B5-2 HEPATİT D İNFEKSİYONU: TANI Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu Hepatit D Virus (HDV) infeksiyonu koinfeksiyon veya süperinfeksiyon şeklinde ortaya çıkabilir. HDV Hepatit B Virus (HBV) ile birlikte koinfeksiyona veya HBs Ag taşıyıcı kişilerde sonradan eklenerek süperinfeksiyona neden olur. Koinfeksiyon ve süperinfeksiyonun klinik formları birbirinden farklılık göstermez, fakat uzak dönem etkileri açısından farklıdırlar. İnfeksiyonun inkübasyon süresi 2-7 hafta (ortalama 35 gün) arasında değişir. Akut HDV infeksiyonu diğer hepatit viruslarının yaptığı klinik tabloya benzer. Halsizlik, bitkinlik ve sarılık başlıca şikayetler oluşturur. Sıklıkla bifazik seyir görülebilr ve transaminazlar 2-5 hafta ara ile iki defa yükselme gösterir. Genel olarak birinci yükselme HBV, ikinci yükselme HDV infeksiyonuna bağlanmaktadır [1]. Hastalıkta akut infeksiyon tablosu 2-10 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Koinfeksiyonda fulminan hepatit gelişme riski tek başına HBV infeksiyonuna göre daha fazladır. Fulminan hepatit olgularının % 3-25 inden HDV sorumludur [2]. Koinfeksiyon sırasında HDV HBV nin replikasyonunu baskılayabilir [3] ve serumdan HBs Ag kaybolabilir [4]. Akut HBV-HDV koinfeksiyonunda HBs Ag nin kaybolması halinde tanı anti HBc IgM pozitifliği ile konur. Koinfeksiyonda kronikleşme riski % 2-7 dir. Süperinfeksiyon asemptomatik HBs Ag taşıyıcılarında veya kronik hepatitlilerde akut delta infeksiyonu görülmesidir. Kronik aktif hepatit ve sirozlu hastalarda asemptomatik taşıyıcılara göre süperinfeksiyon riski daha yüksektir. Süperinfeksiyonda inkübasyon süresi daha kısadır [5]. HBs Ag taşıyıcılarında gelişen süperinfeksiyonda % 50-70 klinik akut hepatit tablosu görülür [6]. Koinfeksiyonda görülen bifazik seyir süperinfeksiyonda görülmez [6]. Koinfeksiyonda olduğu gibi süperinfeksiyonda da akut HBV infeksiyonuna göre daha sık (% 14) fulminan hepatit gelişir [7]. Süperinfeksiyonun koinfeksiyondan en önemli farkı akut infeksiyon sonrası daha sık kronikleşme ve siroz görülmesidir [8]. Kronikleşen olgularda transaminazlarda persistan yükselme olur. % 20-60 olguda 6 yıl içinde siroz gelişir. 2 yıl gibi kısa süre içinde de siroz gelişebilir (Şekil 1). Koinfeksiyon Süperinfeksiyon Fulminan İyileşme Kroniklesme Kroniklesme İyileşme Fulminan % 2-20 % 90-95 % 2-7 % 70-95 % 5-10 % 10-20 Siroz % 70-80 Şekil 1. HDV İnfeksiyonunda Gelişim Hepatosellüler Karsinom %? Kronik delta hepatitine spesifik bulgu yoktur. Hastalarda sık görülen yakınmalar halsizlik, yorgunluk, eklem ağrısı ve sağ hipokondriumda ağrıdır. Fzik muayenede olguların çoğunda
kronik hepatit veya siroza ait bulgular saptanabilir. Hepatosellüler karsinoma ile HDV infeksiyonu arasında ilişki gösterilememiştir. Karaciğer transplantasyonu yapılanlarda HBV rekürrensi olmadan HDV rekürrensi olabilir. Akut delta hepatitinde mortalite % 5-20 arasında değişmektedir [9]. HDV nin Diğer Viruslarla İlişkisi HBV varyantları HDV infeksiyonunda sık görülmez [10]. Hepatit C virusu (HCV) seroprevalans çalışmalarında HDV infeksiyonu olanlarda anti-hcv pozitifliği % 10 oranında saptanmıştır. Akut HBV HCV ve HDV koinfeksiyonu, HBV-HCV taşıyıcılarında delta süperinfeksiyonu ve kronik hepatit C li hastalarda HBV-HDV koinfeksiyonu görülebilir [11]. HDV infeksiyonunda Guillain Barre Sendromu, 7. sinir paralizisi bildirilmiştir [2]. HDV infeksiyonunda mikrozomal membranlar, timik epitel hücresine karşı otoantikorlar gelişebilir. Akut veya kronik hepatit B geçiren hastalarda ve özellikle klinik tablo şiddetli ise veya sık kan transfüzyonu, intravenöz ilaç alışkanlığı gibi durumlar söz konusu ise delta hepatiti düşünülmelidir. Laboratuvar Tanı HDV-HBV Koinfeksiyonu Geç inkübasyon döneminde ve hastalığın başlangıcında HDV Ag serumda saptanabilir. HDV RNA sı viremi sırasında serumda Northern blot hibridizasyon veya polimeraz zincir reaksiyonu gibi moleküler hibridizasyon yöntemleri ile gösterilebilir [12]. Devam eden HDV infeksiyonunun en iyi göstergesidir. Konsantrasyonu HDV Ag ile paralellik gösterir. Bu dönemde karaciğerde Delta antijeni immunfloresan ve immunperoksidaz boyama yöntemleri ile saptanabilir. Anti HDV Ig M HDV ye bağlı karaciğer hasarının göstergesidir. Anti HDV IgM etkenin alınmasından sonra 1 ay içinde serumda radioimmunassay (RIA) veya enzymelinked immunassay (ELISA) ile saptanabilir. Kısa sürelidir, 2-4 hafta içinde kaybolur ve Anti HDV IgG antikorları ortaya çıkar, Anti HDV IgG düşük titrede 6 ay süreyle pozitifliğini sürdürür. Ig M antikorlarının kaybolması rezolüsyonu gösterir, tersine persisansı ise kronikleşmeye gidişin göstergesidir. Standart testlerde anti HDV IgG ve IgM antikorları birlikte (anti delta) ölçülmektedir. İnfeksiyonun seyri sırasında HDV nin HBV replikasyonunu baskılayabilmesi nedeniyle HBs Ag kaybolabilir. Akut HBV infeksiyonunun en önemli göstergesi anti HBc IgM pozitifliğidir. Delta koinfeksiyon tanısı anti HBc IgM pozitifliği ile birlikte anti delta antikor pozitifliğinin olması ile konur (Şekil 2). Koinfeksiyonda bifazik ALT yükselmesi olabilir. Karaciğer dokusunda immun peroksidaz boyama ile HDV Ag nin gösterilmesi altın standart olarak düşünülebilir [10].
İkter Semptom ALT Anti HBc IgM IgG Anti Delta HBs Ag HDV RNA 1 2 3 4 5 6 12 Bulaşmadan sonra geçen süre (Ay) Şekil 2. Hepatit D Virus Serolojisi (Koinfeksiyon) HDV Süperinfeksiyonu Süperinfeksiyonda HDV Ag ve HDV RNA sı serumda saptanabilir. Anti delta antikoru süperinfeksiyonda pozitiftir (Şekil 3). İkter Semptom ALT Anti Delta Anti HBc IgG HBs Ag HDV RNA 1 2 3 4 5 12 Bulaşmadan sonra geçen süre (Ay) Şekil 3. Hepatit D Virus Serolojisi (Süperinfeksiyon)
Kronik HDV İnfeksiyonu Anti HDV IgM persistansı devam eden HDV sentezini düşündürür. Hastalık sırasında anti HDV IgM ve IgG antikorları pozitifdir. Total anti-hdv titresinin ELISA ve RIA ile 1/100 üzerinde pozitif olması kronik delta hepatitini düşündürür. HDVinfeksiyonunda serolojik profiller tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. HDV İnfeksiyonunda Serolojik Tanı Klinik HBs Anti-HBc HDVA HDV Anti-HD Total anti- Yorum Ag IgM g RNA IgM HDV Akut hepatit +/- + - - - - Akut HBV +/- + + + + + Koinfeksiyon + - + + + + Süperinfeksiy on Kronik + - - - - - Kronik HBV hepatit + - +/- + + + Kronik HBV- HDV Kaynaklar 1. Değertekin H: Delta Hepatiti. In: Kılıçturgay K (ed). Viral Hepatit '94. Istanbul, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 1994; 237-247. 2. Polish LB, Gallagher M, Fields HA, Hadler SC. Delta hepatitis: Molecular biology and clinical and epidemiological features. Clinical Microbiology Reviews 1993; 6: 211-229. 3. Morante AL, De La Cruz F, De Lope CR, Echavarria S, Rodriguez GM, Pons-Romero F. Hepatitis B virus replication in hepatitis B and D coinfection. Liver 1988; 9: 65-70. 4. Caredda F, Antinori S, Pastecchia C, et al:.incidence of hepatitis delta virus infection in acute HBsAg-negative hepatitis. Journal of Infectious Diseases 1989; 159: 977-978. 5. Rizzetto M, Canesa MG, Cerin JL, London WT, Sly DL, Purcell DL. Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. Journal of Infectious Diseases 1980; 141: 590-602. 6. Moestrup T, Hansson BG, Widell A, Nordenfelt E. Clinical aspects of delta infection. British Medical Journal 1983; 286: 87-90. 7. Saracco G, Rosina F, Brunetto MR, et al. Serologic markers with fulminant hepatitis in persons positive for hepatitis B surface antigen: a worldwide epidemiologic and clinical survey. Annals of Internal Medicine 1988; 108: 380-383. 8. De Cock KM, Govindarajan S, Chin KP, Redeker AG. Delta hepatitis in the Los Angeles area: a report of 126 cases. Annals of Internal Medicine 1986; 105: 108-114. 9. Hsu HH, Feinstone SM, Hoofnagle JH: Acute viral hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 1995; 1136-1153. 10. Di Bisceglie AM: Hepatitis D Virus. In: Willson RA, (ed). Viral Hepatitis. New York, Marcel Dekker, Inc., 1997; 217-238. 11. Liaw Y. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection. Hepatology 1995; 22: 1101-1108. 12. Monjardino JP, Saldanha JA. Delta hepatitis. The disease and the virus. British Medical Bulletin 1990; 46: 399-407.
