RUHSATLANDIRILMIŞ veya RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU YAPILMIŞ TIBBİ FARMASÖTİK ÜRÜNLERDE TİP I ve TİP II DEĞİŞİKLİKLER İÇİN KLAVUZ Ankara 1999
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü ANKARA GEREKÇE 1262 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu ve 02.03.1995 tarih ve 22218 sayılı Resmi Gazete de yayınlanmış olan Tıbbi Farmasötik Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği uyarınca insanda kullanılmak üzere ticarete sunulmak istenen tıbbi farmasötik ürünler için Bakanlığımızdan izin alınması zorunludur. İzin alınmak üzere Bakanlığımıza ruhsat başvurusu yapılmış dosyalar detaylı inceleme ve değerlendirmelerden geçirilerek, ruhsatlandırılması uygun bulunanlara belirli bir formül. farmasötik form, doz ve endikasyonda, kabul edilen ürün bilgilerine uygun olarak üretilip, ticarete sunulabileceğini gösteren ruhsat ve/veya izin belgesi düzenlenmektedir. Ancak, ürün piyasaya verildikten sonra da gerek Bakanlığımız ve gerekse de ruhsat/izin sahibi firma tarafından izlenmekte, firma tarafından ürün üzerindeki çalışmalar sürdürülmektedir. Bu gözlem ve çalışmalar sonucunda, ürünün raf ömrü, formül, üretim yeri, prospektüs gibi daha önce tarafımızdan onaylanmış olan ruhsata esas dosya bilgilerinde değişiklik yapma gereksinimi doğar. Ürüne spesifik bilgiler içeren ruhsat dosyasında yapılacak olan en ufak değişiklik için bile Bakanlığımızdan onay alınması yasal bir gerekliliktir. Değişiklik nedeni ile Bakanlığımıza yapılan başvurularda başta bilgi, belge ve çalışma sonuçlarının eksik gönderilmesi olmak üzere çeşitli nedenlerden ötürü yaşanan sıkıntılar, uzayan yazışmalar dikkate alınarak, ilgililere yol gösterici olmak ve Bakanlığımız iş yükünü azaltmak amacı ile ne tip değişikliklerde, hangi koşullar altında, hangi bilgi, belge ve çalışma sonuçları ile başvuru yapılması gerektiğinin belirlenmesi bir zorunluluk olarak ortaya çıkmıştır. Yukarıda kısaca açıklanan nedenlerden ötürü dünyadaki düzenlemeler de dikkate alınarak, ruhsatlandırılmış veya ruhsatlandırma başvurusu yapılmış tıbbi farmasötik ürünlerde yapılacak olan değişikliklere ilişkin uygulamaları belirleyen ve Tip I ve Tip II değişiklikler olarak sınıflandırılan ve örnekleri yazı ekinde yer alan kılavuzda verilen Ruhsatlandırılmış veya Ruhsatlandırma Başvurusu Yapılmış Tıbbi Farmasötik Ürünlerde Tip I ve Tip II Değişiklikler için Kılavuz isimli kılavuz hazırlanmıştır. Tip I değişiklikler, farmasötik ürünün kalite, etkinlik ve emniyetinde bir değişikliğe neden olmaksızın, ürünün üretim tekniği, ürün ve ambalaj spesifikasyonları, raf ömrü vb. gibi özelliklerinde yapılan ve minör olarak kabul edilen değişikliklerdir.
Tip II değişiklikler ise primer ambalaj büyüklüğünün değişmesi ve farklı özellikte ambalaj kullanılma gibi değişiklikler olup, bu değişikliklerin yeni başvuru gerektiren değişiklikler ile karışma riski bulunmasından ötürü adı geçen kılavuzda örnekleri verilerek, irdelenmiştir. Örneklerde yer alan YB kısaltması yeni başvurular için, D ise Tip Il değişiklik başvurusu için kullanılmıştır. Tıbbi farmasötik üründe Tip I ve Tip II değişiklik yapılması istenen hallerde, başvuru sahibi; - Değişiklik gerekçesini, - Ruhsatlandırma dökümanlarının değişiklikle ilgili yeni bölümlerini ve bunlarla bağlantılı ve yönetmelikle belirtilmiş tüm dökümanları, - Önerilen değişikliğin ürünün kalite, emniyet ve etkinlik özelliklerinde bir farklılık doğurmayacağına dair bildirimi (Bkz. Formlar) Bakanlığa sunmak zorundadır. Değişiklik başvuruları için başvuru ekinde gönderilmesi gerekli bilgi, belge ve dökümanların, Genel Müdürlük evrağına teslim tarihinden itibaren, Tip I değişiklik için 30 iş günü, Tip II değişiklikler için ise 60 iş günü içinde Bakanlıktan herhangi bir itiraz yazısı alınmadığı takdirde uygulamaya konulabilecek olup, uygun görülmeyen başvurular için de gerekçeli karar başvuru sahibine bildirilecektir. Başvuru sahibi red gerekçesine itiraz etme veya değişiklik başvurusu yenileme hakkına sahiptir. Söz konusu verilen süreler ruhsatlı olan ürünler için geçerli olup, ruhsat başvurusu yapılmış ürün değikliklerini kapsamamaktadır. Bu kurallar değişiklik işlemlerini düzenlemek amacı ile konmuştur ve yayınlandığı tarihten itibaren ihtiyari olarak, 1 Ocak 2000 tarihinden itibaren ise kesin olarak uygulamaya konulacaktır.
