Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi www.adananumunetipdergisi.com 2013;1 (2):2-13 INSULIN VE METFORMIN KULLANAN TİP II DİYABETLİ HASTALARDA PİOGLİTAZONUN GLİSEMİK KONTROLE ETKİSİ THE EFFECT OF PIOGLITAZONE ON GLYCEMIC CONTROL IN PATIENTS W TH TYPE II DiABETES WHICH WERE ADMINISTERED INSULIN AND METFORMIN Şakir Özgür Keşkek, Sinan Kırım, Tayyibe Saler Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Iç Hastalıkları Kliniği, Adana, Türkiye ÖZET Amaç Diyabet tüm dünyada önemli bir halk sağlığı problemidir. Önemli komplikasyonları nedeniyle morbidite ve mortalitesi yüksektir. Hastalığın tedavisi için çok sayıda ilaç kullanılmaktadır fakat komplikasyonlarını engellemek için güçlü glisemik kontrol sağlamak gerekir. Bu çalışmada, insülin ve metformin kullanan tip 2 diyabetli hastalarda tedaviye eklenen pioglitazonun glisem ik kontrole etkisi araştırıldı. Gereç ve yöntem Bu çalışmaya tip 2 diyabeti olan 32 hasta alındı. İnsülin, metformin ve pioglitazon kullanan 14 hasta çalışma grubuna, yalnız insulin ve metformin kullanan 18 hasta kontrol grubuna dahil edildi. Tüm hastalara konvansiyonel insulin tedavisi ve günlük 2000 mg metformin verildi. Çalışma grubundaki hastalara ek olarak günlük 15 mg pioglitazon verildi. Grupların başlangıçtaki ve 6 aylık tedaviden sonraki ortalama açlık kan şekerleri, tokluk kan şekerleri ve H b A lc değerleri hesaplanıp birbirleriyle karşılaştırıldı. Bulgular Gruplar yaş ve cinsiyet bakımından birbiri ile uyumlu idi (sırasıyla P=0.233, 0.724). Grupların başlangıçtaki ortalama açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri ve HbAlc değeri istatistiksel olarak benzer bulundu (sırasıyla P=0.373, 0.393, 0.892). Gruplar altı aylık tedaviden sonra tekrar değerlendirildiğinde, çalışma grubunun ortalama açlık kan şekeri ve HbAlc değerinin kontrol grubundan daha düşük olduğu saptandı. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (sırasıyla P=0.024, 0.031). Sonuç İnsülin ve metformin kullanan uygun hastalarda tedaviye pioglatazon eklenmesiyle glisemik kontrol daha iyi sağlanabilir. İnsülin ve metformin kullanan ancak kan şekeri yeterlii düzeyde regüle olmayan uygun hastalarda tedaviye düşük doz pioglitazon eklenmesi tedavinin etkinliğini artırabilir. Anahtar Kelimeler: pioglitazon, metformin, insülin ABSTRACT Objective Diabetes is a major public health problem worldwide. Morbidity and mortality of the disease is high due to the serious complications. Numerous medications are used for treatment but tight glycemic control is needed for to prevent complications. In this study we aimed to investigate the efficacy of pioglitazone adm inistered in com bination with insulin and m etform in in patients with type 2 diabetes. Patients and methods A total of 32 patients with type 2 diabetes were enrolled and divided into two groups. The study group comprised of 14 patients who were administered insulin, metformin and pioglitazone. The control 1
