S Ü Fen Fa Fen Derg Sayı 36 () 83-94, KONYA En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM * Gaz Ünverstes, Fen Edebyat Faültes, İstatst Bölümü, Tenoullar, Anara Özet: Toslo ve İlaç gelştrme çalışmalarında maruz alınan hastalığı yleştrmede ullanılaca en üçü etl doz düzey bulunma stenr. Sınır olara alınan sıfır ontrol dozunu (placebo ontrol) aşan l doz düzey en üçü etl doz düzey olara adlandırılır. En üçü etl doz düzey varyans analznde ortalamalar arasında far yotur hpotez reddedlmesnden sonra yapılan çolu arşılaştırma testler le belrlenmetedr. Bu çalışmada en üçü etl doz düzeynn belrlenmes çn ullanılan İl ve Helmert arşılaştırmaları ele alınıp bu yöntemlern parametr ve parametr olmayan uyarlamaları arşılaştırılmıştır. Anahtar Kelmeler: En üçü etl doz, gerye doğru apalı test yöntem, famlywse hata oranı, çolu arşılaştırmalar. Comparsons of the Methods for Fndng the Mnmum Effectve Dose Abstract: In development studes of toxcologcal and medcne, mnmum effectve dose (MED) whch deal wth any llness, s wanted to be found. The frst dose exceeds the zero control dose (or placebo control dose) whch can be taen a boundary value, s called MED. The MED s detected by multple comparsons after the null hypothesss whch s there s no dfferance between the means., s reected n ANOVA. In ths study parwse and Helmert comparsons whch s used for detectng MED are studed. For ths comparsons parametrc and non-parametrc step-down closed analyss methods are compared accordng to ther emprcal sgnfcance levels. Key Words: Mnmum effectve dose, step-down closed analyze method, famlywse error rate, multple comparsons Grş İden fazla bağımsız örneten derlenen ver le ortalamaların eştlğ hpoteznn test çn blnen tenlerden br Te Fatör Varyans Analzdr. Ortalamaların eştlğ hpotez reddedldğnde bu ortalamaların l ve daha fazla terml ombnasyonları çn çolu arşılaştırma yöntemler ullanılır. Bu yöntemlerden yaygın olara ullanılanlar Fsher, Scheffe ve Tuey yöntemlerdr []. Bu çolu arşılaştırma yöntemler dışında Te-Adım Yöntem (Sngle-Step) ve Adımsal (Stepwse) yöntemler de önerlmştr. Bu yöntemlerden adımsal yöntem İlerye Doğru (Step-up) ve Gerye Doğru (Step-Down) olma üzere başlı altında nceleneblr []. Özellle toslo ve laç gelştrme çalışmalarında bu çolu arşılaştırma tenler dğer yöntemlere göre daha sılıla ullanılmatadır. Gerye doğru apalı test yöntem, varyans analznden sonra çolu arşılaştırma amaçlı ullanılableceğ gb te başına br analz yöntem olara da ullanılablr. Gerye doğru apalı test yöntemn dğer arşılaştırma yöntemlernden ayıran özell, bağımlı değşen etleyen fatör düzeylern belrleren fatör düzeylern br sıralamaya bağlı alara ele almasıdır. Bu anlamda gerye doğru apalı test yöntem, Adımsal Regresyon ve Ayırma Analz le benzerl gösterr. Bunun yanı sıra, parametr veya parametr olmayan varyans analz sonucunda ortalamalar arasında anlamlı br farlılı bulunduğunda, bu farlılığa atıda * gamgam@gaz.edu.tr
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları bulunan fatör düzeylernn belrlenmesnde de ullanılablr. Zra bu yöntemde, her defasında ortalamalar arası farlılığa anlamlı et yapan fatör düzeyler modele alınmata ve hang fatör düzeynn ortalamalar arası farlılığa anlamlı atıda bulunduğu onusunda blgler ednleblmetedr. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bu amaçla etn ve sı ullanılan başa çolu arşılaştırma yöntem yotur [3]. Bu yüzden toslo ve laç gelştrme çalışmalarında, br bleşme maruz alan brmler üzernde et araştırılıren genellle gerye doğru apalı test yöntemne başvurulmatadır. İlaç gelştrme çalışmaları yapılıren, canlı yaşamını olumlu ya da olumsuz etleyen fatör veya fatörlern ets saptanma stenr. Sonra bu fatör veya fatörlern canlı yaşamında etlern görme ve bu ety yo etme çn br laç gelştrme amaçlanır. Bu tp çalışmalarda, araştırılma stenlen hastalığa maruz alan brmler l önce rastgele olara gruplara ayrılır. Daha sonra bu gruplardan herhang br bu bleşmn görülmedğ br sıfır doz düzey, yan ontrol düzey (placebo control) olara tanımlanır ve dğer gruplara hastalığı gdermede ullanılaca olan belrl doz düzeylernde bleşm uygulanır. Burada ontrol düzeynn ullanım amacı, hçbr myasal veya byolo ets olmayan br maddenn, hasta çn psolo ontrol grubunu oluşturmasıdır. Sonra maruz alınan (doz) bleşm mtarı le bu bleşme maruz alındıtan sonra gözlenen vücut şlevler veya sağlı değşller arasında lş ncelenr. Bu lş dozyanıt lşs olara adlandırılır. Doz-yanıt çalışmalarında doz düzeylernn etler te yönlü br tasarımda araştırılablr. Burada en öneml amaç ayırma rter olara alınan sıfır ontrol dozunu aşan En Küçü Etl Doz Düzey n () belrlemetr [4]. Bu çalışmada En Küçü Etl Doz ϑ smges le gösterlmştr. En üçü etl doz düzeynn belrlenmes, ontrol doz düzey ortalaması le farlı doz düzeylernde ortalamaların arşılaştırılması sonucunda ortaya çıar. Lteratürde ϑ çn parametr ve parametr olmayan brço çolu arşılaştırma yöntem gelştrlmştr. Bunlar İl (Parwse), Helmert, Ters Helmert, Basn, Doğrusal Bağıntı vb. arşılaştırmalarını temel alan yöntemlerdr. Doz-yanıt çalışmalarında arşılaştırmalar çn te adım, lerye doğru ve gerye doğru yöntemler ullanılmatadır. Bu yöntemlern ullanılması le ϑ bulunablr. Parametr olmayan yöntemler le arşılaştırmaları temel alan yöntemler, zoton regresyonu temel alan yöntemlere göre hesaplama baımından daha ullanışlıdır. Wllams (97, 97), yanıtların normal dağıldığını varsayara l mnmum doz bulma yöntemn önermştr [5,6]. Önerlen bu yöntem mnmum dozu bulma çn örne ortalamaların monoton doz-yanıt lşs çn zoton regresyonu temel alan Gerye Doğru Kapalı Test (Stepdown closed) yöntemdr. Ruberg (989), ϑ çn örne ortalamalarının farlı arşılaştırma bçmlern temel alan Te Adım Çolu Test yöntemn gelştrmştr[4]. Tamhane ve ar. (996), ϑ çn örne ortalamalarının çeştl arşılaştırmaları temel alan bazı adımsal apalı test yöntemlern daha ayrıntılı ncelemşler ve İl ve Helmert arşılaştırmaları çn gerye doğru apalı test yöntemn brleştrmşlerdr [7]. Normall varsayımının sağlanmadığı durumlarda se en üçü etl doz düzeynn belrlenmes çn brço parametr olmayan yöntem gelştrlmştr. Shrley (977), monoton dozyanıt lşs çn Krusal-Walls sıra ortalamalarının zoton regresyonu temel alan çolu testler önermştr[8]. Shrley (977) tarafından önerlen bu yöntem, Wllams (97, 97) tarafından önerlen test yöntemnn parametr olmayan benzer br bçmdr. Wllams (986) daha sonra Shrley (977) tarafından önerlen test yöntemnn gelştrlmş br bçmn önermştr [9]. Chen ve Wolfe (993), doz-yanıt lşsnn şemsye bçml olduğu durumlar çn sıra sayılarını temel alan zoton regresyon tahmn edclerne dayalı çolu test yöntemlern önermşlerdr []. Chen (999), örne çn Mann-Whtney statstğn temel alan br gerye doğru apalı test yöntemn önermştr []. Krusal-Walls sıra sayıları toplamlarının farını temel alan gerye doğru apalı test yöntem Jan ve Sheh (4) tarafından çalışılmıştır []. Burada arşılaştırma olara İl ve Helmert arşılaştırmalarını ullanmışlardır. 84
Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM ϑ belrlendten sonra bu test çn lteratürde Famlywse hata oranı (Famlywse Error Rate, FWE) olara adlandırılan p -değer bulunur. FWE, br grup anlamlılı test yapıldığı zaman br veya daha fazla anlamlı test sonucunun I tp hata yapma olasılığı olara tanımlanır. Bu çalışmanın nc bölümünde en üçü etl dozun bulunması amacıyla ullanılan arşılaştırmalarda test statstlerne lşn temel avramlar, parametr ve parametr olmayan İl ve Helmert arşılaştırmaları ve gerye doğru apalı test yöntem tanıtılmıştır. Üçüncü bölümde Jan ve Sheh (4) le Tamhane ve ar. (996) tarafından önerlen gerye doğru apalı test yöntemler br smülasyon çalışmasıyla arşılaştırılmıştır. Son olara dördüncü bölümde sonuç ve önerler sunulmuştur. Gerye doğru apalı test yöntem le en üçü etl doz düzeynn belrlenmes Gerye doğru apalı test yöntemnde dat edlmes gereen en öneml nota, hpotez testnde arşılaştırma yapılan fatör düzeylernn belrl br sıralamaya bağlı alara yapılmasıdır ve bu sıralamanın doğru olara belrlenmes gerer. Dğer yandan, hpotez testnde arşılaştırma yapılan fatör düzeylernn sırasının değşmes, uygulanan testn sonucunda yorumu da değştrmetedr. Zra bu sıralamada değşl yanlış n bulunmasına neden olablr. Bu yüzden hpotez testnde sıralama elde edlen sonuçları belrgn br şelde değştrmetedr. Ayrıca en üçü etl doz düzeynden daha düşü br doz düzeynn belrlenmes canlı yaşamını olumsuz etleyebleceğ çn, toslo ve laç gelştrme çalışmalarında, en üçü etl doz düzey olara belrlenen doz düzeynden daha üçü dozların ets yomuş gb abul edlr. Bu durum < < L < m çn H Ç H Ç Ç H = H L hpotez alesnn apalılı özellğne sahp olduğunu m m göstermetedr. Bu bölümde famlywse hata oranı, parametr ve parametr durumlarda ullanılan İl ve Helmert arşılaştırmaları ve gerye doğru apalı analz yöntem verlmştr. ϑ Famlywse hata oranı İl arşılaştırmalar yapılıren ombnasyonu adar l arşılaştırma yapılır. Bu arşılaştırmaların yolu hpotezler br ale olara düşünülür ve bu alelerden statstsel br sonuç çıarma çn br l arşılaştırma hata oranına (per-comparson error rate=pce) htyaç vardır. Bu hata oranı her br arşılaştırma çn yapılan I tp hata olasılığı olara adlandırılır ve α değerne eşttr. Faat ne adar ço arşılaştırma yapılırsa I tp hata olasılığı da o adar büyü olur. Bundan dolayı l arşılaştırma hata oranı α düzeynde hatalı anlamlı sonuçların olasılığını ontrol edemez. Bu sorunu ortadan aldırma çn famlywse hata oranı ullanılır. Bu famlywse hata oranı br grup anlamlılı test yapıldığı zaman br veya daha fazla anlamlı test sonuçlarının I tp hata yapma olasılığı olara tanımlanır ve bu çalışmada bu hata oranı FWE FWE = en az br doğru H reddedlrse olara gösterlecetr. Famlywse hata oranı olan { } oranı [ Φ( F) ] FWE = () Φ (F standart normal dağılım fonsyonu ve arşılaştırılan grup le elde edlr[3]. Burada ) sayısını fade etmetedr. İl (Parwse) arşılaştırma Varyans analz sonucundan ortalamalar arasında far yotur hpotez reddedldten sonra yapılan arşılaştırmalardan br İl (Parwse) arşılaştırmalardır. İl arşılaştırma hpotezler 85