Değişiklik Başvuru Formu Tip I Değişiklik Tip II Değişiklik Acil Emniyet Kısıtlaması Farmasötik Ürüne Ait Bilgiler Preparatın Adı: Birim Formülü (kalitatif/kantitatif) Ruhsat Tarihi ve No su: Ruhsat Sahibi Adı ve Adresi: Üretim Yeri ve Adresi:
Tüm Değişiklikler İçin Doldurulması Gereken Form Yapılması öngörülen değişikliğin gerekçesi için kısa ve öz bir açıklama verilmelidir. Değişikliğin gerekçesi: Tıbbi Farmasötik ürünün onaylanmış olan mevcut durumu ile yapılması öngörülen değişiklikler karşılaştırmalı tablo halinde Mevcut Öngörülen Referans Önerilen değişikliğin ürünün kalite, emniyet ve etkinliği üzerinde herhangi bir olumsuz etki yaratmayacağı, dosyanın uygun yerlerinde destekleyici bilgiler ile, düzeltilmiş dökümanların mevcut olduğu bildirilen değişikliklerin dışında herhangi bir değişiklik olmadığı taahhüt edilmelidir. Önerilen değişiklik (ler) in ürünün kalite, emniyet ve etkinliği üzerinde herhangi bir olumsuz etki yaratmayacağını, dosyanın uygun yerlerinde destekleyici bilgilerin, düzeltilmiş dökümanların mevcut olduğu, bildirilen değişikliklerin dışında herhangi bir değişiklik olmadığını taahhüt ederim. Yetkilinin Adı-Soyadı Ünvanı İmzası Tarih
Tip I Değişiklikler Destekleyici veriler: Volume... Sayfa... 1. Üretim yerindeki değişiklik 18. İlk başvuru dosyasında verilmiş olan ve farmakopelerde bulunmayan yardımcı maddelerin sentez veya elde edilmesindeki değişiklik 2. Müstahzar ismindeki 19.Müstahzarın yardımcı maddelerinin değişiklik 3. Ruhsat sahibinin ünvan ve/veya adresindeki değişiklik 4.Bir yardımcı maddenin, karşılaştırılabilir (benzer) bir yardımcı madde ile değiştirilmesi (biyolojik olarak elde edilen yardımcı maddeler hariç) 5. Bir boyar maddenin formülden çıkarılması veya diğer bir boyar madde ile değiştirilmesi 6. Bir koku ve tat maddesinin formüle eklenmesi, çıkarılması veya değiştirilmesi 7. Tablet kaplama ağırlığı veya boş jelatin kapsül ağırlığının değişmesi 8. Primer ambalaj malzemesinin bileşimindeki kalitatif değişiklikler spesifikasyonlarındaki değişiklik 20. Ruhsatlandırma aşamasında öngörülen raf ömrünün uzatılması 21. Ambalajın ilk açılmasından sonraki raf ömrü değişikliği 22.Müstahzarın kullanıma hazır hale geldikten sonra raf ömrü değişikliği 23. Saklama koşullarındaki değişiklik 24. Etkin madde test yönteminde değişiklik yapılması 25.Müstahzarın test yöntemlerinde değişiklik yapılması 9. Bir endikasyonun çıkarılması 26.Farmakope veya eklerinde yer alan yeni hükümlere uygunluk için yapılması gereken değişiklikler 10.Bir uygulama yolunun çıkarılması 11.Etkin madde üretici veya üreticilerinin değişmesi 12.Etkin maddenin üretim yöntemindeki küçük değişiklik 13.Etkin maddenin seri boyutundaki değişiklik 14.Etkin maddenin spesifikasyonlarında değişiklik 15. Müstahzarın üretim yerinde yapılan küçük değişiklikler 16. Bitmiş ürünün seri boyutunun değişmesi 17 Müstahzarın spesifikasyonlarının değişmesi 27. Farmakopelerde bulunmayan yardımcı maddelerin test yöntemlerindeki değişiklik 28. Primer ambalajın test yöntemlerindeki değişiklik 29. Uygulama araçlarının test yöntemlerinde değişiklik yapılması 30. Ana kabın şeklinin değişmesi 31. Tabletlerde baskı, kabartma veya diğer işaretlerde ( çentik dışında ) veya kapsüllerin üzerindeki yazılarda değişiklik 32.Ortalama ağırlık ve nicel bileşim değişmeksizin tablet, kapsül, supozituar, ovül veya rahim içi dozaj şekillerinin boyutlarında değişiklik yapılması 33. Prospektüs ve etiket bilgilerinin değişmesi
Tip II Değişiklikler A. Ruhsat Dosyası Bölüm I deki değişiklik Volum... Sayfa... B. Ruhsat Dosyası Bölüm II deki değişiklik Volum... Sayfa... C. Ruhsat Dosyası Bölüm III deki değişiklik Volum... Sayfa... D. Ruhsat Dosyası Bölüm IV deki değişiklik Volum... Sayfa...