group comprised of 18 patients who were administered only insulin and metformin. Insulin was administered as conventional treatment. The dose of metformin was 2000 mg/day for all patients. The dose of pioglitazone administered to the patients in the study group was 15 mg/day. The levels of HbAlc percentage, blood fasting glucose, postprandial glucose of groups before treatment were compared with the measurements after six months of treatment. Results Groups were similar in terms of age and gender (p= 0.233, 0.724, respectively). Mean levels of blood fasting glucose, postprandial glucose, and HbAlc percentage of both groups were comparable before treatment (p=0.373, 0.393, 0.892, respectively). The mean levels of blood fasting glucose and HbAlc percentage of the study group after six months of treatment were lower than those in the control group. The differences were statistically significant (P=0.024. 0.031 respectively). Conclusion Pioglitazone combination with insulin and metformin can improve glycemic control. Pioglitazone can be added to insulin and metformin combination in eligible patients. Key words: pioglitazone, metformin, insulin g ir iş Etyopatogenezinde insülin direnci ve bozulmuş erken faz insülin salınımının önemli rol aldığı tip 2 diyabetin sıklığı giderek artmakta önemli bir halk sağlığı problem i haline gelm ektedir. Ülkemizde yapılan en son geniş çaplı araştırmalarda tip 2 diyabetin sıklığı %14.8 oranında saptanmıştır. Hastalığın yaygınlaşması ile birlikte komplikasyon oranı da artmaya başlamış önemli morbidite ve mortalite nedeni haline gelmiştir (1,2,3). Diyabetin tedavisinde öncelikle sosyal yaşam değişikliği yer almaktadır. Bununla birlike oral antidiyabetik ilaçlar ve insülin preparatları sıkça kullanılmaktadır (2,4). Metformin tip 2 diyabetin tedavisinde öncelikle düşünülm esi gereken biguanid grubuna ait bir ilaçtır. Karaciğerde AMPK (adenosine monophosphate activated protein kinase) yı aktive eder ve buna bağlı olarak hepatik glukoneogenesis ve lipogenesis azalır. Ayrıca, GLUT 4 glukoz taşıyıcılarını uyararak periferik glukoz alimini artırırken gastrointestinal sistem de m ukozal yüzeyden glukoz alimini engeller. Metformin, tip 2 diyabetli hastalarda diyetle birlikte, diğer oral antidiyabetik ilaçlarla ya da insülin kullanan hastalarda insülin ihtiyacını azaltmak için verilebilir (1-5). İnsülinler, diyet ve oral an tidiyabetik kombinasyonlarıyla hedeflenen glisemik kontrolün sağlanamadığı, çeşitli stresler nedeniyle glisemik k o n tro lü n b o z u ld u ğ u, ak u t ve k ro n ik komplikasyonların geliştiği, gebelik, cerrahi ve şiddetli hiperglisemi gibi durumlarda ve tüm Tip 1 DM lu hastalarda uygulanması gereken önemli preparatlardır (2,4). Pioglitazonun etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber peroksizom proliferatör aktivatör reseptörlerine (PPAR-gama) agonistik etki gösterdikleri bilinmektedir. PPAR-gama aktivasyonu ile insüline cevap veren genlerin transkripsiyonunu düzenler. İnsülin direncini azaltarak, glukoz m etabolizm asını düzenler. Ayrıca, kas dokusunda glukoz tutulumunu ve glikojen sentezini artırırarak hiperglisem iyi engeller. Pankreas beta hücrelerini koruduğunu gösteren çalışmalar vardır. Pioglitazon, metformin ve diğer oral antidiyabetiklerle beraber güvenle kullanılm aktadır. İnsülinle beraber olum lu sonuçların alındığı çalışmalar da bildirilmiştir (4 7). Bu çalışmada insülin ve metformin kullanan tip 2 diyabetli hastalarda tedaviye pioglitazon eklenmesinin glisemik kontrole olan etkisinin araştırılması amaçlandı. HASTALAR VE YÖNTEM Kesitsel olarak planlanan bu çalışma, Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye kliniğinde Ekim 2012-Temmuz 2013 tarihleri arasında yapıldı. Çalışma, hastanenin eğitim ve planlama koordinatörlüğünden alınan izin ile yürütüldü ve 2008 yılında revize edilen Helsinki Bildirgesine göre çalışıldı. Çalışmaya toplamda 39 tip 2 diyabet olan hasta alındı. Çalışmaya çeşitli nedenlerle 7 hasta devam etmedi. Bunun üzerine 32 hasta ile devam edildi. Çalışma grubuna insülin, metformin ve pioglitazon kombinasyonu verilen 2
