatuar barsak hastalıklar Alfa-1 antitripsin eksikliği Barsak by-pass sendromu 16
KLİNİK ÖZELLİKLER Kutanöz nekrotizan vaskülitlerde çok sayıda deri bulgusu görülebilir. Eritem, ürtikeryal belirtiler, eritema multiformeye benzer bulgular, purpura, ekimoz, küçük papüller, büyük palpabl nodüller, büller, nekroz ve ülserasyon eşlik eden diğer bulgulardır. En sık gözlenen lezyon palpabl purpuradır (67). Belirtiler başlangıçta maküler eritem veya ürtiker şeklinde başlar ve daha sonra palpabl purpuraya doğru dönüşüm gösterir (Şekil I). Belirtiler ataklar şeklinde ortaya çıkar. Olguların küçük bir yüzdesinde bül, püstüller, inflamatuvar plaklar, ülserler veya livedo retikülaris gözlenebilir. En sık ayaklar ve ayak bileği çevresinde yerleşir. Özellikle çorap lastiği, kemer gibi derinin basınca maruz kalan bölgelerinde purpura oluştuğu gözlenir. Belirtiler kabaca simetrik olma eğilimindedir ve uzun süre oturma ya da ayakta kalma sonrası ortaya çıkar. Uyluk ve kalçalar, üst ekstremitelerde de belirtilere rastlanabilir. Yüz lokalizasyonu nadir olmakla birlikte, konjonktiva, ağız içinde ve kulak memelerinde de lezyon görülebilir. Muköz membranlar ve baş boyun bölgesinde de belirtilere rastlanabilir (Tablo V) (68). Akut formlarda hemorajik, purpurik ve nekrotik lezyonlar kliniğe hakimdir. Kollar, bacaklar, gluteal bölge en sık tutulan bölgelerdir. Vezikül ve hemorajik büller birdenbire ortaya çıkar ve 2-3 hafta içinde gerilerler. Subakut formlarında ise makülo-eritematöz lezyonlar, ürtiker ve papüller hakimdir. Nodüller ve küçük nekrotik lezyolar ortaya çıkabilir. Bazı plaklar birleşerek eritema elevatum diutinumu andıran bulgular meydana getirebilir. Kronik formlarında ise eritematöz maküller, nodüller, papüller, purpurik ve ürtikaryal belirtiler hakimdir. Bu belirtiler aralıklı olarak ortaya çıkar. Aylar veya yıllarca devam ederler. (31,69,70). Bazı olgularda bölgesel yanma ile birlikte eritem veya ürtiker papülleri gelişebilir. Bu belirtiler ürtiker lezyonlarından, 24 saatten uzun sürmesi ve çoğunlukla purpurik papüller ile bir arada bulunmasıyla ayrılır. Belirtiler bir hafta içinde geriler ve postinflamatuar hiperpigmentasyon bırakır. Gastrointestinal tutulum, kutanöz nekrotizan vaskülitli olgularda özellikle Henoch- Schönlein purpurasında gözlenir. Karın ağrısı, bulantı, kusma, melena, hematemez, sıklıkla saptanabilen diğer semptomlardır. Pulmoner ve santral sinir sistemi tutulumu oldukça nadirdir (71,72). Palpabl purpura, ürtikeryal lezyonlar yada ülserasyonlar bağ dokusu hastalıklarında da 17
ortaya çıkabilir. Sıklıkla kutanöz vaskülitle başlayan diğer bağdokusu hastalıklarından farklı olarak Romatoid artritte vaskülit belirtileri genellikle hastalığın klasik semptomlarına eşlik eder. Bunlar genellikle serum romatoid faktörünün yüksek titresi ile ilişkilidir. SLE nin başlangıç belirtisi olabilir. Sjögren hastalığına bağlı vaskülitte ise lezyonlar çoğu zaman başlangıçtan birkaç yıl sonra görülmektedir (31). Resim I: lökositoklastik vaskülitli bir hastada bacakta peteşiyel lezyonlar ve palpabl purpuralar Tablo V: Vaskülitlerde deri bulguları Sık Purpura Peteşi Ekimoz Eritematöz makül Papül Nodül Ürtiker Livedo retikülaris Sık Olmayan Nekroz Ülserasyon Vezikül Püstül Bül Piyoderma gangrenozum benzeri Eritema nodozum benzeri Sweet benzeri Kutanöz lökositoklastik vaskülitte görülen deri lezyonları pek çok hastalıkta da görülebilmektedir (Tablo VI) (31). 18