B5-3 HEPATİT D EPİDEMİYOLOJİSİ Doç. Dr. Cafer Eroğlu Hepatit D virusu (HDV) kompleks bir epidemiyolojiye sahiptir. İnfeksiyon kaynakları ve geçiş şekli Hepatit B virusu (HBV) ile benzer olmasına rağmen dünyadaki dağılım ve bulaş oranları farklıdır. Dünyadaki yaklaşık 300 milyon HBsAg taşıyıcısının % 5'den azının HDV ile infekte olduğu tahmin edilmektedir (1). HDV seroprevalans çalışmalarının çoğu küçük veya seçilmiş gruplarda yapılmıştır. Bu nedenle sonuçlar dikkatle incelenmelidir. Toplumdaki HBV endemisine göre HDV infeksiyonu 4 geniş sınıfta tanımlanmıştır (1). 1- Çok düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0-2 ve kronik HBV infeksiyonu olanlarda % 10'un altında. 2- Düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 3-9 ve kronik hepatit B veya sirozlularda % 10-25. 3- Orta endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 10-19 ve kronik HBV infeksiyonlular da % 30-60. 4- Yüksek endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 20 ve kronik HBV infeksiyonlular da % 60'ın üstünde. Yüksek endemisite İtalya'nın güney bölgesinde, Afrika da Kenya ve Nijer'de, Güney Amerikanın Amazon bölgesinde, Venezüella'nın bazı yerli gruplarında, Kolombiya'nın San Marta bölgesinde ve Doğu Avrupa da Romanya'da bildirilmiştir (1-3). Nijerya, Somali, Kuzey Uganda, Burundi, Irak ve Türkiye orta endemisite bölgelerini oluşturmaktadır (1,4) Düşük endemisiteli Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Afrika ve Etiyopya gibi bölgelerde bulaş sınırlıdır ve HDV sıklığı genel toplumda düşüktür (1). Güney Amerika kıtasının güneyinde Uruguay, Şili, Arjantin, Güney Brezilya ve kuzeyinde Peru, Kolombiya'nın Medelin bölgesi, Doğu Amazon ve Brezilya'nın Sao Paulo'sunda HDV sıklığı çok düşük olarak bulunmuştur (1,2,5). Ayrıca bu bölgede gelişen HDV infeksiyonlarının mortalitesi Güneydoğu Asya ülkelerinden yüksektir. İlginç olarak HDV seroprevalansı HBsAg taşıyıcılığı nispeten yüksek olan Güneydoğu Asya, Çin, Japonya, Afrika Sahrasının alt kısmı ve Alaska'da birkaç izole grup hariç oldukça düşüktür (1,6,7). HDV infeksiyonunun bu coğrafik dağılımı açıklanamamıştır (1). HDV infeksiyonu sıklığı ülkeler arasında farklı olduğu gibi, ülkenin bölgeleri arasında da sıklık değişebilmektedir. HDV sekans analizi ile üç genotipe ayrılmıştır. Genotip I bütün dünyada en yaygın olan tiptir (8). Özellikle Yunanistan, İtalya ve Afrika da genotip I yaygındır (8,9). Orijin olarak ilk defa Japonya da izole edilen genotip II Tayvan da yaygındır ve Tip I e göre daha az agresif bir hastalığa yol açar (10). Venezuella ve Peru da genotip III ün neden olduğu ciddi hepatit salgınları bildirilmiştir (11). Peru daki salgında saptanan HDV genotip III ün c-terminal bölgesindeki varyasyonlar ile HBV genotiplerinin aynı bölgesindeki değişiklikler birbiriyle ilişkili bulunmuştur. Genotiplerin moleküler epidemiyolojik olarak izlenmesi viral geçişin ve kaynakların araştırılmasında faydalı olabilir (11). HDV infeksiyonu genellikle endemik bir hastalık olmasına rağmen salgınlarla da seyredebilir. Bu tür epidemiler çocuklar ve genç erişkinler de ani başlayan fulminan hepatit şeklinde görülmüş ve mortalitesi yüksek olarak saptanmıştır. İV ilaç kullananlar ve hemodiyaliz hastalarında HBV ve HDV koinfeksiyon salgınları bildirilmiştir (12-14). Ülkemizde yapılan çalışmalarda HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0.9-16.2, akut HBV infeksiyonlarında % 2.5-21.8, kronik karaciğer hastalarında % 9-51.7 ve
sirozlularda % 23-74 olarak bildirilmektedir. Güneydoğu Anadolu bölgesindeki oranlar İtalya ve Yunanistan'a benzer şekilde diğer bölgelerden yüksektir. Ayrıca ülkemizde HDV süperinfeksiyonu daha sık görülmektedir (15). Henüz ülkemizdeki durum bilinmemesine rağmen dünyada HDV sıklığının giderek azaldığı bildirilmektedir. Sıklıktaki bu azalma HBV'nin bulaşmasını önleyici genel korunma yöntemlerine (disposibl iğne ve enjektörlerin kullanılması), sosyo-ekonomik düzeyin yükselmesine ve HBV aşılama çalışmaları ile toplumdaki kronik HBsAg taşıyıcılarının azalmasına bağlı olabilir (16-18). Endemisite düzeylerine göre genel olarak dünyada iki farklı bulaş paterni gözlenmektedir. Yüksek endemisite bölgelerinde ana bulaş yolu tam olarak tanımlanmamışsa da göz yaşı ile temas, öpüşme, kanla kontamine diş fırçası ve tıraş bıçağı gibi aletlerin ortak kullanımının rolü olabileceği iddia edilmektedir (14). Hemodiyaliz hastalarında görülen nozokomiyal salgınlar çevresel kontaminasyonla bulaşmayı düşündürmektedir (1). Düşük endemisite bölgelerinde ise kan ve kan ürünleri ile bulaş en önemli geçiş yoludur. Kan transfüzyonundan sonra kısmen HDV az görülmesine rağmen özellikle çok sayıdaki transfüzyon bulaş riskini artırmaktadır. Yapılan çalışmalarda İV ilaç kullananlar, sık kan ve kan ürünü alan hemofili hastaları yüksek riskli grubu oluşturmaktadır (13,14). HDV infeksiyonunun niçin bu iki grupta yaygın fakat sağlık çalışanları, hemodiyaliz hastaları ve homoseksüel erkekler gibi HBV riski yüksek olan gruplarda düşük olduğu açık değildir. Bu durum HDV'nin perkütan veya mukozal bulaşmasının parenterale göre düşük olması ile açıklanabilir (19). HDV'nin seksüel geçişi nadirdir. Bununla birlikte seçilmiş vakalarda ve İV ilaç kullananların seksüel partnerlerinde cinsel bulaş gösterilmiştir (12). HDV infeksiyonu genelev kadınları gibi izole gruplar arasında yaygındır (6). Başka riski olmayan HDV pozitif erkeklerin % 90'ında son 3 ayda genelev kadınları ile seksüel ilişki öyküsü olması, bulaşmanın cinsel temasa bağlı olduğunu düşündürmektedir (20). Homoseksüel erkeklerin % 60-70'inde HBV infeksiyonu göstergelerinin bulunmasına rağmen HDV pozitifliğinin % 15'in altında olması HDV'nin seksüel geçişinin HBV'ye göre düşük olduğunu göstermektedir (21). HDV nin perinatal bulaşı nadirdir ve toplum genelinde büyük öneme sahip değildir (21). Vertikal geçiş sıklığının ise annenin HBeAg pozitifliğine bağlı olduğu gösterilmiştir (1). KAYNAKLAR 1. Polish LB, Gallagher M, Fields HA, Hadler SC. Delta hepatitis: molecular biology and clinical and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1993;6:211-229. 2. Hadler SC, De Monzon M, Ponzetto A et al. Delta virus ınfection and severe hepatitis. Ann Intern Med 1984;100:339-344. 3. Tapalaga D, Forzani B, Hele C, Paravacini O, Ponzetto A, Theilmann L. Prevalence of the hepatitis delta virus in Rumania. Hepatogastroenterology 1986;33:238-239. 4. Balık İ, Onul M, Tekeli E, Caredda F. Epidemiology and clinical outcome of hepatitis D virus infection in Turkey. Eur J Epidemiol 1991;7:48-54. 5. Fay OH. Hepatitis B in Latin America: epidemiological patterns and eradication strategy. Vaccine 1990;8:S100-S139. 6. Dusheiko GM, Brink BA, Conradie JD, Marimuthu T, Sher R. Regional prevalence of hepatitis B, Delta, and human immunodeficiency virus Infection in Southern Africa: a large population survey. Am J Epidemiol 1989;129:138-145. 7. Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBV-associated Delta agent: geographical distribution of anti-delta and prevalence in polytransfused HBsAg carriers. Lancet 1980;i:1215-1218. 8. Shakil AO, Hadziyannis S, Hoofnagle JH et al. Geographic distribution and genetic viariability of hepatitis delta virus genotype. Virology 1997;234:160.