TİP I DEĞİŞİKLERİ İÇİN GEREKSİNİMLER Tüm ithal ürünler için, orijin firmanın yapılan değişikliği açıklayan yazısı ile birlikte değişikliğe ilişkin orijinal dökümanlarda gönderilmelidir. DEĞİŞİKLİK KOŞUL SUNULMASI GEREKEN DÖKÜMANLAR 1. Üretim yerindeki değişiklik 2. Müstahzar ismindeki değişiklik 3. Ruhsat sahibinin unvan ve/veya adresindeki değişiklik Yeni üretim yerinin GMP kurallarına uygun üretim yaptığının ilgili sağlık otoritesince onaylanmış olması Fason üretim için ilgili yerden gerekli onayın alınmış olması Piyasada bulunan herhangi bir müstahzar ismi ile veya INN ismi ile karışıklığa yol açmamalı Ruhsat sahibi aynı kalmalı Ruhsat başvuru dosyasının IlA, IIB, IIC ve IlE bölümlerindeki bilgiler Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Yeni bir Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılmasına gerek olmadığına ilişkin açıklamalar (BYBETDK nun prensip kararlarına uygun olarak). Gerektiğinde eski ve/ yeni üretim yerinde üretilmiş ürünlere ilişkin karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri Yeni üretim yerine ilişkin proses ve analitik test metodlarının validasyonu Fason üretim için karşılıklı sorumlulukların nasıl paylaşıldığını gösteren her iki tarafça da onaylı yeni tarihli fason anlaşma metni Yeni tarihli ve onaylı GMP belgesinin aslı veya aslının aynı olduğunu gösteren onaylı fotokopisi Ruhsatın aslı Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Müstahzarın yeni isimle ne zaman pazarlanacağı beyan edilmelidir. Ruhsatın aslı sunulmalıdır (şerh konulması için). Ruhsat sahibinin aynı kaldığı beyan edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri ve Ticaret Sicil Gazetesi beyan edilmelidir. Değişikliğin ne zaman geçerli olacağı beyan edilmelidir. Ruhsatın aslı
4. Bir yardımcı maddenin, karşılaştırılabilir (benzer) bir yardımcı madde ile değiştirilmesi (biyolojik olarak elde edilen yardımcı maddeler hariç) 5. Bir boyar maddenin formülden çıkarılması veya diğer boyar madde ile değiştirilmesi Katı dozaj şekillerinin çözünme profilinde değişiklik olmamalı Aynı fonksiyonel özellikte olmalı Ruhsat başvuru dosyasının IlA, IIB,IIC ve IlE bölümlerindeki ilgili değişiklikler Yardımcı madde değişikliğinin nedeni/seçiminin uygunluğu (gerekli durumlarda stabilite ve antimikrobiyal özellikler dahil) farmasötik geliştirme bölümlerinde açıklanmalıdır. Oral yolla kullanılan katı dozaj şekilleri için yeni ve eski formülle üretilmiş bitmiş ürünün pilot veya gerçek üretim serisini temsil eden en az bir serisinde, karşılaştırmalı çözünme profilleri Değişikliği içeren KÜB, gerektiğinde prospektüs ve ambalaj örnekleri Yeni bir Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılmasına gerek olmadığına ilişkin açıklamalar sunulmalıdır (BYBETDK nun prensip kararlarına uygun olarak). Stabilite çalışmaları ilgili stabilite rehberine göre yapılmalı ve bulgular dosyada Bitmiş ürün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının değişmediğine ilişkin beyan ve serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyası Gerektiğinde yeni yardımcı maddelerin bitmiş ürün test yöntemleri ile etkileşmediğini kanıtlayan veriler Ruhsat başvuru dosyasının IlA, IIB, IIC ve IlE bölümlerindeki ilgili değişiklikler sunulmalıdır (yeni boyar maddenin spesifikasyon analiz ve test yöntemi de dosyada bulunmalıdır). Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Stabilite çalışmalarının ilgili stabilite rehberine göre yapılacağı taahhüt edilmelidir. Çalışmalar mevcut ise bulgular dosyada Bitmiş ürün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının değişmediğine ilişkin beyan (görünüş hariç) ve serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyası
6. Bir koku ve tat maddesinin formüle eklenmesi, çıkarılması veya değiştirilmesi. Ruhsat başvuru dosyasının IlA, IIB,IIC ve IlE bölümlerindeki ilgili değişiklikler Bölüm II C de koku ve tat maddesinin kalitatif bileşimi ve yeni spesifikasyonları verilmelidir. Koku ve tat maddesi özelliklerinin doğrudan satıcısı tarafından sunulması durumunda, bu veriler değişiklik başvurusunun incelemesinden önce Bakanlığa verilmiş olmalıdır ve bu husus başvuruda belirtilmelidir. Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Stabilite çalışmalarının ilgili stabilite rehberine göre yapılacağı taahhüt edilmelidir. Çalışmalar mevcut ise bulgular dosyada Bitmiş ürün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının değişmediğine ilişkin beyan (koku hariç) ve serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyası 7.Tablet kaplama ağırlığı veya boş jelatin kapsül ağırlığının değişmesi Çözünme hızı profilinde değişiklik olmamalı Ruhsat başvuru dosyasınırı IlA, IIB ve IlE bölümlerindeki ilgili değişiklikler Oral yolla kullanılan katı dozaj şekilleri için yeni ve eski formülle üretilmiş bitmiş ürünün pilot veya gerçek üretim serisini temsil eden en az bir serisinde, karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri Yeni bir Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik çalışmasının yepılmasına gerek olmadığına ilişkin açıklamalar sunulmalıdır (BYBETDK nun prensip kararlarına uygun olarak). Bitmiş ürün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının değişmediğine ilişkin beyan (koku hariç) ve serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyası
8. Primer ambalaj malzemesinin bileşimindeki kalitatif değişiklikler 9. Bir endikasyonun çıkartılması 10. Bir uygulama yolunun çıkartılması Önerilen ambalaj malzemesi, eski ambalaj malzemesi ile özellikleri yönünden eşdeğer olmalı Yapılacak değişiklik steril ürünlerle ilgili olmamalı Farmakovijilans, klinik öncesi güvenirlik veya kalite verilen yönünden söz konusu olmayan, ancak müstahzarın kullanımı sırasında güvenirliğin sürdürülmesi ile ilgili durumlar. Endikasyonun çıkarılmasını haklı kılan kanıtlar verilmeli Farmakovijilans, klinik öncesi güvenirlik veya kalite verilen yönünden söz konusu olmayan, ancak müstahzarın kullanımı sırasında güvenirliğin sürdürülmesi ile ilgili durumlar. Uygulama yolunun çıkarılmasını haklı kılan kanıtlar verilmeli Ruhsat başvuru dosyasının IIA ve IIC bölümlerindeki ilgili değişiklikler Ambalaj malzemesi değişikliğinin uygunluğuna ilişkin açıklamalar ve yeni ambalaj malzemesine ilişkin uygun bilimsel çalışmalar Yarı katı ve sıvı dozaj şekillerinde,ambalaj malzemesi ile içerik arasında karşılıklı etkileşimin olmadığına ilişkin kanıtlayıcı veriler Ambalaj materyali ile ilgili tüm yeni analitik yöntemlerin validasyon verileri Stabilite rehberine uygun olarak karşılaştırmalı hızlandırılmış stabilite verileri (Önceki ambalajla ve yeni ambalaj ile yapılmış) Bitmiş ürün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlanlarının değişmediğine ilişkin beyan ve serbest bırakmak ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyası Değişikliği içeren KÜB, Endikasyonun çıkarılma nedeni sunulmalı, çıkarmanın ürünün ernniyetine ilişkin herhangi bir sakıncadan kaynaklandığı beyan edilmelidir Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Uygulama yolunun çıkarılma nedeni sunulmalı, çıkarmanın ürünün emniyetine ilişkin herhangi bir sakıncadan kaynaklandığı beyan edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri Uygulama yolunun çıkarılma nedeni sunulmalı, çıkarmanın ürünün emniyetine ilişkin herhangi bir sakıncadan kaynaklanmadığı beyan edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB, prospektüs ve ambalaj örnekleri
11. Etkin madde üretici veya üreticilerin değişmesi 12. Etkin maddenin üretim yöntemindeki küçük değişiklik Spesifikasyonlar, sentez yolu ile kalite kontrol işlemleri, daha önce onaylanan ile veya Avrupa Farmakopesinde verilenle aynı olmalı Etkin maddelerin uygunluk sertifikaları sunulmalı Yeni bir Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılmasına gerek olmadığına ilişkin bilgi ve açıklamalar sunulmalı (BYBETDK nuri prensip kararlarına uygun olarak). Spesıfikasyonlar olumsuz etkilenmemeli Fiziksel özelliklerde değişiklik olmamalı Yeni safsızlık olmamalı, safsızlık düzeylerinde, güvenirlik çalışmalarına ilaveler gerektirecek değişiklikler olmamalı Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümlerindeki ilgili değişiklikler Etkin maddeye ilişkin seri analiz sonuçları (en az pilot üretim boyutunda iki seri) Sentez yolunun, kalite kontrol işlemlerinin ve spesifikasyonlarının aynı olduğuna ilişkin beyan veya Avrupa Farmakopesine uygunluk belgesi veya yeni DMF Değişiklik sadece etkin madde üreticisinin adında ise değişikliğin ne zaman geçerli olacağı beyan edilmelidir. Başvuruda bildirilen prosesin, yeni prosesle doğrudan karşılaştırılması dahil olmak üzere ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümündeki ilgili değişiklikler Etkin maddeye ilişkin seri analiz sonuçları (en az pilot üretim boyutunda iki seri) Potansiyel yeni herhangi bir safsızlığın kabul edilebilir bir teşhis limiti ile tanımlanabileceğinin kanıtı, başka güvenirlik çalışmalarının yapılmasını gerektiren yeni hiçbir safsızlığın bulunmadığı veya safsızlıkların düzeyinde hiçbir artış olmadığı beyan edilmelidir. Tüm yeni analitik yöntemler için validasyon verilen Etkin maddenin spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir veya spesifikasyonlarda herhangi bir değişiklik varsa değişen ve önerilen spesifikasyonlar (mümkünse yan yana karşılaştırılmalıdır). Etkin maddenin onaylanmış spesifikasyonlarının kopyaları
13. Etkin maddenin seri boyutundaki değişiklik 14. Etkin maddenin spesifikasyonlarında değişiklik Üretimin tutarlılığı ruhsat başvuru veya fiziksel özelliklerin değişiklikten etkilenmediği seri sonuçları sunularak gösterilmeli Spesifikasyonların daraltılması veya yeni test ve limitlerinin eklenmesi Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümündeki ilgili değişiklikler Etkin maddeye ilişkin en az bir üretim serisinde seri analiz sonuçları (değişen ve önerilen seri boyutları karşılaştırmalı tablo halinde) Önerilen değişiklik spesifikasyon dışında ise gerektiğinde yapılacak iki tam üretim serisine ilişkin sonuçlar Potansiyel yeni herhangi bir safsızlığın, kabul edilebilirliğinin ve tespit edilebilirliğinin kanıtı sunulmalıdır Etkin maddenin spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Etkin maddenin onaylanmış spesifikasyonlarının kopyaları Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümlerindeki ilgili değişiklikler Tüm yeni analitik yöntemler için validasyon verileri Gerektiğinde mevcut ve değişiklik önerilen spesifikasyonlarda etkin madde içeren bitmiş ürünlere ilişkin en az bir pilot veya gerçek üretim serisine ait karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri Etkin maddenin en az iki pilot veya gerçek üretim serisi için spesifikasyonlarındaki tüm testleri içeren seri analiz sonuçları Etkin maddenin karşılaştırmalı eski ve yeni spesifikasyonları