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları H : a + a + L+ a = ve H : a + a + L+ a, =,, K, () bçmnde fade edlr. Doz-yanıt çalışmalarında l arşılaştırmaların amacı ontrol doz düzey le ets araştırılan doz düzey arasında br farın olup olmadığının belrlenmesdr. Yan ets araştırılan doz düzeyne at ağırlı atsayısı ve ontrol düzeyne at ağırlı atsayısı - değern alır ve gerye alan doz düzeylerne at ağırlı atsayıları sıfıra eşt olur.. doz düzey çn l arşılaştırma ağırlı atsayıları, = a =, =, = d. h., =,, K, (3) le elde edlr. Bu arşılaştırmaya lşn test statstğ parametr ve parametr olmayan durumlar çn farlı bçmdedr. Parametr durumlar çn Tamhane ve ar. (996) tarafından önerlen l arşılaştırma yöntem, ets araştırılma stenen. doz düzey ortalaması le ontrol doz düzey ortalamasına dayalıdır. Bu test statstğ. doz düzeyne lşn ortalama x, varyans TP = le verlr[7]. s ve bu doz düzeynde örne hacm = a x s ( n + ) + s ( n + ) a a + n + n n = n TP test statstğ, v = n ( + ) matrsne sahp ço değşenl t dağılımına sahptr. n olma üzere serbestl derecel ve { } = (4) ρ orelasyon Parametr olmayan durumlarda se Jan ve Sheh (4) tarafından önerlen İl ve Helmert arşılaştırmalarında ullanılaca olan test statstler tanımlanıren önce doz düzeylernde gözlemlere Krusal-Walls sıra sayıları atanır. Bu sıra sayılarını ullanara test statstğ, arşılaştırma yapılaca. doz düzey çn, s. doz düzeyne atanan sıra sayıları toplamı olan ( ) n ( ) R = R (5) s = s le verlr. Daha sonra. doz düzeynde sıra sayılarının toplamından ontrol düzeynde sıra sayılarının toplamının farı alınara P statstğ ( ) ( ) P = R R (6) le elde edlr []. P statstğne lşn varyans ( ) Var P ( N + ) N brleştrlmş örne hacm olma üzere n N =, =,, K, (7) 6 le hesaplanır. Eğer eştlğnde N hacml brleştrlmş örnete aynı değer alan gözlemler varsa (7) N + termnn yerne Düzeltme Term 86
Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM DT = N + g N = t ( t ) ( N ), =,, K, g (8) bçmde elde edlr []. (8) eştlğnde g aynı değer alan gözlem gruplarının sayısı, t se aynı değerl gözlemlern. grupta brm sayısı olara fade edlr. Aynı değerl gözlemlere ortalama sıra sayılarının verlmes, test statstğnn belenen değern etlemezen, varyansın üçülmesne neden olur. Varyansın üçülmesnn test statstğnn dağılımı üzernde ets DT le ortadan aldırılır. Hesaplanan P statstğ ve bu P statstğne lşn varyans formülü ullanılara, Jan ve Sheh (4) tarafından önerlen standartlaştırılmış l arşılaştırma test statstğ, JP JP = P Var P, =,, K, (9) ( ) le elde edlr[]. H, Doz düzeyler aynı dağılıma sahptr hpoteznn doğruluğu altında, JP test statstlernn dağılımları sıfır ortalamalı ve varyans-ovaryans matrsnn öşegen elemanları ve dğer elemanları olan ço değşenl normal dağılıma yalaşır [4]. Bu test statstğ çn orelasyon atsayısı n ρ = n + n, () le elde edlr[3]. Örne hacmler eşten orelasyon atsayısı.5 olur. Korelasyon atsayısı lgl statstğn rt değer belrlenren ullanılmatadır. Helmert arşılaştırması İl arşılaştırmanın alternatf olan br arşılaştırma da Helmert arşılaştırmasıdır. Helmert arşılaştırma test statstğnn l arşılaştırma test statstğnden farı, arşılaştırılma stenlen doz düzeynn, ontrol doz düzey dahl olma üzere bu doz düzeynden üçü tüm doz düzeyler le brlte arşılaştırılmasıdır.. Helmert arşılaştırması,. doz düzeynden üçü tüm doz düzeylernn ortalaması le (ontrol düzey dâhl). doz düzeynn ortalamasının arşılaştırmasıyla yapılır. Bu arşılaştırma çn hpotezler H ve H : + + L+ = : + + L+ bçmnde fade edlr. Helmert arşılaştırmasının atsayıları, =,, K, a =, =, = +, K,, =,, K, (), =,, K, () le elde edlr. Helmert arşılaştırması test statstğ de İl arşılaştırma test statstğ gb parametr ve parametr olmayan olara ye ayrılır. Parametr olan durumlar çn Tamhane ve ar. (996) tarafından önerlen Helmert arşılaştırma yöntem,. doz düzey ortalaması le bu doz düzeynden üçü doz düzeylernn ortalamasının brlte arşılaştırılmasına dayalıdır. Helmert arşılaştırma test statstğ 87