9. Niro GA, Smedile A, Andriulli A et al. The predominance of hepatitis delta virus genotype I among chronically infected Italian patients. Hepatology 1997;25:728. 10. Wu H-L, Chen P-J, Mu J-J et al. Assembly of hepatitis delta virus-like empty particles in yeast. Virology 1997;236:374. 11. Casey JL, Niro GA, Engle RE et al. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon Basin: The roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis 1996;174:920. 12. Lettau LA, McCarthy JG, Smith MH et al. Outbreak of severe hepatitis due to Delta and hepatitis B viruses in parenteral drug abusers and theirs contacts. N Engl J Med 1987;317:1256-1262. 13. Rosina F, Saracco G, Rizzetto M. Risk of post-transfusion infection with the hepatitis Delta virus. N Engl J Med 1985;312:1488-1491. 14. Adrian MDB. Willson RA (ed). Viral Hepatitis, New York, Marcel Dekker Inc, 1997:217-238. 15. Mıstık R, Balık İ. Türkiye de Viral Hepatitlerin Epidemiyolojik Analizi. In: Kılıçturgay K, Badur S (eds), Viral Hepatit 2001. İstanbul, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 2001, 10-55. 16. Huo TI, Wu JC, Lin RY, Sheng WY, Chang FY, Lee SD. Decreasing hepatitis D virus infection in Taiwan: an analysis of contributory factors. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:747-751. 17. Hadziyannis SJ. Decreasing prevalence of hepatitis D virus infection. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:745-746. 18. Navascues CA, Rodriguez M, Sotorrio NG, et al: Epidemiology of hepatitis D virus infection: Changes in the last 14 years. Am J Gastroenterol 1995;90:1981. 19. Weisfuse IB, Hadler SC, Fields HA et al. Delta hepatitis in homosexual men in the United States. Hepatology 1989;9:872-874. 20. Liaw YF, Chiu KW, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Heterosexual transmission of hepatitis Delta virus in the general population of an area endemic for hepatitis B virus infection: a prospective study. J Infect Dis 1990;162:1170-1172. 21. Alter MJ. Mast EE. The Epidemiology of viral hepatitis in The United States. Gastroenterol Clin North Am 1994;23:437-455. B5-4 HEPATİT D TEDAVİSİ VE KORUNMA Doç. Dr. Mustafa Sünbül Akut hepatit D nin spesifik bir tedavisi yoktur. Genel destek tedavisi ile hastalar yakından izlenir. Kronik hepatit D infeksiyonu tedavisinde ise günümüzde tek etkili ilaç interferon-α dır. İnterferon-α antiviral etkili ve biyolojik aktivite spektrumuna sahip bir proinflamatuvar sitokindir (1, 2). Kronik hepatit D tedavisinde interferon ilk defa 1980 lerin ortalarında kullanılmıştır. İlk üç klinik çalışma İngiltere, A.B.D ve İtalya da yapılmıştır. Kronik hepatit D tanısı almış az sayıda hastada yapılan bu çalışmalarda interferon-α tedavisi ile serum aminotransferazlarında normale dönme, hepatit D virus (HDV) RNA sının serumdan kaybolması ve karaciğer histolojisinde düzelme gözlenmiştir, fakat tedavi kesildikten bir süre sonra hemen tüm olgular nüksetmiştir. Kronik D hepatitinin tedavisi ile bazı hastalarda kronik hepatit B infeksiyonunun göstergeleri (HBV DNA veya HBeAg) de serumdan kaybolmaktadır. Bununla birlikte kronik D hepatiti olan hastalarda karaciğer hasarının iyileşmesi hepatit B virus (HBV) göstergelerinin kaybından bağımsız olarak da meydana gelebilir (1).
İnterferon tedavisi kesildikten sonra nüks önemli sorundur. Tedavi seyrinde serum aminotransferazlarında düşme, genellikle tedavinin 4-6. aylarından sonra gözlenir. Tedaviye yanıt veren hastalarda çoğu kez tedavi kesildikten sonra 4-6 ay içinde serum aminotransferazları tekrar yükselmektedir. Klinik etkinlikte artış sağlamak ve nüksleri önlemek amacıyla uzun süreli ve yüksek doz tedavi protokolleri uygulanmış, bu tedaviler ile sağlanan başarıların da tedaviden sonra uzun süre devam etmediği gözlenmiştir (1). Bazı klinik çalışmalarda kronik D hepatiti tedavisinde kullanılan interferon dozu ve tedavi süresi tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1-Kronik hepatit D de bazı çalışmalara göre interferon dozu ve tedavi süreleri Doz Süre Yanıt oranı Madejon et al.(2)* 18 MÜ/ h.ü.k** 6 ay 9 MÜ/ h.ü.k 1 ay 6 MÜ/ h.ü.k 1 ay 3 MÜ/ h.ü.k 4 ay % 69 Lau et al.(3)* Farci et al. (4) 10 MÜ/ gün 10 MÜ/ h.ü.k 5 MÜ/ h.ü.k 3 MÜ/ h.ü.k 9 MÜ/ h.ü.k 5 gün 1 ay 2 ay 9 ay % 66 48 hafta % 71 Gaudin et al. (5)* 3 MÜ/ h.ü.k 5 MÜ/ m 2 h.ü.k 3 MÜ/ m 2 h.ü.k 48 hafta % 29 4 ay 8 ay % 58 * ardışık tedavi, **h.ü.k: haftada üç kez Kronik hepatit D de devamlı yanıta etkili en önemli faktörün erken tanı ve tedavi olduğu belirtilmektedir. İki yıldan daha kısa sürede kronik hepatit D tanısı konmuş hastalarda 9-10 MÜ/ haftada üç kez ve 4 ay süreyle, 5-6 MÜ/ haftada üç kez 8 ay süreyle verilen interferon tedavisi ile, tedaviden 12 ay sonra hastaların % 42 sinde biyokimyasal ve virolojik yanıtın devam ettiği bildirilmiştir (6). Bununla beraber interferonun genellikle günde 5-6 MÜ veya haftada üç kez 9-10 MÜ, 1-2 yıl süreyle kullanımı önerilmektedir. Literatürde 5 MÜ/ gün dozunda 12 yıl süreyle tedavi edildikten sonra HDV RNA ve HBsAg klirensi saptanan bir olgu bildirilmiştir (7). Yurdaydın ve ark (8) kronik hepatit D li hastalarda famsiklovirin etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında; bu antiviral ajanın HBV DNA miktarında istatistiksel olarak anlamlı miktarda düşmeye neden olduğunu, ancak karaciğer aktivitesi üzerine ve HDV RNA klirensine bir etkisinin olmadığını bildirmişlerdir. Kronik hepatit B ve C infeksiyonlarında interferon tedavisi başlandıktan 1-3 ay sonra yanıt yönünden değerlendirilirken, kronik hepatit D infeksiyonu olan hastalarda interferon tedavisine başlandıktan bir yıl sonra yanıt yoksa tedaviye son verilir. Tedaviye yanıt alınan hastalarda ise tedavi süresi tartışmalıdır. Serumdan HBsAg ve anti-hdigm elimine edilen hastalarda interferon kesilebilir, çünkü bu olgularda nüks görülmez. Fakat HBsAg pozitif kalan hastalarda uzun süreli tedaviden sonra bile nüks meydana gelebilir. Kronik hepatit D hastalarında interferon-α ile ümit verici sonuçlara rağmen, özellikle düşük yanıt ve yüksek nüks oranı gibi problemler hala çözüm beklemektedir (9). Sonuç olarak kronik hepatit D infeksiyonunun tedavisinde erken tanı önemlidir. İnterferon haftada üç kez 9-10 MÜ veya her gün 5-6 MÜ dozunda kullanılmalıdır. Tedavi süresi bir yıldan az olmamalıdır. Buna rağmen tedavi sonrası nüks oldukça sık görülmektedir.