15. Müstahzarın üretim yönteminde yapılan küçük değişiklikler Ürün spesifikasyonu olumsuz yönde etkilenmemeli. Yeni prosesler ile kalite, etkinlik ve güvenilirlik yönünden aynı ürün elde edlimeli. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümlerindeki ilgili değişiklikler Çözünmemiş halde etkin madde içeren Yarı katı ve sıvı ürünlerde, partikül büyüklük dağılımı ve yapısındaki görünür değişikleri kontrol etmek için partiküllerin mikroskopik görüntülenmesi dahil değişikliğin uygun validasyonu Katı dozaj şekillerinde bir üretim serisinin çözünme hızı profilinin, daha önceki prosese göre üretilen son üç serisinin çözünme hızı profilleri ile karşılaştırılması ile ilgili bulgular İki tam üretim serisine ilişkin sonuçları istendiğinde sunulmak üzerine hazırlanmalıdır veya eğer sonuçlar spefikasyondan sapma gösteriyorsa önerilen işlem ile Serbest bırakma ve raf ömrü ürün spefikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir veya spesifikasyonlarda herhangi bir değişiklik varsa değişen ve önerilen spesifikasyonlar (mümkünse yanyana karşılaştırılmalıdır). Ürünün onaylanmış serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları Yeni bir biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılmasına gerek olmadığına ilişkin açıklamalar (BYBETDK nun prensip kararlarına uygun olarak). Bir sterilizasyon prosesinin değişmesi durumunda değişikliğinin haklılığının kanıtı ve validasyon bulguları
16. Bitmiş ürünün seri boyutunun değişmesi 17. Müstahzarın spesifikasyonlarının değişmesi. 18. İlk başvuru dosyasında verilmiş olan ve farmakopelerde bulunmayan yardımcı maddelerin sentez veya elde edilmesindeki değişiklik. Değişiklik üretimin tutarlılığını etkilememeli Spefikasyonların daraltılması veya yeni test ve limitlerin eklenmesi Spesifikasyonlar olumsuz etkilenmemeli Fizikokimyasal özelliklerde değişiklik olmamalı Yeni safsızlık olmamalı, safsızlık düzeylerinde, güvenirlik çalışmalarına ilaveler gerektirecek değişiklikler olmamalı Ruhsat başvuru dosyasının IIB bölümlerindeki ilgili değişiklikler En az bir üretim serisinde analiz sonuçları (onaylanmış ve önerilen seri boyutlarında karşılaştırmalı tablo halinde sunulmalıdır). Önerilen değişiklik sonucunda spesifikasyon dışına çıkılıyor ise gerektiğinde yapılacak iki tam üretim serisine ilişkin sonuçlar Serbest bırakma ve raf ömrü ürün spefikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Onaylanmış serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları Ruhsat başvuru dosyasının IIE bölümlerindeki ilgili değişiklikler Tüm yeni analitik yöntemler için validasyon verileri Gerektiğinde mevcut ve değişiklik önerilen spesifikasyonlarda bitmiş ürünlere ilişkin en az bir pilot veya gerçek üretim serisine ait karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri verilmelidir. En az iki pilot veya gerçek üretim serisi için spesifikasyonlarındaki tüm testleri içeren seri analiz sonuçları Karşılaştırmalı eski ve yeni serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonları verilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümünde gerektiğinde validasyon verilerinide içeren ilgili değişiklikler En az iki seriye ilişkin karşılaştırmalı seri analiz sonuçları Yardımcı madde spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir veya spesifikasyonlarda herhangi bir değişiklik varsa değişen ve önerilen spesifikasyonlar sunulmalıdır (mümkünse yan yana karşılaştırılmalıdır). İlave güvenirlik araştırmasını gerektiren, yeni safsızlık bulunmadığı veya safsızlık düzeyinde artış olmadığı beyan edilmelidir.
19. Müstahzarın yardımcı maddelerinin spesifikasyonlarındaki değişiklik. 20. Raf ömrünün uzatılması. 21. Ambalajın ilk açılışından sonraki raf ömrü değişikliği. Spesifikasyonların daraltılması veya yeni test ve limitlerinin eklenmesi. Stabilite çalışmaları verilmeli. Kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarını geçerli olduğu gösterilmeli. Raf ömrü 5 yılı aşmamalıdır. Kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarını geçerli olduğu gösterilmeli. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümlerindeki ilgili değişiklikler Tüm yeni analitik yöntemler için validasyon verileri Gerektiğinde mevcut ve değişiklik önerilen spesifikasyonlarda etkin madde içeren bitmiş ürünlere ilişkin en az bir pilot veya gerçek üretim serisine ait karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri Yeni bir biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlilik çalışmasının yapılmasına gerek olmadığına ilişkin açıklamalar bunulmalıdır. (BYBETDK nun prensip kararlarına uygun olarak). En az iki pilot veya gerçek üretim serisi için spesifikasyonlarındaki tüm testleri içeren seri analiz sonuçları Yardımcı maddelerin karşılaştırmalı eski ve yeni serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonları verilmelidir. Ürünün onaylanmış ambalaj malzemesi içerisindeki stabilite çalışmalarının bulguları ( stabilite rehberine uygun olarak ve tablo formatında dosyanın IIF bölümünde değişiklikler yapılarak sunulmalıdır). Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Serbest bırakma ve raf ömrü ürün spesifikasyonlarının değişmediği ve ürünün bu spesifikasyonları karşıladığı beyan edilmelidir. Ürünün onaylanmış raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları İlave stabilite çalışmalarının ruhsat aşamasında onaylanan protokole göre yapıldığı ve kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarına uygun olduğu beyan edilmelidir. Ruhsatın aslı sunulmalıdır ( şerh konulması için). Ürünün onaylanmış ambalaj malzemesi içerisindeki stabilite çalışmalarının bulguları ( stabilite rehberine uygun olarak ve tablo formatında dosyanın IIF bölümünde ilgili değişikler yapılarak sunulmalıdır). Uygulanabilir durumlarda mikrobiyolojik test sonuçlarıda dahil edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri İlk açılıştan sonraki ürün spesifikasyonlarının değişmediği ve ürünün bu spesifikasyonları karşıladığı beyan edilmelidir.