Tablo VI : Lökositoklastik vasküliti taklit eden klinik durumlar Vasküler hastalıklar Lenfositik Vaskülitler Pitriazis Likenoides Perniozis Vaskülopati Livedoid vaskülit Diğer vasküler hastalıklar Faktör V leiden gen mutasyonu Protein C/S eksikliği Homosistinemi Dissemine vasküler koagülasyon Trombositopeni Kriyofibrinojenemi Embolik durumlar Kolesterol embolisi Sol atrial miksoma Snedoon s sendromu Purpura Aktinik İlaca bağlı Sekonder Platelet disfonksiyonuna sekonder Koagülapatiye sekonder Dermatoz İnterface dermatit (SLE) Pigmante purpurik dermatoz Diğer Artropod ısırığı Amiloidozis Kutanöz lenfoma Travmatik VASKÜLİTLİ HASTALARA YAKLAŞIM Vaskülitlerin tanısında ; tutulan damarların çapı, eşlik eden non-spesifik klinik ve laboratuvar bulgular esas alınır. Vaskülitlerde tanı şüphe ile başlar. Özellikle açıklanamayan multipl organ iskemilerinde ve multisistem disfonksiyonlarında akla vaskülit gelmelidir (3,72). Bir takım genel sistemik belirtiler vaskülit şüphesi uyandıran belirtilerdir.(tablo VII) 19
Tablo VII: Vaskülit şüphesi uyandıran klinik bulgular Genel semptomlar; Polimiyaljia romatika; Nondestrüktif oligoartrit Deri lezyonları; Glomerülonefrit; Mononöritis multipleks; Klaudikasyo intermittant Pulmoner belirtiler Laboratuvar ateş, halsizlik, kilo kaybı, iştahsızlık proksimal kas güçsüzlüğü, sabah sertliği eklemde şişlik, ağrı ve ısı artışı palpabl purpura, livedo retikülaris, infarkt, ülser, nodül hematüri, proteinüri iki veya daha fazla ayrı sinirde zedelenme (düşük el ve ayak vb) ekstremite, çene veya dil hemoraji, nodüller, kavite ve infiltrasyonlar anemi, sedimentasyon yükselmesi, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, hematüri Derideki vaskülite ait klinik ve patolojik belirtilerin hiçbirisi belirli bir vaskülitik sendrom için spesifik değildir. Örneğin histolojik olarak lökositoklastik vaskülit tablosu gösteren purpura veya yine histolojik olarak lökositoklastik vaskülit ve/veya granülomatöz inflmasyon saptanan nodül şeklindeki deri lezyonları pek çok vaskülitik sendromun ortak bulguları olabilirler (73) (Tablo VIII). Tablo VIII: Pupura veya nodül tarzındaki vaskülitik deri lezyonlarının ana patolojileri ve olası nedenleri (74) Klinik Patoloji Olası nedenler Purpura Lökositoklastik vasülit Enfeksiyöz vaskülitler İmmun kompleks vaskülitleri ANCA pozitif vaskülitler Hipersensivite vasküliti Romatolojik hast. eşlik eden vaskülitler Paraneoplastik vaskülitler Nodül Lökositoklastik vaskülit Granülomatöz vaskülit Poliarteritis nodoza ANCA pozitif vaskülitler Takayasu arteriti Dev hücreli arterit 20
Deriyi etkileyen vaskülitik bir proçesde doğru tanı için tüm klinik ve patolojik özellikler birlikte değerlendirilmelidir. Öncelikle histolojik olarak vaskülitin varlığı doğrulanmalıdır. Ardından deri vaskülitlerinin önemli bir kısmının nedeni olan enfeksiyon ve ilaç hipersensitivitesi mutlaka dışlanmalıdır. Şüpheli olgularda sistemik tutuluma dair semptom ve belirtiler iyice sorgulanmalı, klinik ve laboratuvar olarak ayrıntılı incelemeler yapılmalıdır (Tablo IX) (74). Serolojik analiz ise (ANA, RF, kriyoglobulinler, hepatit B ve C antikorları, ANCA, HIV, kompleman seviyeleri) vaskülitin tipini belirlemede ve sistemik tutulumu tahmin etmede değerli bir araçtır (Şekil II) (35). Kutanöz vaskülit İlaca bağlı alerjik yanıt bulguları Var Yok Sistemik belirtileri yok Karın ağrısı, miyaljiler, nöropati v.b gibi sistem belirtileri var Sistemik tutulum olasılığı düşük Sistemik tutulum olasılığı yüksek Şekil II: Anamnez ve klinik bulgular, sistemik tutuluma ait ipuçları verebilirler Histolojik doğrulama kütanöz vaskülitlerde tanı için gereklidir. Perivasküler IgA birikimi genellikle spesifik değildir. İnfeksiyonlar her zaman vaskülitlerin ayrıca tanısında düşünülmelidir. İnfeksiyonla ilişkili dermal vaskülitlerde trombositler genellikle baskındır (75,76). 21