14 hasta, kontrol grubuna ise sadece insülin ve metformin verilen 18 hasta dahil edildi. Gebeler, emziren kadınlar, tip 1 diyabeti olanlar, karaciğer fonkisyon bozukluğu, böbrek yetersizliği, kalp yetersizliği, osteoporozu ve malign hastalık öyküsü olanlar çalışmaya alınmadı. Tüm hastaların vücut kitle indeksleri ölçüldü. Bir gecelik açlık sonrası sabah alınan venöz kan örneğinden açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri, HbAlc oranı, serum lipidleri, karaciğer fonksiyon testleri ve kreatinin değerleri ölçüldü. Vücut kitle indeksi (VKİ) (Kilo(kg)/(Boy)2(m2) formülü ile hesaplandı. Bel çevresi, standart mezura ile kosta yayı alt kenarı ve iliyak krest arası orta noktadan ölçüldü. Kan örnekleri, ortalama 10 saatlik açlık sonrasında alındı. Açlık ve tokluk kan şekeri hekzokinaz yöntemi ile (ROCHE C-501, Japonya), H ba lc ise HPLC yönytemi ile TOsOh G7 (Belgium ) m odel cihaz ile çalışıldı. Lipid param etrelerinden HDLve LDL kolesterol, homojen kolorimetrik enzim testi ile (ROCHE C- 501 Japonya), trigliserid ise kolorimetrik enzim testi ile (ROCHE C-501, Japonya), AST, ALT ve kreatinin testleri ise Beckman Coulter Synchron LX cihazı ile ticari kit kullanılarak ölçüldü. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara günlük 2000 mg metformin, iki eşit dozda sabah ve akşam olmak üzere, tok kama verildi. İnsülin tedavisi ise konvansiyonel insülin tedavisi olarak uygulandı. Bu amaçla karışım (hızlı ve uzun etkili) insülinler kullanıldı. Pioglitazon ise günlük tek doz, sabah 15 mg olarak verildi. Altı aylık tedavi sonrası gruplar tekrar karşılaştırıldı. İstatistiksel açıdan verilerin değerlendirilmesinde MedCalc 12.5 (Belgium) istatistik paket programı kullanıldı. Demografik verilerin ve gruplar arasındaki sıklığın karşılaştırılmasında ki kare testi, gruplar içinde verilerin dağılım şekli için Kolmogorov-Smirnov testi kullanıldı. Her iki gruptaki verilerin birbirleri ile karşılaştırılmasında dağılım şekillerine göre T testi veya Mann Whitney U testi kullanıldı. Grupların tedavi öncesi ve sonrası değerlerin karşılaştırılmasında Wilcoxon testi kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında değerlendirildi BULGULAR Gruplar, yaş ve cinsiyet dağılımı açısından benzer bulundu. Çalışma grubunun ortalama yaşı 55.5±6.8 ve kadın hasta sayısı 10 (%55.6) iken kontrol grubunun yaşı 52.2±8.0 ve kadın hasta sayısı 9 (%64.3) idi (sırasıyla p=0.233, 0.724, tablo 1). Tablo 1: G rupların klinik ve dem ografik özellikleri Çalışma Kontrol Grubu P Yaş 55.5±6.8 52.2±8.0 0.233 Kadın N (%) 10 (%55.6) 9 (564.3) 0.724 VKİ (kg/m2) 26.0±1.7 26.6±2.3 0.442 AKŞ (mg/dl) 231.0±50.2 215.0±48.8 0.373 TKŞ(mg/dL) 280.6±60.5 265.0±41.5 0.393 HbA1C % 11.0±1.6 11.1±1.3 0.892 Trigliserid (mg/dl) 215.1±96.5 189.7±73.2 0.404 HDL (mg/dl) 37.7±10.5 41.2±8.9 0.317 LDL (mg/dl) 135.2±35.2 123.0±15.0 0.194 AST U/L 35.0±7.8 29.0±12.7 0.127 ALT U/L 37.5±6.1 33.6±8.4 0.158 Kreatinin (mg/dl) 0.66±0.10 0.72±0.14 0.312 AKfi: açlık kan şekeri, TKŞ: tokluk kan şekeri, VKİ: vücut kitle indeksi 3