Kronik hepatit D tedavisinde kortikosteroidler, levamisol, adenine arabinozid ve azothioprinin etkisiz olduğu retrospektif çalışmalarda gösterilmiştir. Son yıllarda interferonun kronik hepatit D tedavisinde etkinliğini artırmak için nükleozid analogları ile kombinasyonu denenmektedir. Yapılan çalışmalarda ribavirinin deneysel olarak hepatosit kültüründe HDV genomunun replikasyonunu inhibe ettiği bildirilmiştir (1,5). Kronik HDV infeksiyonunda interferon ve ribavirinin terapötik etkilerini değerlendirmek için yapılan bir pilot çalışmada, ribavirinin etkinliği gösterilememiştir (10). Başka bir nükleozid analogu olan lamivudinin (3- thiacytidine) in vitro ve in vivo olarak HBV ye karşı inhibitör etkili olduğu bildirilmektedir. Lamivudinle insanlarda yapılan çalışmalarda iyi tolere edildiği, HBV DNA düzeylerinde hızlı azalma sağladığı ve daha sonra serum aminotransferaz düzeylerinde düşme olduğu gösterilmiştir. Uzun süreli tedavi ile hastaların yarıdan fazlasında histolojik düzelme tabloya eşlik etmekte ve olguların % 20-30 unda HBeAg klirensi görülmektedir. Diğer yandan lamivudinin HBsAg titresi veya HDV RNA seviyeleri üzerine çok az etkili veya etkisiz olduğu bildirilmektedir. Lamivudin oral olarak günde 100 mg dozunda ve en az 12 ay süreyle kullanımı önerilmektedir (11). Dört ay süreyle interferon kullandıktan sonra iki hafta asiklovir verilerek yapılan bir diğer çalışmada ise sonuçlar aynı doz interferon ile tek başına alınan sonuçlardan farklı bulunmamıştır (12). HBV ye karşı potent antiviral aktiviteye sahip famsiklovir gibi ikinci jenerasyon nükleozid analoglarının HDV ye potansiyel antiviral etkileri incelenebilir (1). Kronik hepatit D infeksiyonunda daha etkili tedavilere gereksinim olduğu açıktır. Konak protein sentezini etkilemeksizin viral gen ekspresyon ve replikasyonunu inhibe eden antisens oligonükleotidler veya spesifik olarak RNA moleküllerine bağlanarak hedef RNA nın bölünmesini sağlayan ribozimlerle yapılan gen tedavisi ile ilgili çalışmalar sürdürülmektedir. Böyle bir tedavinin konakta neden olduğu istenmeyen yan etkilerle ilgili sorunlar henüz aşılabilmiş değildir (13,14). KORUNMA HDV infeksiyonu için etkili bir tedavi olmadığından korunmaya önem verilmelidir. Hepatit B aşısı kullanarak HBV infeksiyonunu önleme ile HDV infeksiyonundan da korunulabilir. Birçok ülkede hepatit B ye karşı geniş çaplı aşılama kampanyaları başlatılmıştır. Bunun sonucu olarak HBV ve HDV infeksiyonu sıklığında azalma beklenmektedir. Deneysel çalışmalarda rekombinant HDAg aşıların koruyucu etkinliği gösterilememiştir. HDV den korunmada temel prensip hepatit B hastalığı geçirmemiş veya bağışık olmayanların aşılanması, kronik hepatit B hastalarının ise cinsel temasla geçiş ve kontamine iğne kullanma gibi riskli davranışlar konusunda eğitilmeleridir. Bu hastaların cinsel partnerleri HBV infeksiyonu yönünden test edilmeli ve eğer negatif iseler HBV infeksiyonuna karşı aşılanmalıdır (1). Ayrıca HBV ve HDV gibi benzer yollarla bulaşan, başta human immunodeficiency virus (HIV) olmak üzere diğer seksüel yollarla bulaşan hastalıkların kontrolüne yönelik çabalarda hastalıktan korunmada önemlidir (15). KAYNAKLAR 1. Di Bisceglie A.M. Hepatitis D Virus. In: Willson RA (ed.) Viral Hepatitis. Marcel Dekker, Inc New York. 1997:217-38. 2. Madejon A, Cotonat T, Bartolome J, Castillo I, Carreno V. Treatment of chronic D virus infection with low and high doses of interferon-α 2-a. utiliy of polymerase chain reaction in monitoring antiviral response. Hepatology 1994;19(6): 1331-6. 3. Lau JYN, King R, Tibbs CJ, et al. Loss of HBsAg with Interferon in Chronic Hepatitis D Virus Infection. J Med Virol 1993;39:292-6.
4. Farci P, Mandas A, Coiana A, et al. Treatment of Chronic hepatitis D with interferon alfa- 2a. N Engl J Med 1994; 330(2):88-94. 5. Gaudin JL, Faure P, Godinot H, Gerard F, Trepo C. The French experience of treatment of chronic type D hepatitis with a 12-month course of interferon alpha-2b. Results of a randomized controlled trial. Liver 1995;15:45-52. 6. Marzano A, Ottobrelli A, Spezia C, et al. Treatment of early chronic delta hepatitis with lymphoblastoid alpha interferon: A pilot study. Ital J Gastroenterol 1992;124:119-21. 7. Lau DTY, Kleiner DE, Park Y, Bisceglie D, Hoofnagle JH. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy. Gastroenterol 1999;117:1229-33. 8. Yurdaydın C, Bozkaya H, Gürel S, et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis. J Hepatol 2002;37:266-71. 9. Rizzetto M, Rosina F. Treatment, In: Zuckerman AJ, Thomas HC (eds). Viral Hepatitis: Scientific Basic and Clinical Management. New York, Churchill Livingstone, 1993:363-9. 10. Marco G, Cozzolongo R, Costa C, et al. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: a pilot study. Liver 1994;14:154-7. 11. Lau DTY, Doo E, Park Y, et al. Lamivudine for for chronic hepatitis. Hepatology 1999;30(2): 546-9. 12. Berk L, Man RA, Housset C, et al. Interferon combination therapy for chronic hepatitis D. Prog Clin Biol Res 1991;364:411-20. 13. Taylor JM. Hepatitis delta virus. Intervirology 1999;42:173-8. 14. Wu GY, Wu CH. Gene therapy for viral hepatitis. Hepatologyia Clinica. 1998;6(Suppl 1):29-31. 15. Rosina F, Conoscitore P, Cuppone R, et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in Southern Europe. Gastroenterol 1999;117:161-6. HEV ENFEKSİYONU B6-1 VİROLOJİ Doç. Dr. Murat Ertürk Hepatitis E virüsü (HEV) ilk defa 1983 yılında ne A ne de B virüsü kaynaklı olmadığı bilinen hepatitli olguların dışkı örneği filtratlarının maymunlara deneysel olarak damar içi yolla verilmesi ile oluşturulan enfeksiyon modelinde tanımlanmıştır. Gerek deneysel gerekse doğal enfeksiyon olgularının dışkılarında saptanabilen 27-34 nm çapındaki virüs benzeri partiküler yapı ve daha sonra yapılan genomik analiz sonuçları ile değişik coğrafyalarda görülebilmektedir. İnsidansı oldukça değişken bir grup virüsün oluşturduğu Calicivirüs ailesi üyesidir. İnsan calicivirusları (Human caliciviruses=hucvs) yanında hayvan kaynaklı calicivirusların da (Animal caliciviruses=ancvs) bulunduğu bu virüsler değişik alt gruplar içermekle beraber genel olarak RNA polimeraz va kapsid hipervariable gen dizinleri ve proteinlerinin amino asit dizinleri itibari ile her biri farklı genomik organizasyona sahip 5 gruba ayrılırlar: a) küçük yuvarlak yapılı virüsler (small round-structured viruses=srsv), b) pediatrik ishal vakası dışkı örneklerinde saptanan Sapporo benzeri virüsler (Sappo-like), c) hepatitis E virüs benzeri insan caliciviruslar, d) tavşan ve e) domuz veziküler ekzantem virüsü benzeri insan calicivirusları (1). HEV, morfolojik ve biyofiziksel özellikleri ile Caliciviridae içerisinde heparnavirus cins grubunun tek üyesi olarak önerilmiştir. Dışkı örneklerinde saptanan viral partiküler büyüklük itibarıyla farklıdır. Özellikle immunelekronmikroskopi çalışmaları ile gösterildiği kadar zarf içermemekte ancak yüzeyde
çıkıntı ve çukurlar bulundurmaktadır. Virüs enfektivitesi dondurup çözülmeye çok duyarlı, +4 ile 20 derecelerde titresi hızla düşmekte; sıvı nitrojen şartlarında uzun süre saklanabilmektedir. (Şekil 1). Şekil 1. HEV (şematik) HEV genomu tek sarmallı, pozitif polariteli ve yaklaşık 7.5 kb büyüklüğünde RNA dır; 3 ucunda çok sayıda adenin (polya) içerir. Değişik coğrafyalarda izole edilen suşlar arasında nükleotid dizini oldukça yüksek derecede (%89-85) homoloji gösterir. Ancak, kıtalar arası karşılaştırmalarda HEV suşlarının coğrafik varyasyonlar gösterdiği, neticede bazı suşların (örneğin Asya, Güney Amerika, Afrika suşları arasında) genomik dizin düzeyinde bir diğer suş grubundan oldukça farklı olduğu saptanmıştır (2). Deneysel hayvan enfeksiyon modellerinde ise aynı suşla enfekte edilen hayvanlarda virüsün pasajı neticesi yeni varyantlar oluşturabilmektedir. Diğer taraftan domuz hepatit E virüsü (SHEV) insan HEV i ile kapsid geni ve amino asit dizini düzeyinde sırasıyla %79-80, %90-92 derecesinde benzerlik göstermektedir (3). Genom, fonksiyonları henüz belirlenmeye başlayan proteinler, immünoreaktif peptid ve polipeptidleri kodlayan 3 adet ORF içerir. 3 poly (A) ucundaki 60-70 nükleotidli NCR (tercüme edilemeyen kısım), 5 uçta daha kısadır. ORF1 ve ORF3 bir nükleotidle örtüşmüş; ORF1 ve ORF2 yaklaşık 41 nükleotidle ayrışık; ORF2 ve ORF3 yaklaşık 28 nükleotidle örtüşüktür (Şekil 2).