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları TH = s = brleştrlmş ( ) le verlr[7]. Burada s brleştrlmş ( ) le hesaplanır. a x a n s + = a n brleştrlmş( ) KThata = ( N ) TH test statstğ,, =,, K, (3), brleştrlmş örneğe lşn varyansı fade etmetedr ve serbestl derecel ve { } = v = n ( + ) matrsne sahp ço değşenl t dağılımına sahptr. (4) ρ orelasyon Parametr olmayan durumlarda se Tamhane ve ar.(996) önerdğ test statstğnde örne ortalamalarının yerne doz düzeylernde gözlemlere atanan Krusal-Walls sıra sayılarının her doz düzey çn toplamları ullanılara test statstğ hesaplanır. Bu test statstğ =,, K, çn ( ) H = R R + + R ( ) ( ) ( ) le verlr. ( ) Var H L (5) H statstğne lşn varyans N ( N + ) = (6) le hesaplanır. Parametr olmayan l arşılaştırmada belrtldğ gb aynı değerl gözlemler varsa gerel olan düzeltme term ve N + term ullanılara düzeltlmş varyans hesaplanır. Daha sonra hesaplanan JH H =,,,, ( ) Var H le verlr[]. H ve ( ) Var H değerler ullanılara Helmert test statstğ = K (7) H, yolu hpoteznn doğruluğu altında, tüm JH test statstlernn JH, K, JH, sıfır ortalamalı ve varyans-ovaryans matrsnn I olan ço dağılımları, ( ) değşenl normal dağılıma yalaşır[4]. TH ve JH statstlerne lşn orelasyon atsayıları örne hacmlernn eşt olduğu durumlarda sıfıra eşt olur. Bu durumda orelasyon matrs R = O (8) le verlr[3]. Bu orelasyon atsayıları rt değerlern bulunmasında ullanılır. Gerye Doğru Kapalı Analz Yöntem Parametr ve parametr olmayan durumlar çn İl ve Helmert test statstler hesaplandıtan sonra en üçü etl doz düzeyn belrlenmes çn test şlem gerye doğru 88
Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM apalı analz yöntem ullanılara yapılır. Gerye doğru apalı analz yöntem parametr ve parametr olmayan yöntemler çn farlı bçmde yapılmatadır. Parametr yöntemler çn bu analz şlem aşağıda adımlar doğrultusunda gerçeleştrlr. Adım : İl olara ontrol düzey le en son doz düzey olan. doz düzey ele alınır ve = olara belrlenr. Adım : Her br doz düzey çn İl arşılaştırma yapılacasa TP statst değerler, Helmert arşılaştırması yapılacasa TH test statst değerler hesaplanır ( =,, K, ). Adım 3: tanımlanır. Burada TP ya da TH değerler hesaplandıtan sonra yen br değşen olan T ( ) = max (, K, ) ya da T( ) max ( TH,, TH ) T TP TP ( ) olara verlr. Adım 4: Belrlenen ( ) ranı olara alınır ve bu da ( ) Adım 5: n o = n en = K (9) T değerne arşılı gelen doz düzey numarası d olara tanımlanır. Bu durumda T TP ve (955) tarafından oluşturulan tablolardan elde edlr [5]. Adım 6: T değer belrlendten sonra se ( ) T t α ρ ( ), v, ( ) =,..., çn d = Td ( ) olur. ( ) = nın ant TH test statstler çn rt değerler sırasıyla Dunnett t α, v, ρ H hpotez reddedlr. d ( ) rt değeryle arşılaştırılır. Eğer = alınılara Adım ye gdlr ve dğer adımlar terar edlr. Eğer T( ) < t α, v, ρ se H yolu hpotez abul edlr ve test şlem sonlandırılır. Parametr olmayan yöntemler çn gerye doğru apalı analz aşağıda adımlar doğrultusunda yapılır. Adım : İl olara ontrol düzey le en son doz düzey olan. doz düzey ele alınır ve = olara belrlenr. Adım :. doz düzey çn yen br değşen olara Z tanımlanır. Burada Z her br. doz düzey çn hesaplanan standartlaştırılmış test statstğne arşılı gelmetedr ( =,, K, ). Böylece İl arşılaştırma çn Z = JP, Helmert arşılaştırması çn Z = JH olara tanımlanır. Adım 3: Belrlenen bu Z değerler arasında en büyü değer ( ) Z = max Z, K, Z le tanımlanır. () ( ) Adım 4: Belrlenen Z değerne arşılı gelen doz düzey ( ) ranı olara tanımlanır ve bu da ( ) Adım 5: n o = n en JP ve d olara fade edlr. Bu durumda Z = eştlğnn ant = Zd( ) olur. ( ) JH test statstler çn rt değerler sırasıyla Gupta ve ar. (973) tarafından oluşturulan tablolardan elde edlr [6]. Adım 6: Bulunan Z ( ) değer le Z α, ρ rt değer arşılaştırılır. Eğer, Z( ) > Z α, ρ se = d ( ),..., çn H hpotez reddedlr. H hpotez reddedldten sonra br sonra adımda hpotez test çn d ( ) = alınır. Sonra çıartılara Adım ye gdlr ve dğer adımlar terar edlr. Eğer, den sonra doz düzeyler Z Z α ρ se ( ), H yolu 89