22. Müstahzarın kullanıma hazır hale getirilmesinden sonraki raf ömrü değişikliği. 23. Saklama koşullarındaki değişiklik. Kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarının geçerli olduğu gösterilmeli. Stabilite çalışmaları ruhsat aşamasında verilen protokole göre yapılmış olmalı. Kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarının geçerli olduğu gösterilmeli. Ürünün onaylanmış raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları İlave stabilite çalışmalarının kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarına uygun olduğu beyan edilmelidir. Ürünün onaylanmış ambalaj malzemesi içerisindeki stabilite çalışmalarının bulguları ( stabilite rehberine uygun olarak ve tablo formatında dosyanın IIF bölümünde ilgili değişikler yapılarak sunulmalıdır). Uygulanabilir durumlarda mikrobiyolojik test sonuçlarıda dahil edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Kullanıma hazır duruma getirdikten sonra ürün spesifikasyonlarının değişmediği ve ürünün bu spesifikasyonları karşıladığı beyan edilmelidir. Ürünün onaylanmış raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları İlave stabilite çalışmalarının kullanıma hazır duruma getirilen ürünün kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarına uygun olduğu beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIF bölümünde stabilite rehberine göre yapılmış çalışmaların yer aldığı ilgili değişikler Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Ürün spesifikasyonlarının değişmediği ve ürünün bu spesifikasyonları karşıladığı beyan edilmelidir. 24. Etkin madde test yönteminde değişiklik yapılması. Yöntem validasyon sonuçları yeni test yönteminin en azından eski yönteme eşdeğer olduğunu göstermeli. Ürünün onaylanmış raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları İlave stabilite çalışmalarının ruhsat aşamasında onaylanan protokole göre yapıldığı ve kabul edilen raf ömrü spesifikasyonlarına uygun olduğu beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümünde yeni test ile eski test arasında karşılaştırmalı analitik sonuçlar ve validasyon bulgularının da yer aldığı ilgili değişiklikler Etkin madde spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir.
25. Müstahzarın test yöntemlerinde değişiklik yapılması. Ürün spesifikasyonları olumsuz etkilenmemeli Yöntem validasyon sonuçları yeni test yönteminin en azından eski yönteme eşdeğer olduğunu göstermeli Ruhsat başvuru dosyasının IIE veya IIF bölümlerinde yeni test ile eski test arasında karşılaştırmalı analitik sonuçlar ve validasyon bulgularının da yer aldığı ilgili değişikler Serbest bırakma ve raf ömrü ürün spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir veya spesifikasyonlarda herhangi bir değişiklik varsa değişen ve önerilen spesifikasyonlar sunulmalıdır ( mümkünse yan yana karşılaştırılmalıdır). 26. Farmakope veya eklerinde yer alan yeni hükümlere uygunluk için yapılması gereken değişiklikler. Ruhsat başvurusunda farmokopenin yürürlükteki baskısı referans gösterildiğinde yeni monografın geçerli olduğu tarihten itibaren altı aylık süre içerisinde yapılacak değişiklikler için herhangi bir bildirime gerek yoktur. Değişiklik sadece monograf ekinin yeni hükümlerinin yerine getirilmesi için yapılmalı Ürünün onaylanmış serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının kopyaları Ruhsat başvuru dosyasının II. bölümündeki ilgili değişiklikler Etkin madde Uluslararası geçerliliği olan farmokopeler dışında bir farmakopeye veya firma spesifikasyonlarına dayanılarak değişiklik yapıldığında etkin maddenin kontrolünde yapılacak olan yeni monografın geçerli farmokopeye uygun olduğunu kanıtlayan dökümantosyan temin edilmelidir. Örneğin: Maddenin potansiyel safsızlıklarının listesi, monograftaki açıklama notu ile karşılaştırılır. Geçerli farmokopeye uygunluk sertifikası elde edilir. 27. Farmokopelerde bulunmayan yardımcı maddelerin test yöntemlerindeki değişiklik. Yöntem validasyon sonuçları yeni test yönteminin en azından eski yönteme eşdeğer olduğunu göstermeli Uluslararası geçerliliği olan farmokopelerdeki etkin madde ve yardımcı madde spesifikasyonlarının bitmiş ürün kalitesini etkilemesi durumunda gerçek üretim veya pilot üretim ölçeğinde en az iki seriye ait karşılaştırmalı, gerekli durumlarda çözünme hızı profili dahil bitmiş ürün spesifikasyonlarındaki tüm testleri içine alan seri analiz sonuçları Bitmiş ürün: Dozaj formu için yeni bir genel monograf veya genel bir yeni gereklilik söz konusu olduğunda gerekli bildirim yapılmalıdır. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümünde yeni test ile eski test arasında karşılaştırmalı analitik validasyon bulgularının yer aldığı ilgili değişikler Yardımcı madde spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir.