Şekil. 2 Virüsün Genomik Yapısı N-terminal (5 ) ORF1 yaklaşık 5 kb büyüklüğündedir; yapısal olmayan proteinleri kodladığı düşünülmektedir, yedi domain içerir: bunlar arasında metiltransferaz, papain benzeri sistein proteinaz, helikaz ve RNA polimeraz saptanmıştır. Ayrıca, ORF1 üzerinde fonksiyonları henüz tanımlanmamış prolinden zengin Y bölgesi, alfaviruslarda da saptanmış X bölgeleri ve viral replikasyonda rol aldığı düşünülen RNA-dependent-RNA polimeraz bulunmaktadır (4). C-terminal (3 ) bölgesindeki yaklaşık 2.4 kb lik ünite (ORF2 ve ORF3), yapısal proteinleri kodlar. ORF2 yapısal protein gen dizinin en uzunudur; ürünü, yaklaşık 72-88 kda büyüklüğünde olan kapsit proteinidir. PolyA ucunda 65-68 bp lik NCR bölgesi, aminoterminal (3 ) kısmında 5 ile 22 arasında değişen amino asit (sinyal peptid) zinciri içerir. İki uç arasını içeren HEV ORF2 gen dizinin tamamının aktarıldığı expresyon sistemlerinde 30 ile 100 kda arasında değişen bir çok, ancak daha baskın oranda 72, 63, 56 ve 53 kda ağırlığındaki immunoreaktif proteinlerin sentezlenmektedir (5). Özellikle memeli hücre kültürleri kullanılarak yapılan expresyon çalışmalarında bu proteinin prekürsör protein (pporf2) olarak yaklaşık 88 kda büyüklüğünde sentezlendiği, sinyal dizin ayrıştırması ile yaklaşık 72 kda ağırlığında fonksiyonel protein şeklini kazandığı ve karbonhidrat rezidüleri içerdiği saptanmıştır. Expresyon sistemlerinde 72 kda kapsid proteinin proteilitik parçalanması ile oluşan 62 kda lık protein arasında immunoreaktivite yönünden eşdeğerdir. Ancak soluble 62 kda proteinin insan serumunda anti-hev antikorlarının belirlenmesinde daha sensitif olduğu bildirilmiştir. ORF3 ise 123 amino asit içeren yaklaşık 13.5 kda ağırlığındaki küçük proteini kodlar; fonksiyonu tam olarak belirlenmemiştir. Memeli hücre kültür expresyon çalışmaları ile bir fosfoprotein olduğu, proteini temsil eden küçük sentetik peptid kısımlarının anti-hev pozitif serumlarla reaksiyon verdiği gösterilmiştir. HEV morfolojisi ve biyolojisi, elverişli hücre kültür sisteminin bulunması nedeniyle önceleri diğer primatlarda deneysel enfeksiyon oluşturarak; replikasyon ve protein oluşturma stratejileri in vitro şartlarda moleküler yöntemlerle belirlenmiştir. Son zamanlarda, maymunlardaki deneysel HEV enfeksiyonu sonrasında elde edilen enfekte karaciğerin primer hücre kültürlerinde veya A549 gibi epitelyal hücre kültürlerinde HEV üretilebilmiştir. Maymun kökenli primer karaciğer kültürleri virüsle enfekte edildiğinde titre edilebilir enfeksiyöz virüs üretilebilmiş, anti-hev antikorlarının nötralizan özellikte olduğu gösterilmiştir (6). Ayrıca, enfekte insan dışkılarından elde edilen HEV in damar içi yolla
verildiği ratlarda, deneysel olarak enfeksiyon oluşturulduğu; karaciğer, lenf bezleri ve dalakta histopatolojik değişikliklerin saptandığı bildirilmiştir. KAYNAKLAR 1. Berke T, Golding B, Jinag X, Cubitt DW, Wolfaardt M, Smith AW, Matson DO. Phylogenetic analysis of the Caliciviruses. J Med Virol 1997; 52: 419-424. 2. Schlauder GG, Dawson GJ, Erker JC, et al. The sequence and phylogenetic analysis of a novel hepatitis E virus isolated from a patient with acute hepatitis reported in the United States. J Gen Virol 1998; 79: 447-456. 3. Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, et al. A novel virus in swine is closely related to human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 9860-9865. 4. Jameel S, Zafrullah M, Ozdener H, Panda SK. Expression in animal cells and characterization of the hepatitis E virus structural proteins. J Virol 1996; 70: 207-216. 5. Robinson RA, Burgess WH, Emerson SU, et al. Protein Expr Purif 1998; 12: 75-84. 6. Tam AW, White R, Yarbough PO, et al. In vitro infection and replication of hepatitis E virus in primary cynomolgus macaque hepatocyle. Virology 1997; 238: 94-102. B6-2 HEPATİT E, TARİHÇE VE EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLER Yard. Doç. Dr. Kemalettin Aydın Viral hepatitler tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu olmuş ve yıllar içerisinde yapılan çalışmalar ile viral hepatitlere neden olan virüsler tanımlanmaya çalışılmıştır. Hepatit A virus(hav) ve hepatit B virus(hbv) nin tanımlanmasından sonra izah edilemeyen hepatitler devam etmiştir. Akut hepatit kliniğinde olup serolojik olarak HAV ve HBV yönünden negatif olan vakalar ne A, ne B hepatiti anlamına gelen non-a, non-b hepatiti (NANBH) adı ile anılmaya başlanmıştır(1). Yirmi yıldan daha uzun bir süredir kullanılmakta olan non-a, non-b hepatiti ifadesi son yıllarda iki ayrı başlık altında tanımlanmaya başlanmıştır. Hepatit B ye benzer biçimde kan ve kan ürünleri ile parenteral yoldan bulaşan NANBH lere post-transfuzyonel NANB hepatiti (PT-NANBH) denilmiş ve daha sonra yapılan çalışmalarla bunun HCV tarafından oluşturulan hepatit C olduğu anlaşılmıştır(2). Serolojik testlerdeki gelişmeler, dışkı ile kontamine olan sularla ilişkili epidemik hepatitlerde, serolojik olarak hepatit A virusünden farklı bir virüsün etken olduğunu ortaya koymuştur. Epidemiyolojik olarak hepatit A enfeksiyonuna benzeyen, fakat serolojik olarak farklı olan bu ajanın meydana getirdiği hepatite enterik olarak bulaşan non-a, non-b hepatiti (ET-NANBH), etken virusa ise hepatit E virüsü (HEV) adı verilmiştir(3-11). ET-NANBH nin insandan cynomolgus macaque lara nakli ilk defa 1983 yılında Balayan ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Balayan ve arkadaşları, IEM ile 27-30 nm çapta virus benzeri partiküller (VBP) için (+) olan insan dışkısının %10 w/v suspansiyonu ile hem kendisini hem de cynomolgus macaque ları infekte ederek hepatit E oluşturmuştur(12). Daha sonra birçok çalışmada, Meksika, Tacikistan, Hindistan ve Burma lı hepatit E li hastaların dışkı süspansiyonları ile, Afrika yeşil maymunları, tamarinler, rhesus maymunları, baykuş maymunları ve şempanzeler enfekte edilmiştir(6,13). Hızla gelişen bu çalışmalar ile hastalığın epidemik ve sporadik formları gösterilmiş olup, esas olarak dışkı ile kontamine olmuş içme sularının önemli bir kaynak oluşturduğu, gebelerde yüksek mortalite oranına sahip olduğu ve özellikle hijyenik koşulları bozuk, gelişmekte olan ülkelerde salgınlara neden olduğu bildirilmiştir.