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları hpotez abul edlr ve test şlem bu adımda sonlandırılır. Her durum çn test şlem m. adımda sonlandırıldıysa, en üçü etl doz düzey m + veya d( m ) olara tanımlanır. ϑ = + = d( ) () Böylece olur. m m Smülasyon Çalışması Bu bölümde en üçü etl doz düzeynn belrlenmes çn gerye doğru apalı test yöntemnde ullanılan İl ve Helmert arşılaştırmalarının parametr ve parametr olmayan uyarlamaları, her br doz düzeyne lşn örne hacm olan n değernn, doz düzey sayısı olan değernn ve gerçete olması gereen en üçü etl doz düzeynn farlı durumları çn gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranı baımından smülasyon yöntem le arşılaştırılmıştır. Bu bölümde smülasyon çalışmasında ver üretme çn Jan ve Sheh (4) tarafından yapılan çalışmada ver üretme yöntemnden yararlanılmıştır. Jan ve Sheh (4) smülasyon çalışmasında, ontrol doz düzey dahl olma üzere her br doz düzeynde örne hacm olan n değerlern n = nl = n = n = 5 olara, ontrol düzey harç doz düzey sayısı olan değern se sırasıyla 4 ve 5 olara almıştır. Faat bu çalışmada yapılan smülasyonda, n = n L = n = n olma üzere, bu örne hacmnn ve doz düzey sayısı olan değernn farlı durumları çn ver üretlmştr. Smülasyon yapılıren MATLAB8a programından yararlanılmıştır. Smülasyon çalışması yapılıren önce ontrol doz düzey dahl olma üzere önceden belrlenen gerçe en üçü etl doz düzeyne adar olan her br doz düzey çn n gözlem değer, ortalaması = ve varyansı σ = alınara normal dağılımdan üretlmştr ( =,,..., ). Sonra ontrol doz düzeynden farlı olan doz düzeylerne lşn gözlem değerler, ortalaması = + ve varyansı σ = alınara normal dağılımdan üretlmştr ( =,..., ). Daha sonra en üçü etl doz düzeyn belrleme çn ullanılan parametr ve parametr olmayan durumlarda l ve Helmert arşılaştırmaları, α =.5 anlamlılı düzey çn, önce bölümde belrtlen adımlar doğrultusunda yapılmış ve en üçü etl doz düzey belrlenmştr. Bu deneme de ez terarlanmış ve ele alınan bu yöntemlern gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları elde edlmştr. Bu çalışmada yapılan smülasyonda l olara ontrol doz düzey harç, doz düzey sayısının = 4 olduğu durum ele alınmış ve n değernn farlı durumları çn smülasyon sonuçları Tablo de verlmştr. Tablo de sonuçlar ncelendğnde gerçe en üçü etl doz düzey 3 en TP, JP ve JH statstlerne dayalı yöntemlern bu doz düzeyn belrleme oranlarının örne çapı arttıça artığı görülmetedr. Bununla brlte gerçe düzey 3 en TH statstğne dayalı olara bu doz düzeyn saptama oranında büyü br değşm gözlenmemetedr. Gerçe düzey en tüm yöntemler çn en üçü etl doz düzeyn saptama oranları örne hacm arttıça artmatadır. Bu saptama oranları gerçe düzey en hesaplanamaz. Çünü bu durumda en üçü etl doz düzeynn ele alınan l doz düzeynden düşü br doz düzey olma htmal doğar. Ntem bundan sonra durumlar çn de bu söz onusudur. = 4 en elde edlen sonuçlar genel olara ncelendğnde farlı örne hacmlernde parametr yöntemler olan TP ve TH yöntemler le parametr olmayan yöntemler olan JP ve JH yöntemler arasında en üçü etl doz düzeyn saptama oranı baımından büyü br far olmadığı görülmetedr. 9
Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM Br başa durum olan = 5 en, n nn farlı değerler çn elde edlen smülasyon sonuçları Tablo de verlmştr. Tablo. = 4 en ontrol doz düzeynden farlı doz düzeylerne lşn ortalamaların farlı olduğu durumda en üçü etl doz düzeyn belrleme çn ullanılan yöntemlern gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları. = 4 n = 5 n = 6 n = 7 n = 8 3 4 TP TH JP JH Gerçe 4 5 3,9684,9468,9369,9664 3 4 5,996,9964,983,9988 3 4 5 - - - - 4 5 3,969,9457,9744,974 3 4 5,998,9988,9957,9997 3 4 5 - - - - 4 5 3,97,944,98,9737 3 4 5,9996,9993,999,9999 3 4 5 - - - - 4 5 3,9743,9476,9836,977 3 4 5,9999,9997,9998 3 4 5 - - - - Tablo. = 5 en ontrol doz düzeynden farlı doz düzeylerne lşn ortalamaların farlı olduğu durumda en üçü etl doz düzeyn belrleme çn ullanılan yöntemlern gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları. = 5 n = 5 n = 6 n = 7 3 4 5 TP TH JP JH Gerçe 4 5 4,955,93,836,984 3 4 5 3,9677,9444,95,9697 3 4 5,993,996,983,9988 3 4 5 - - - - 4 5 4,955,983,976,957 3 4 5 3,9694,9477,9743,9748 3 4 5,9975,9987,9957,9997 3 4 5 - - - - 4 5 4,9593,983,949,97 3 4 5 3,9735,95,989,9774 3 4 5,9995,9997,9985,9997 3 4 5 - - - - Tablo de sonuçlar ncelendğnde gerçe düzeynn 4. doz düzey olduğu durumda parametr yöntemlern parametr olmayan yöntemlere göre bu doz düzeyn belrlemede daha büyü oranlara sahp olduğu görülmetedr. Bunun yanı sıra örne hacm sabt en gerçe en üçü etl doz düzey. doz düzeyne yalaştıça bu dört yöntemde belrleme oranlarında artış gözlenmetedr. Doz düzey sayısı = 6 en ve n değernn 5 ve 6 olduğu durumlar çn elde edlen smülasyon sonuçları Tablo 3 te verlmştr. 9
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları Tablo 3. = 6 en ontrol doz düzeynden farlı doz düzeylerne lşn ortalamaların farlı olduğu durumda en üçü etl doz düzeyn belrleme çn ullanılan yöntemlern gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları. = 6 n = 5 n = 6 3 4 5 Gerçe 6 TP TH JP JH 5 6 5,94,977,69,849 4 5 6 4,959,96,8574,958 3 4 5 6 3,9683,9458,953,9677 3 4 5 6,9898,997,98,9986 3 4 5 6 - - - - 5 6 5,943,963,86,836 4 5 6 4,9553,99,94,96 3 4 5 6 3,97,948,9754,974 3 4 5 6,9974,9989,9944,9995 3 4 5 6 - - - - Yuarıda tabloda verlen sonuçlara göre örne hacmnn ve gerçe düzeynn braç durumu dışında, bu yöntemlern en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları yüsetr. n = 5 ve gerçe düzeynn 5 olduğu durumda parametr olmayan yöntemlerden JP statstğne lşn oranların dğer yöntemlere lşn oranlara göre düşü br değer olmasının neden 5. ve 6. doz düzeylerne atanan sıra sayılarının brbrlerne yaın değerler almasından aynalanmatadır. Son olara doz düzey sayısının yed olduğu ve n değernn 5 ve 6 olduğu durumlar çn elde edlen smülasyon sonuçları Tablo 4 te verlmştr. Tablo 4. = 7 en ontrol doz düzeynden farlı doz düzeylerne lşn ortalamaların farlı olduğu durumda en üçü etl doz düzeyn belrleme çn ullanılan yöntemlern gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranları. = 7 n = 5 n = 6 3 4 5 6 Gerçe 7 TP TH JP JH 6 7 6,937,993,56,783 5 6 7 5,944,98,774,88 4 5 6 7 4,9545,97,866,98 3 4 5 6 7 3,977,9447,953,979 3 4 5 6 7,9876,996,988,9986 3 4 5 6 7 - - - - 6 7 6,9354,98,6965,7486 5 6 7 5,9463,9,88,8457 4 5 6 7 4,956,989,99,978 3 4 5 6 7 3,977,9473,9773,974 3 4 5 6 7,998,9989,9957,9998 3 4 5 6 7 - - - - Tablo 4 te sonuçlar ncelendğnde, gerçe düzeynn 5. ve 6. doz düzey olduğu durumlarda parametr yöntemlern belrleme oranlarının parametr olmayan yöntemlern belrleme oranlarına göre daha yüse olduğu görülmetedr. Faat. ve 3. doz düzeylernde parametr ve parametr olmayan yöntemlern belrleme oranları arasında büyü br far görülmemetedr. Bunun yanı sıra örne hacmnn ve gerçe düzeynn brço durumunda, TP yöntem dğer yöntemlere göre yüse oranlara sahptr. 9