28. Primer ambalajın test yöntemlerindeki değişiklik. 29. Uygulama araçlarının test yöntemlerinde değişiklik yapılması. 30. Ana kabın şeklinin değişmesi. 31. Tabletlerde baskı, kabartma ve diğer işaretlerde (çentik dışında) veya kapsüllerin üzerindeki yazılarda değişiklik. 32. Ortalama ağırlık ve nicel bileşim değişmeksizin tablet, kapsül, supozituar, ovül veya rahim içi dozaj şekillerinin boyutlarında değişiklik yapılması. Yöntem validasyon sonuçları yeni test yönteminin en azından eski yönteme eşdeğer olduğunu göstermeli Yöntem validasyon sonuçları yeni test yönteminin en azından eski yönteme eşdeğer olduğunu göstermeli Kap içindeki ürünün kalitesinde ve stabilitesinde hiçbir değişiklik olmamalı Kap- ürün etkileşimlerinde hiçbir değişiklik olmamalı Yeni işaretler diğer tabletler veya kapsüllerle karışıklığa yol açmamalı. Çözünme profilinde değişiklik olmamalı. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümünde yeni test ile eski test arasında karşılaştırmalı analitik validasyon bulgularının yer aldığı ilgili değişikler uygun yerlerde Primer ambalaj spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIC bölümünde yeni test ile eski test arasında karşılaştırmalı analitik validasyon bulgularının yer aldığı ilgili değişikler uygun yerlerde Gerektiği yerlerde araç için TSE veya ISO standardı ve / veya CE işareti Uygulama aracı spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIC/ 3 bölümünde (önceki ve yeni şekillerin ayrıntılı çizimi dahil) ilgili değişiklikler Eski ve yeni kapların örnekleri Kabın (biçimi dışında) spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Ürünün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarının değişmediği beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIB ve IIE bölümlerinde (önceki ve yeni şekillerin ayrıntılı çizimi veya yazılı açıklaması dahil) ilgili değişiklikler Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Ürünün serbest bırakma ve raf ömrü spesifikasyonlarında (görünüş dışında) değişmediği beyan edilmelidir. Ruhsat başvuru dosyasının IIB ve IIE bölümlerinde (önceki ve yeni durumun ayrıntılı çizimi dahil) ilgili değişiklikler Mevcut ve değişiklik önerilen boyutlardaki bitmiş ürünlere ilişkin en az bir pilot veya gerçek üretim serisine ait karşılaştırmalı çözünme hızı profilleri Ürünün serbest bırakma ve raf ömrü değişmediği (boyutlar dışında) beyan edilmelidir. Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Tabletlerin serbest bırakılmasında kırılganlık test sonuçları verilmeli, raf ömrü sonunda da kırılganlık test sonuçlarının verileceği taahhüt edilmelidir.
33. Prospektüs ve ambalaj etiket bilgilerindeki değişiklik Değişikliği içeren KÜB prospektüs ve ambalaj örnekleri Mevcut olan ve önerilen değişiklikler karşılaştırılmalı olarak Prospektüs bilgilerinin hazırlanmasında yararlanılan kaynaklar
YENİ BAŞVURUYA (YB) KARŞILIK TİP II DEĞİŞİKLİK (D) BAŞVURUSU TANIMLAR VE PRENSİPLER Birim dozdaki madde miktarı (strength) ve konsantrasyon Katı dozaj şekilleri için strength birim doz başına etkin madde miktarı olarak tanımlanır. Kullanıma hazır sıvılar için, strength konsantrasyona eşittir. Kullanıma hazır hale getirilen tozlar için, (oral çözelti için toz, enjeksiyonluk toz, vb.) strength, kullanıma hazır hale getirilmesi sonrası konsantrasyona eşittir. Tek dozluk kap Tek dozluk preparatlar spesifik farmasötik şekillerdendir. Bu preparatlar özellikle eksipiyan açısından (örneğin prezervatifler) eşdeğeri olduğu çok dozlu kaplardan farklı bileşim gösterirler. (örneğin sişeler, göz damlaları gibi) Tek dozluk kaptan ancak aynı ürünün çok dozlu kapta da sunulması halinde sözedilir. Tek kullanım Tek kullanımda içeriğin bir defada kullanılması istenmektedir. (Örneğin: ampuller ve flakonlar gibi). Tek kullanım deyiminin, tek doz deyiminden farklı olduğu kabul edilmiştir. Farklı uygulama aygıtları Örneğin basınçlı kaplar ve spray pompaları bireysel farmasötik şekiller olarak tanımlamabilir. Tip II ve yeni başvuru gerektiren durumlara ilişkin örnekler aşağıda verilmiştir. YB kısaltması yeni başvurular için, D ise Tip II değişiklik başvurusu için kullanılmıştır. Bir veya daha fazla etkin maddenin formüle ilavesi Bir veya daha fazla etkin maddenin formülden çıkarılması Etkin madde veya maddelerdeki kantitatif değişiklikler Etkin madde (ler) in yerine farklı bir tuzu, ester kompleksi veya türevi kullanılması (aynı terapötik yapıya sahip) Etkin madde (ler) in yerine farklı bir izomer, farklı izomer karışımı veya karışımın izole edilmiş bir izomeri kullanılması (rasemat yerine tek bir enansiyomer kullanımı gibi)