HEV in ana bulaş yolunun fekal-oral olduğunun bilinmesinin yanında transplasental (14,15) ve sık kan nakli yapılan veya hemodiyaliz hastalarında transfuzyonal bulaşın olabileceğine dair yayınların yanında az ve sınırlı sayıda hastane enfeksiyonuna neden olduğuna dair yayınlar da mevcuttur(16,17). Ayrıca HIV ile infekte kişilerde ve cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda da HEV seropozitifliğinin yüksek olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur(18,19). Bu çalışmaların aksine hemodiyaliz hastaların dışındakilerin kontrol grubu ile istatistiksel farklılığının olmadığını ileri süren çalışmalarda mevcuttur(20). Hastalığın inkübasyon süresi 15-75 gün (ortalama 36 gün) olup, bir çok epidemide gebe kadınlarda özellikle üçüncü trimesterde ölüm oranı yaklaşık %20 bulunmuştur(4,11,21-24). Gebelerde ölüm oranının yüksek olmasının nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte DIC insidansının yüksek olduğu belirlenmiştir(11). İlk çalışmalarda gebe kadınların HEV enfeksiyonuna daha sık yakalandığını bildiren çalışmalar olmasına rağmen(23,25), daha sonra yapılan çalışmalarda gebe veya gebe olmayan kadınlarda HEV seropozitifliğinin aynı olduğu gösterilmiştir(26). Hastalık daha çok genç ve orta yaş grubunda görülmekte, çocuk ve yaşlılarda daha nadir rastlanmaktadır(11,21,23,27-30). Ülkemizde yapılan ilk çalışmalarda çocukluk yaş grubunda seropozitiflik tespit edilmezken(31,32), daha sonraki birçok çalışmada %1.1-26 arasında seropozitiflik bildiren çalışmalar yayınlanmıştır(30,31,33-35). Hepatit E nin çoğunluk olarak genç erişkinleri etkilemesinin yanında bir önemli özelliği, vakalarla yakın temasta olanlarda klinik hastalığın ortaya çıkma insidansının relatif olarak düşük bulunmasıdır(22,23). Örneğin1981-1982 Nepal Kathmandu vadisi epidemisinde hepatit E vakalarının birlikte yaşadığı ev halkından sadece %2.4 sinde klinik hastalık geliştiği kaydedilmiştir. Bu oran aynı bölgede gelişmiş HAV ile enfekte vakaların ev halkı temaslarında gözlenmiş olan %10-20 lik sekonder atak hızına terstir(23). Hepatit E epidemileri, özellikle yağmur mevsimini takip eden Kasım, Aralık, Ocak aylarında daha yoğun olarak görülmektedir(28,30,36). Dışkıdan IEM ile belirlenen veya reverse transcriptase polimeraz zincir reaksiyon ile dışkı ve safrada gösterilen HEV atılımı, klinik olarak hepatitin başlamasından önce oluşu ile hepatit A virüsüne benzerlik göstermektedir (37,38) (Tablo 1). Hepatit E ye ait dünyadaki ilk yayınlar, özellikle sosyoekonomik düzeyi düşük altyapı tesisleri yetersiz, şehir içme suyunun kanalizasyon şebekesiyle kontaminasyonu önlenemeyen Hindistan ve Hindistan yarımadası ülkelerinden bildirilmiştir. 1955-1956 kış mevsiminde Yeni Delhi de (Hindistan) şehrin içme suyunun dışkı ile kontaminasyonunu takiben gelişen 29 000 ikterik hepatit epidemisi ilk tanımlanan ET-NANBH epidemisidir(21,28,39). Benzer bir epidemi Aralık 1975-Ocak 1976 tarihleri arasında Ahmedabat ta (Hindistan) yine kontamine olmuş su kaynağı sebebiyle meydana gelmiştir. Her iki salgına HAV ın sebep olduğu düşünülmüş, fakat retrospektif serolojik analizler HAV dan farklı bir etyolojik ajanın varlığını desteklemiştir. Hepatit E nin epidemik ve sporadik vakaları Hindistan ın çeşitli yerleşim yerlerinde de görülmüştür(10,37). Güneydoğu Asya dan, Burma(22) ve Nepal de (4,24), Orta Asya dan özellikle Kırgızistan da kontamine su kaynaklı epidemiler bildirilmiştir. Kırgızistan da görülen epideminin 1955-1956 Yeni Delhi salgını ile benzer özelliklere sahip olduğu ve özellikle genç ve orta yaş erişkinlerin etkilendiği, enfekte olan gebelerin %18 inin öldüğü bildirilmiştir(40,41). Pakistan da hepatit E nin varlığı, ilk olarak; bu ülkeden Amerika Birleşik Devletleri ne dönenlerde hastalığın belirlenmesiyle ortaya çıkmıştır(42,43). Daha sonra 1987 yılında Pakistan Sargodha dan 133 vakalık hepatit E serisi yayınlanmıştır(44). Afrika kıtasının değişik bölgelerinden, özellikle Kuzey Afrika ülkelerinde ET-NANBH salgınları bildirilmiştir. Cezayir den Ekim 1980-Ocak 1981 yılları arasında dışkı ile kontamine olmuş içme suyunun kullanımına bağlı olarak gelişen 780 den fazla ET-NANBH vakası bildirilmiştir(28). Benzer şekilde 1983-1984 yılları arasında Fildişi Sahili nden 623 ET-NANBH vakası bildirilmiştir(45). Her iki bildirimde de enfekte gebelerde mortalitenin yüksek olduğu belirtilmiştir.
Son zamanlarda ET-NANBH ne bağlı büyük salgınlardan biri Doğu Sudan da kamp kurmuş olan Etyopyalı mültecilerde meydana gelmiştir. Ağustos-Eylül 1985 tarihleri arasında 2 000 den fazla mültecide görülen bu hepatitte, diğer salgınlarda olduğu gibi dışkı ile kontamine olmuş suyun kullanımının neden olduğu belirlenmiştir(46). Kuzeydoğu Somali deki ve Etyopya daki diğer mülteci kamplarında da 1985-1986 yıllarında bildirimler yapılmıştır(47). Bunların dışında Sudan, Somali ve Etyopya dan bildirilen başka hepatit E vakaları da vardır(48,49). Bu bölgelerden bildirilen hepatit E epidemilerinde de enfekte gebelerde ölüm oranının yaklaşık %17 olduğu belirtilmektedir. Ayrıca, Libya(11), Ghana(50), Çad(51), Kenya(52), Katar(53), Dakar(54) ve Mısır dan(10,55,56) da ET-NANBH vakaları bildirilmiştir. ET-NANBH, Asya, Sovyetler Birliği ve Kuzey Afrika ya sınırlı kalmayıp Borneo (Endonezya) (11) ve Meksika(Meksika) dan da bildirilmiştir(36). Son yıllardaki en büyük hepatit E epidemisi, 1986-1988 yılları arasında Kuzeybatı Çin den bildirilen 119 280 vakalık epidemi olmuştur(57). Bu seride de kadınlarda, özellikle gebe kadınlarda mortalite hızı erkeklerden daha yüksekti. En son bildirilen salgın 1991 yılında Hindistan Kanpur da 79 000 vakalık hepatit E epidemisidir(58)(tablo 2). Dünyada bildirilen bu ET-NANBH epidemilerinden elde edilen serumlarda daha sonraki yıllarda yapılan serolojik ve virolojik çalışmalarda hastalık tablosunun akut hepatit E, etkenin HEV olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sosyoekonomik durumu bozuk, altyapı tesisleri yetersiz gelişmekte olan ülkelerde yapılan çalışmalarda akut hepatitlerin 1/3 ünden fazlası ve akut NANB hepatitlerin ¾ ünün HEV e bağlı olduğu gösterilmiştir(10,21,22,48,49,56,59). Dünya literatürünü incelediğimizde Avrupa ve Asya nın gelişmiş ülkelerinin yanısıra, ABD ve Kanada da epidemiyolojik olarak hepatit E özelliğinde veya HEV enfeksiyonunu serolojik olarak doğrulayan herhangi bir hepatit E salgını bildirilmemiştir. Sporadik vakalar; İtalya(11), ABD (60,61), İngiltere(62,63), Güney Afrika Cumhuriyeti(64), Austuralya(65) da görülmüş, bunların az bir kısmının HEV enfeksiyonuna bağlı olduğu belirlenmiş ve bu hastaların endemik bölgelere giden veya gelen kişiler olduğu anlaşılmıştır. Hollanda da yapılan bir çalışmada serolojik olarak tespit edilen dört hepatit E vakasının üçünün endemik ülkelere seyahat öyküsü varken, birisinin Londra ya gidip gelme dışında bir seyahat öyküsü bulunamamıştır(66). 1997 yılında yayınlanan bir makalede ABD de de bu ülkeden kazanılmış hepatit E vakasından bahsedilmektedir(67). Sağlıklı insanlarda ve kan donörlerinde yapılan incelemelerde; Hollanda da %1.1(66), İtalya da %1.7(68), Almanya da %7.3 ve %0, Meksika da %9.1, ABD Wisconsin de %2.3, ABD Alaska da %4.4 HEV seropozitifliği bulunmuştur(69,70). Yine Japonya da HTLV (+) donör serumlarında %8.0 HEV seropozitifliği tespit edilmiştir(70). Görüldüğü gibi Dünya da 1950 li yıllardan itibaren özellikle az gelişmiş sosyo ekonomik durumu kötü olan ülkelerde kontamine şehir suları aracılığı ile önemli salgınlar olagelmektedir. Bu dönem içerisinde ve halen ülkemizdeki durumu incelediğimizde önemli sonuçlar elde edilebilmektedir. Türkiye de ET-NANBH ile ilgili çalışmaların geçmişine baktığımızda, Doğancı ve arkadaşlarının Ankara Güvercinlik Garnizonundaki bir askeri okulda 1986 yılı son ayında saptanan hepatit epidemisinde, Gülhane Askeri Tıp Akademisi ne (GATA) yatırılarak takip edilen 29 AVH li hastadan bahsedildiği görülmektedir. Bu hastaların serolojik çalışmalarında tümünde HAV, HBV, EBV, CMV ve HSV lerinin akut serolojik göstergeleri negatif bulunmuş olup bu 29 vaka su kaynaklı ET-NANBH olarak yayınlanmıştır(71). Yine Demiröz ve arkadaşlarının 1988-1989 yıllarında Güneydoğu Anadolu bölgesinin Şırnak ve Eruh askeri yerleşim birimlerinde görülen su kaynaklı ET-NANBH epidemisi ile ilgili yayınları dikkat çekicidir(72). Bu yayında, bölgeden altı aylık dönemde GATA ya AVH tanısı ile gönderilip yatırılarak takip edilen 130 hastanın serumlarında yaptıkları serolojik