Tablo IX: Vaskülit sendromlarında sistemik tutulumu belirlemek için en sık kullanılan testler (6) 1. Vaskülopatiyi düşündürecek nonspesifik bulgular - Anemi - Sedimentasyon yükselmesi - Antistroptolizin 0 titresi (ASO) - C reaktif protein 2. Organ tutulumunun belirlenmesi ve kan tetkikleri; - İdrar tahlili proteinüri, hematüri, lökositüri Kreatinin - Karaciğer fonksiyon testleri - Kreatinin fosfokinaz - EKG - Akciğer ve sinüs grafileri - Elektromiyografi - Serum protein elektroforezi - İmmunglobulinler - Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri - Tam kan sayımı - Gaytada gizli kan 3. Vaskülitlerin sekonder formlarının ayırımı - Hepatitis B - Hepatitis C - ANA - Anti DNA - Kriyoglobulinler - Romatoid faktör - Kan kültürü - Antiglomerular bazal membran antikoru P-ANCA - Antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) C- ANCA 4. Biyopsi 5. Sistemik tutulum olup olmadığının belirlenmesi 6. Hiperkoagülabilite durumlar: - Antikardiolipin Antikorlar (ACA) - Protein C, S - Kriyoglobulin/kriyofibrinojen - Lupus antikoagülanı 22
HİSTOPATOLOJİ Klinik vaskülit tanısının doğrulanması için genellikle biyopsi ve/veya anjiografiye ihtiyaç vardır. Biyopsi veya anjiografi seçiminde hastanın özgül koşulları belirleyici olmakla birlikte küçük damar vaskülitlerinde genellikle biyopsi, büyük damar vaskülitlerinde ise anjiografi uygulanır. Ancak pratikte çoğu zaman her iki tanı aracı birlikte kullanılır. Biyopsinin uygun yerden alınması en az biyopsi almak kadar önemlidir. Kural olarak histolojik değerlendirme mutlaka semptom veren organdan yapılmalıdır. Çünkü asemptomatik bölge veya organdan alınan kör biyopsilerin tanıya katkıları sınırlıdır (77). Hiçbir vaskülitte patognomonik histolojik bulgular saptanamaz. Dolayısıyla deri biyopsisinden spesifik bir tanı koydurması beklenmemelidir. Ancak yine de tanısal laboratuvar bulguları olmayan hastalarda tutulan damarların çapı ve hakim histolojik bulguların yardımı ile spesifik bir tanıya gidilebilir. Hakim olan histolojik tablo polimorfonükleer lökositlerin, geç lezyonlarda ise mononükleer hücrelerin olduğu lökositoklastik vaskülit tablosudur. Churg- Strauss sendromunda ise özellikle eozinofillerin ve dev hücre formasyonlarının eşlik ettiği granülomatöz inflamasyon, poliarteritis nodozada fibrinoid nekrozlarla birlikte polimorf ve mononükleer hücrelerin eşlik ettiği nekrotizan arterit ve bir kısım olguda lökositoklastik vaskülit, dev hücreli arteritte ise polimorfonükleer lökositlerin ve dev hücrelerin eşlik ettiği granülomatöz infiltrasyon genellikle saptanabilen hakim histolojik tablolardır (78). Küçük damar vaskülitinde damar duvarında segmental, transmural, inflamatuvar nötrofil infiltrasyonu ve fibrinoid nekroz görülür (Resim II). LV de klasik olarak post kapiller venüllerde endotelyal ödem, perivasküler eozinofili fibrin birleşimi, eritrosit ekstravazasyonu (hemoraji), nötrofil parçalanması ve nükleer kırıntılar (lökositoklazi) görülür. (Resim III) Sonraki evrelerde küçük damar duvarlarında tromboz, hiyalinizasyon ve fibrinolizis görülür. (Resim IV) (16,79,80). Biyopsi alınan lezyonların zamanı ve lokalizasyonu önemlidir. Biyopsi örneği 24 saatten kısa bir süren yeni bir lezyondan alınmalıdır. 12 saatten erken veya 48 saatten uzun süren lezyonlarda lenfositik infiltrasyonu görülmektedir. Klasik fibrinoid nekroz ve lökositoklazi görülmeyebilir ve nekrotizan vaskülit tanısını koymak zor olabilir. İlk 24 saatte klinik ve patolojik olarak tanı konulması zor olduğundan DIF tetkiki yapılmalıdır. Birçok LV tiplerinde arterioller, venüller ve kapillerlerde IgM daha sık olmak üzere C3, IgG, fibrinojen birikimleri görülür. IgA birikimi ise Henoch-Schönlein purpurasında 23