Murat HÜSREVOĞLU, Hamza GAMGAM Sonuç Yapılan smülasyon çalışması sonucunda örne hacm ve doz düzey sayısı arttıça gerçe en üçü etl doz düzeyn belrleme oranı baımından parametr yöntemlerden TP yöntemnn daha y sonuç verdğ görülmüştür. Bunun yanı sıra gerçe en üçü etl doz düzeynn büyü br doz düzeyne arşılı geldğ durumlarda se parametr olmayan yöntemlerden JH yöntem JP yöntemne göre gerçe en üçü etl doz düzeynn belrlemede daha başarılı bulunmuştur. Smülasyon çalışmasında ullanılan ver normal dağılımdan üretldğnden Tamhane ve ar. (996) tarafından önerlen TP ve TH parametr yöntemlernn gerçe en üçü etl doz düzeyn doğru saptama oranı baımından Jan ve Sheh (4) tarafından önerlen JP ve JH parametr olmayan yöntemlere göre daha y sonuç vermes belenr. Faat smülasyon çalışması sonucunda görüldüğü gb JP ve JH yöntemler, TP ve TH yöntemler le hemen hemen aynı sonuçları vermetedr. Böylece doz düzeylerne lşn gözlemlern dağılımının normal olduğu durumda JP ve JH yöntemler TP ve TH yöntemler çn alternatf br yöntem olara önerleblnr. Kaynalar [] Mllen, G.A., Jonhson, D.E., Analyss of Messy Data, Chapman and Hall, (). [] Hüsrevoğlu, M., En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemler ve Karşılaştırmaları., Yüse Lsans Tez, Gaz Ünverstes Fen Blmler Ensttüsü, (9). [3] Somervlle, P.N. Crtcal Values for Multple Testng and Comparsons: One Step and Step Down Procedures, J. Stat. Plan. İnfer., 8: 9-38 (999). [4] Ruberg, S.J. Contrasts for Identfyng The Mnmum Effectve Dose, J. Am. Statst. Assoc., 84: 86-8 (989). [5] Wllams, D.A., A Test for Dfferences Between Treatment Means When Several Dose Levels are Compared Wth A Zero Dose Level, Bometrcs, 7: 3-7 (97). [6] Wllams, D.A., The Comparson of Several Dose Levels Wth A Zero Dose Control, Bometrcs, 8: 59-53 (97). [7] Tamhane, A.C., Hochberg, Y., Dunnett, C.W. Multple Test Procedures for Dose Fndng, Bometrcs, 5: -37 (996). [8] Shrley, E. A Nonparametrc Equvalent of Wllams Test for Contrastng Increasng Dose Levels of A Treatment, Bometrcs, 33: 386-389 (977). [9] Wllams, D.A., A Note on Shrley s Nonparametrc Test for Comparng Several Dose Levels Wth A Zero-Dose Control Bometrcs 4: 83-86 (986). [] Chen, Y.I., Wolfe, D.A. Nonparametrc Procedures for Comparng Umbrella Pattern Treatment Effects Wth A Control n A One-Way Layout, Bometrcs, 49: 455-465 (993). [] Chen, Y.I. Nonparametrc Identfcaton of The Mnmum Effectve Dose, Bometrcs, 55: 6-3 (999). [] Jan, S., Sheh, G., Nonparametrc Multple Test Procedures for Dose Fndng, Com. n Stat., 33(4), -37 (4). [3] Hochberg, Y., Tamhane A.C., Multple Comparson Procedures, Wlley and Sons., New Yor (987). [4] Hettmansperger, T.P. Statstcal Inference Based on Rans, Wley and Sons., New Yor, 8-3, (984). 93
En Küçü Etl Doz Düzeyn Belrleme Yöntemlernn Karşılaştırmaları [5] Dunnett, C. W., A Multple Comparson Procedure for Comparng Several Treatments Wth A Control, J. Amer. Statst. Assoc., 5: 96- (955). [6] Gupta, S.S., Nagel, K., Panchapaesan, S. On The Order Statstcs from Equally Correlated Normal Random Varables, Bometra, 6: 43-43 (973). 94