incelemede 75 serumun HAV, HBV, CMV, HSV ye karşı akut serolojik göstergeleri negatif bulunup bu vakalar ET-NANBH olarak kabul edilmiştir. Bu iki çalışmanın haricinde mevcut viral (A, B, C, D ) ajanlara ait markırların negatif olduğu ve akut non-a, non-b hepatit olarak adlandırılan klinik tabloların Güneydoğu Anadolu bölgesi kaynaklı yayınlarda %25-37 olmakla birlikte ülke genelinde %0.2-43 arasında değişen oranlarda bildirilmekteydi(73-76). HEV antikorlarının tespit edilebilir olduğu 1990 lı yılların başlarında Thomas ve arkadaşları Türkiye nin beş yöresinden (Güneydoğu Anadolu hariç) topladıkları serumlarda %5.9 anti HEV pozitifliği bildirmişlerdir(31). Aynı dönemde ünitemizde yaptığımız çalışmada Doğu Karadeniz bölgesinde sağlıklı insanlardan elde edilen serumlarda anti HEV pozitifliği %3 olarak tespit edilirken Güneydoğu Anadolu bölgesinden sağlıklı insanlardan elde edilen serumlarda anti HEV pozitifliği %29 olarak tespit edilmiştir(30). Bu iki çalışmayı takip eden yıllarda çalışmalar devam etmiş ve ülkemizdeki anti HEV seropozitifliği netlik kazanmaya başlamıştır. Badur ve arkadaşları(32) İstanbul da çeşitli gruplardan elde ettikleri serumlarda %5.3, Çetin kaya ve arkadaşları(77) Ankara da kan dönorlerinde %7.6, Gültekin ve arkadaşları(78) Antalya da kan dönorü ve sağlık personelinde %11, Mıstık ve arkadaşları(79) Bursa da kan dönorlerinde %9, Erdurak ve arkadaşları(80), Saltoğlu ve arkadaşları(81) Adana da %7,%17, Özacar ve arkadaşları(82) İzmir de sağlık çalışanlarında %3.5, Sönmez ve arkadaşları(83) Malatya da %9.3, Taşyaran ve arkadaşları(33) Erzurum da çocuklarda % 6.1, Yavuz ve arkadaşları(84) Van da sağlık çalışanlarında %4.3, Aydın ve arkadaşları(30) Trabzon da %3 anti HEV seropozitifliği bildirmişlerdir(tablo 3). Durum böyle iken 1994 yılında Aydın ve arkadaşlarının Diyarbakır merkezli Güneydoğu Anadolu Bölgesinden elde ettikleri serumlarda %29 anti HEV seropozitifliği bildirmelerini aynı bölgeden daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalar desteklemiştir(30). Ayaz ve arkadaşlarının(26) Diyarbakır Bağlar semtinde doğurganlık çağı kadınlarda %34, Yükselen ve arkadaşları(34) aynı bölgede erişkin grupta %23, Ayaz ve arkadaşları(35) çocukluk yaş grubunda %12, Hoşoğlu ve arkadaşları(85) laboratuar çalışanları ve sağlıklı kişilerde %20 anti HEV seropozitifliği bildirmiştir. Değertekin ve arkadaşlarının(86) Diyarbakır merkezindeki sağlıklı kişilerde %7.7 anti HEV pozitifliği bildirdikleri bir çalışma dışındaki tüm çalışmalar Güneydoğu Anadolu bölgesinde anti HEV pozitifliğinin ülkemizin diğer bölgelerinden oldukça yüksek olduğunu, ve bu sonucun hepatit E nin epidemik olarak görüldüğü ülkelerin sonuçlarına yakın olduğunu ortaya koymaktadır(49,53,55). Ayrıca akut viral hepatitlerin 1/3 ünün non-a, non-b hepatit olduğu daha önceki çalışmalarda gösterilmiş olduğu Güneydoğu Anadolu bölgesinde daha sonra Değertekin ve arkadaşları(86) ve Köksal ve arkadaşlarının(87) yaptığı çalışmalarda akut NANBNC hepatitlerin önemli bir kısmının HEV e bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Köksal ve arkadaşları akut NANBNC hepatitlerin %73 ünde, Değertekin ve arkadaşları %57 sinde anti HEV IgG tespit etmişlerdir. Yine Güneydoğu Anadolu bölgesinde akut viral hepatit olarak takip edilen hastalar incelendiğinde; Aydın ve arkadaşları(88) bunların %26 sında Değertekin ve arkadaşları(86) %19 unda, Geyik ve arkadaşları(89) %14.5 inde HEV antikorlarının varlığını göstermişlerdir. Güneydoğu Anadolu bölgesi haricindeki diğer bölgelerde yapılan çalışmalarda akut NANBNC hepatitlerde anti HEV pozitifliği %0-9.4 olarak gösterilmiştir(32,79,90). Ülkemizde yapılmış olan tüm bu çalışmalar değerlendirildiğinde iki kıtanın birleştiği bir noktada bulunan ülkemizde anti HEV seropozitifliği farklılık göstermektedir. Güneydoğu Anadolu bölgesi kaynaklı çalışmaların sonuçları bu bölgemizin hepatit E epidemilerinin görüldüğü ülke sonuçlarına yakın olduğunu ortaya koyarken, diğer bölgelerde tespit edilen %3-17 anti HEV seropozitifliğinin sporadik hepatit E vakalarının görüldüğü gelişmiş ülkelerin sonuçları ile benzerlik gösterdiğini ortaya çıkarmaktadır. Son yıllarda dünya
verilerinin topluca yayınlandığı çalışmalar incelendiğinde bu görüş net olarak ortaya çıkmaktadır(91,92). Ayrıca Güneydoğu Anadolu bölgesindeki akut viral hepatitlerin 1/3 ünün HEV e bağlı olduğunun belirlenmesi nedeniyle özellikle bu bölgede gebelik dönemindeki akut hepatitli kadınların hassasiyetle izlenmesi gerekmektedir. HEV antikorlarının bu bölgede yüksek bulunması, HEV enfeksiyonlarının bölgede, sosyoekonomik düşüklük, altyapı yetersizliği ve hijyen bozukluğu gibi nedenlerle daha önceden beri var olabileceğini düşündürmektedir. Ancak bölgeye 1990 lı yılların başlarında güney komşularımızdan gelerek yerleştirilen sığınmacılarında enfeksiyon etkeninini birlikte getirerek, altyapı yetersizliği nedeniyle fazla olan fekal oral bulaşın daha da belirginleşerek bu tür enfeksiyonların artmasına neden olmuş olabileceği akla gelmektedir. Ülkemizin özellikle Güneydoğu Anadolu bölgesindeki bu yüksek seropozitifliğin devamlı mı yoksa belirli dönemlerde olan epidemilerle mi ilgili olduğu konusunda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. HEV enfeksiyonunun teşhisi için ucuz, kolay elde edilebilir testlere ihtiyaç varken, suları fekal kontaminasyondan korumak, yeterli klorlama veya içme suyunun kaynatılması, kişi ve çevre hijyeni hakkında tekrarlayan sağlık eğitimi vermek enfeksiyonların oluşmasını önemli oranda azaltacaktır. Tüm bu sonuçlar; ülkemizde HEV seropozitifliği yönünden bölgesel farklılığın var olduğunu, hepatit E nin altyapı problemleri ve yoğun nüfus hareketliliğinin yanında, sosyoekonomik ve sosyokültürel sorunların olduğu bölgelerde var olduğunu ve akut viral hepatitler içinde önemli bir yer tuttuğunu göstermektedir. Tablo 1: Hepatit E nin epidemiyolojik özellikleri 1. Salgınlar dünyanın gelişmekte olan ülkelerinde, özellikle Hindistan ve Hindistan yarımadasında bulunan ülkelerde onbinlerce vakayı kapsamaktadır. 2. Endemik bölgelerde sporadik veya yüzlerce vakayı kapsayan küçük salgınlar gelişebilir. 3. Batı ülkelerinde bugüne kadar belirlenmiş olan vakaların çoğunluğu endemik bölgelere seyahat ile ilgilidir. 4. Hastalık dışkı ile kontamine olmuş içme suyu veya dışkı ile kontamine olmuş çevre ile temas sonucu bulaşır. 5. Salgınlar, ilk temastan yaklaşık altı hafta sonra pik yapar. 6. Akut vakalar ile birlikte yaşayan ev halkında sekonder atak hızı düşüktür. 7. Enfekte gebe kadınlarda ölümoranı yüksektir (ortalama %20). 8. En yüksek atak oranı genç ve orta yaş erişkinlerde (15-40 yaş) görülmektedir. 9. Dışkı ve safradan HEV atılımı, klinik olarak hepatitin başlamasından önce oluşu ile HAV ne benzerlik göstermektedir.