Biyolojik bir maddenin veya biyoteknoloji ürününün farklı bir molekül yapısında olan biyolojik madde ile değiştirilmesi, farklı bir kaynaktan alınan ana hücre bankası da dahil olmak üzere antijen / kaynak madde üretiminde kullanılan vektörde değişiklik yapılması Profilaksi, teşhis veya tedavi amacıyla farklı terapötik alanda bir endikasyon ilavesi Profilaksi, teşhis veya tedavi amacıyla endikasyonun farklı terapötik alana değiştirilmesi Biyoyararlanımda değişiklik Farmakokinetik değişiklik (Salım hızında değişiklik gibi) Yeni bir birim doz ilavesi Farmasötik şekilde değişiklik veya yeni farmasötik şekil eklenmesi Yeni uygulama yolu ilavesi Ruhsat sahibinin değişmesi ORAL PREPATLAR Oral preparat katı Farklı ambalaj büyüklüğü - aynı birim doz (strength) - aynı primer ambalaj (16 tabletlik ambalaja karşılık 24 tabletlik ambalaj gibi) (Sürekli kullanımı gereken tıbbi farmasötik ürünlerde bu tür değişiklik Tip 1 değişiklik işlemine tabidir.) =>D Farklı primer ambalaj - aynı birim doz (strength) aynı ambalaj büyüklüğü (16 tabletlik blister ambalaja karşılık 16 tabletlik şişe gibi) =>D Farklı birim doz (strength) (200 mg lık tablete karşılık 500 mg lık tablet gibi) Oral preparat - sıvı Aynı konsantrasyonda kullanıma hazır sıvı preparat Farklı büyüklükte primer ambalaj aynı konsantrasyon (strength) (100 ml. lik şişeye karşılık 200 ml lik şişe gibi) (Sürekli kullanımı gereken tıbbi farmasötik ürünlerde bu tür değişiklik Tip 1 değişiklik işlemine tabidir.) =>D
Çok doza karşı tek doz aynı konsantrasyon (strength) (100 ml. lik şişeye karşılık 10 ml lik saşe) gibi Oral çözelti için toz Çok doza karşı tek doz kullanıma hazır hale getirilmesinden sonra aynı konsantrasyon (strength) (100 g lık şişeye karşılık 1 g ilk saşe gibi) Kullanıma hazır hale getirilmesinden sonra farklı konsantrasyon (strength) (50mg/ml karşılık 100mg / ml) PARENTERAL PREPARATLAR Küçük hacimli parenteral preparatlar Flakona karşılık kullanıma hazır preparat içeren enjektör (aynı hacim ve aynı konsantrasyon) (strength) Flakon yanında çözücü içeren ampul yerine sadece çözücü içeren enjektör Ampule karşılık flakon - (aynı hacim-aynı konsantrasyon) (strength) Farklı hacim - aynı konsantrasyon (strength) (5 ml lik flakonım yanısıra 1 ml lik flakon gibi) Çoklu doza karşılık tek doz - aynı konsantrasyon Farklı konsantrasyon (strength) (tozlar için - kullanma hazır hale getirilmesinden sonra) Farklı büyüklükte primer ambalaj - kullanıma hazır hale getirilmesinden sonra aynı konsantrasyon (strength) (1 ml lik flakon yerine 5 ml lik flakon - 1 mg/ml lik aynı konsantrasyon gibi) (1 ml lik flakonun yanısıra 5 ml lik flakon - 1 mg/ml lik aynı konsantrasyon için)
Büyük hacimli parenteral preparatlar (% 0.9 NaCl % 5 glukoz gibi) Farklı tipte primer ambalaj - aynı hacim - aynı konsantrasyon (aynı strength) (plastik torbaya karşılık cam şişe gibi) Farklı büyüklükte primer ambalaj - aynı konsantrasyon (strength) (1 L lik plastik torba yerine 5 L lik plastik torba gibi) (1 L lik plastik torba yanında 5 L lik plastik torba gibi) Farklı konsantrasyon (strength) ( % 10 a karşılık % 5 gibi) İNHALASYON PREPARATLAR İnhalasyon için çözeltiler, emülsiyonlar, süspansiyonlar Tıbbi aygıttaki değişiklik (ekleme veya çıkarma gibi) (spacer gibi) Farklı primer ambalaj (spray pompalarına karşılık basınçlı kaplar gibi) Farklı konsantrasyon (strength) - aynı geçici ambalaj (5 mg / püskürtmeye karşılık 10 mg / püskürtme gibi) İnhalasyon için toz Tıbbi aygıttaki değişiklik (ekleme veya çıkartma gibi) (spacer gibi) Farklı primer ambalaj (disk içindeki inhalasyon tozuna karşılık sert kapsüldeki inhalasyon tozu gibi) Farklı birim doz (strength) (2mg sert kapsul yerine 1mg sert kapsül gibi) Yeni itici gaz (toksikolojik ve diğer özellikleri karşılamalıdır) Yeni itici gaz - aynı etkin madde - eksipiyanlar aynı Yeni itici gaz - çalıştırma için farklı içerik veya farklı dozlama etkin madde nicel değişiklik veya biyoyararlanımda değişiklik
LOKAL PREPARATLAR Deri Preparatları Tıbbi aygıttaki değişiklik (ekleme veya çıkarma gibi) (aynı konsantrasyon) (strength) Farklı primer ambalaj - aynı birim doz veya konsantrasyon (strength) (kavanoza karşılık tüp gibi) Aynı primer ambalaj - aynı birim doz veya konsantrasyon-(strength)-farklı hacim (5 g lık tüp yerine 10 g lık tüp gibi) Farklı birim doz veya farklı konsantrasyon (strength) (1g / 100 g a karşılık 2 g / 100 g gibi) Göz Preparatları Çoklu doza karşılık tek doz- aynı konsantrasyon (strength) (5 ml çoklu doza karşılık 1 ml tek dozluk göz damlaları gibi) Aynı primer ambalaj - farklı boyut - aynı konsantrasyon (strength) (5 ml çoklu doz yerine 10 ml çoklu doz gibi) Farklı konsantrasyon (strength) (1 g / 10 ml ye karşılık 2 g / 10 ml gibi) REKTAL VEYA VAJINAL KULLANIM Supozituvar, kapsül, vajinal veya rektal kullanım için tampon, vajinal kullanım için ovül Medikal aygıttaki değişiklik (ekleme veya çıkarma gibi)- aynı birim doz (strength) Farklı ambalaj büyüklüğü (ambalajdaki 16 supozituvara karşılık 24 supozituvar gibi) Farklı birim doz (strength) (100 mg / supozituvara karşılık 200 mg / supozituvar gibi) Çoklu doza karşı tek doz- aynı birim doz (strength) (10 g tübe karşı 1 g saşe)
Vajinal veya rektal kullanım için krem, jel, merhem, köpük, çözelti, emülsiyon, süspansiyum Tıbbi aygıttaki değişiklik (ekleme veya çıkarma gibi) - aynı konsantrasyon (strength) Farklı büyüklükte primer ambalaj - aynı birim doz (strength) (60 ml lik şişeye karşılık 120 ml lik şişe gibi) Çoklu doza karşılık tek doz - aynı konsantrasyon (strength) Rektal veya vajinal çözelti için toz, süspansiyon Kullanıma hazır hale getirilmesinden sonra farklı birim doz (strength) veya farklı konsantrasyon Çoklu doza karşılık tek doz - aynı birim doz (strength) veya aynı konsantrasyon