Tablo 2 : Dünyadaki ET-NANB Hepatit (Hepatit E) Salgınları Bölge Tarih Vaka Sayısı Enfeksiyon Kaynağı Hindistan yarımadası Hindistan ( Yeni Delhi ) 1955-1956 29 000 Kontamine su Hindistan ( Ahmedabad ) 1975-1976 2572 Kontamine su Hindistan ( Kanpur ) 1991 79 000 Kontamine su Nepal ( Kathmandu Vad.) 1973-1974 10 000 Belirlenemedi Nepal ( Kathmandu Vad.) 1981-1982 6000 Belirlenemedi Nepal ( Kathmandu Vad.) 1987 587 Kontamine su Pakistan (Karachi,Sargodha ) 1985-1987 133 Belirlenemedi Güneydoğu Asya Burma ( Mandalay ) 1976-1977 20 000 Kontamine su Burma ( Rangoon ) 1982-1983 399 Kontamine su Endonezya ( Borneo ) 1987-1988 2000 Kontamine su Orta Asya USSR ( Kırgız Cum. ) 1955-1956 10 810 Belirlenemedi USSR ( Orta Asya ) 1982-1983? Belirlenemedi Çin ( Kuzeybatı bölgesi) 1986-1988 119 280 Kontamine su Uzakdoğu Yangon ( Myanmar ) 1989 600 Belirlenemedi Afrika Cezayir 1980-1981 788 Kontamine su Fildişi Sahili ( Tortiya ) 1983-1984 623 Belirlenemedi Çad 1983-1984 38 Kontamine su? Sudan ( Doğu ) 1985 2012 Kontamine su Somali ( Mülteci Kamp.) 1985-1986 2000 Kontamine su Mısır ( Kahire, Benha ) 1983, 1987 36 Kırsal kesim Etyopya 1988-1989 423 Kontamine su Kuzey Amerika Meksika ( Huitzilla ) 1986 94 Kontamine su Meksika ( Telixtac ) 1986 129 Kontamine su Tablo 3: Türkiye de sağlıklı gruplarda anti HEV seropozitifliği.
Yöre Araştırıcı Örnek (sayı) anti HEV ( +) (%) Trabzon Aydın ve ark. 100 3.0 İstanbul Thomas ve ark. 1350 5.9 İstanbul Badur ve ark. 1580 5.3 Ankara Çetinkaya ve ark. 1351 7.6 Adana Erdurak ve ark. 100 7.0 İzmir Özacar ve ark. 112 3.5 Bursa Mıstık ve ark. 66 9.0 Antalya Gültekin ve ark. 167 11.1 Malatya Sönmez ve ark. 150 9.3 Erzurum(Çocuk) Taşyaran ve ark. 180 6.1 Diyarbakır(Çocuk) Ayaz ve ark. 382 12.8 Adana Saltoğlu ve ark. 95 17.8 Diyarbakır Aydın ve ark. 100 29 Diyarbakır Ayaz ve ark. 157 34 Diyarbakır Yükselen ve ark. 34 23.5 Diyarbakır Hoşoğlu ve ark. 156 20 Diyarbakır Değertekin ve ark 220 7.7 Van Yavuz ve ark 91 4.3 KAYNAKLAR 1. Norkans G. Clinical, epidemiological and prognostic aspects of hepatitis A or B and non-a, non-b Scand J Infect Dis: Suppl 1978:17;1-44 2. Choo QL, Weiner AJ, Overby LR, Kyo G, Houghton M, Bradley DW. Hepatitis C virus: The major cousative agent of viral non-a, non-b hepatitis. Br. Med Bull 1990: 46; 423-441 3. Balayan MS. Epidemiology of hepatitis E virus infection. J Viral Hepat 1997: 4(3); 155-165 4. Asher LVS, Innis BL, Shrestha MP, Ticehurst J, Baze WB. Virus-like particles in the of a patient with fulminant hepatitis and antibody to hepatitis E virus. J Med Virol 1990:31:229-233.
5. Humphrey CD, Cook Jr EH, Bradley DW: Identificiation of enterically transmitted hepatitis virus particles by solid phase immune electron microscopy. J Virological Methods 1990: 29;177-188. 6. Balayan MS, Usmanav RK, Zamyatina NA, Djumalieva DI, Karas FR. Brief Report: Experimental hepatitis E infection in domestic pigs. J Med Virol 1990:32;58-59. 7. Yarbough PO, Tam AW, Fry KE, et al. Hepatitis E virus: Identification of type-common epitopes. J Virology 1991:65(11);5790-5797. 8. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. The moleculer cloning hepatitis E virus. Gastroenterology 1990: 99(2);560-561. 9. Huang CC, Nguyen D, Fernandez J, et al. Moleculer cloning and sequencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus(hev). Virology 1992:191;550-558. 10. Skidmore SJ, Yarbough PO, Gabor KA, Reyes GR. Hepatitis E virus: The cause of a waterbourne hepatitis outbreak. J Med Virol 1992:37: 58-60. 11. Krawczynski K: Hepatitis E. Hepatology 1992:17;932-941. 12. Balayan MS, Andzhaparidze AG, Savinskaya SS, et al. Evidence for a virus non-a, non-b hepatitis transmitted via the fecal oral route. Intervirology 1983:20;23-31. 13. Ticehurst J, Rhodes LL, Krawczynski K, et al. Infection of owl monkeys(aotus trivirgatus) and cynomolgus monkeys(macaca fascicularis) with hepatitis E virus from Mexico. J Infec Dis1992: 165;835-845. 14. Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995:345;1025. 15. Arankalle VA, Chadha MS, Banarjee K, Srinivosan MA, Chobe LP. Hepatitis E virus infection in pregnant rhesus monkeys. Indian J Med Res1993: 97; 4-8. 16. Poovorawan Y, Tieamboonlers A, Chumdermpadetsuk S, Glück R, Cryz SJ. Hepatitis E Virus and Posttransfusion Hepatitis. J Infec Dis 1994:169;229-230. 17. Mannucci PM, Gringei A, Santogostina E, Romano L, Zanetti A. Low risk of transmission hepatitis E virus by large-pool coagulation factor concentrates. Lancet 1994: 343; 597-598. 18. Balayan MS, Fedorova OE, Mikhailov MI, et al. Antibody to hepatitis E virus in HIVinfected individuals and AIDS patients. J Viral Hepat 1997 :4(4);279-283. 19. Psichogiou M, Tzala E, Boletis J, et al. Hepatitis E Virus Infection in Individuals at High Risk of Transmission of Non-A, Non-B Hepatitis and Sexually Transmitted Diseases. Scand J Infect Dis 1996:28;443-445. 20. Psichogiou M, Tzala E, Boletis J, zakopoulou N, Loutradi A, Maliori M, Kourea KJ, Stratigos J, Hatzakis A. Hepatitis E virus infection in individuals at high risk of transmission of non-a, non- B hepatitis and sexually transmitled diseases. Scand J Infect Dis 1996 : 28 ( 5 ) : 443-5 21. Khuroo MS, Duermeyer W, Zargar SA, Ahanger AA, Shah MA. Acute sporadic non A, non B hepatitis in India. Am J Epi 1983:118(3);360-364. 22. Myınt H, Soe MM, Khın T, Myınt TM, Tın KM. A clinical and epidemiological study of an epidemic of non A non B hepatitis in Rangoon. Am Soc Trop Med Hyg 1985:34(6);1183-1189. 23. Bradley DW: Enterically-transmitted non A, non B hepatitis. Brit Med Büll 1990:46(2);442-461. 24. Kane MA, Bradley DW, Shrestha SM, et al. Epidemic non-a, non-b hepatitis in Nepal. JAMA 1984: 252(22);3140-3145. 25. Ramalingasuvami V, Purcell RH. Waterborne non-a, non-b hepatitis. Lancet 1978:1;571-573.