H asta ve kontrol grubunun k linik ve demografik özellikleri tablo 1 de özetlendi. Hasta ve kontrol grubunun başlangıçtaki açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri ve H ba lc oranları sırasıyla 231.0+50.2,280.6±60.5, 11.0±1.6 ve 215.0±48.8, 265.0±41.5, 11.1+1.3 olarak ölçüldü. Grupların, tedavi öncesindeki, açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri ve HbA1c oranlan istatistiksel olarak benzer bulundu (0.373, 0.393, 0.892, tablo 1). Her iki grupta da tedavi ile anlamlı düzeyde fark elde edildi. Her bir grubun tedavi öncesi açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri ve HbA1c değeri 6 aylık tedavi sonrasındaki değerleriyle karşılaştırıldığında anlamlı fark bulundu (herbiri için p<0.05, tablo 2). Tablo 2: Çalışma ve kontrol grubunun başlangıç değerleri ile 6 aylık tedavi sonrası değerlerinin karşılaştırılması. Çalışma grubu Başlangıç 6 aylık tedavi sonrası P AKŞ (mg/dl) 231.0±50.2 155.2±23.1 0.001 TKŞ (mg/dl) 280.6±60.5 188.0±20.2 0.001 HBA1C % 11.0±1.6 8.2±0.6 0.001 Kontrol grubu Başlangıç 3 aylık tedavi sonrası p AKŞ (mg/dl) 215.0±48.8 181.2±35.8 0.003 TKŞ (mg/dl) 265.0±41.5 196.5±32.7 0.001 HBA1C % 11.1±1.3 9.0±0.7 0.001 0.66±0.10 0.72±0.14 0.312 Gruplar 6 aylık tedavi sonrasındaki açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri ve HbA1c değerine göre karşılaştırıldığında açlık kan şekeri ve HbA1c değerinin çalışma grubunda istatistiksel anlamlı düzeyde daha düşük olduğu gürüldü (sırasıyla p=0.024, 0.031, tablo 3). Pioglitazon alan grupta açlık kan şekeri ve HbA1c değerinde daha iyi kontrol sağlandı. Tablo 3: Altı aylık tedavi sonrası grupların birbirleriyle karşılaştırılması Study Group Control Group p (N=114) (N=18) AK_ (mg/dl) 155.2±23.1 181.2±35.8 0.024 TK_ (mg/dl) 188.0±20.2 196.5±32.7 0.398 HBA1C % 8.2±0.6 9.0±0.7 0.031 TARTIŞMA Bu çalışma insülin ve metformin kullanan uygun hastalarda pioglitozanun tedaviye eklenmesiyle glisemik kontrolün daha iyi sağlandığını gösterdi. Yapılan takiplerde pioglitazon kullanan grupta hem açlık kan şekeri hem de H ba lc oranında daha fazla düşme izlendi. Diyabetin oluşum mekanizmasına bakıldığında insülin direncinin önemli patolojik mekanizmalardan biri olduğu görülmektedir. Açlık kan şekerindeki yükseklik ise özellikle insülin direncinden kaynaklanmaktadır. Pioglitazon ise PPAR-gama reseptörlere etki ederek kas ve yağ dokusunda 4
insülin direncini azaltmaktadır. Ayrıca karaciğerde insülin duyarlılığını arttırarak glukoz üretimini azaltır (8). Çalışmamızda çalışma grubundaki hastaların açlık kan şekerinin daha iyi seviyelerde kalmasının nedeni pioglitazonun insülin direncine olan etkisinden olabilir. Rosenstock ve arkadaşlarının yapmış olduğu 566 hastalık çalışma, insülin kullanan hastalarda pioglitazon eklenmesiyle 16 haftanın sonunda daha iyi H ba lc sonuçlan elde edildiğini gösterdi (9). Fernandez ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada ise, yine benzer sonuçlar alındı. Sonuç olarak, pioglitazon oral antidiyabetik ve insülinlerle kombine olarak kullanılabilir. İnsülin ve metformin kullanan uygun hastalarda tedaviye pioglatazon eklenmesiyle glisemik kontrol daha iyi sağlanabilir. Ek bilgiler Bu çalışmada yazarlar herhangi bir çıkar veya menfaatlerinin olmadığını beyan ederler. Bu çalışma için hiçbir kurum kurum ya da şahıstan finansman sağlanmamıştır. Bu çalışmada intensif insülin kullanan hastalarda pioglitazon eklenmesiyle daha iyi glisemik sonuçlar elde edildi (10). Yamanouchi nin yapmış olduğu çalışmada ise insulin-pioglitazon kombinasyonunun tek başına insulinden daha etkili olduğunu gösterdi (11). Bizim çalışm am ızda ise diğer çalışmalardan farklı olarak hastaların insülin ile beraber m etform in kullanıyor olm alarıydı. Çalışmamızda, pioglitazon, metformin gibi insülin diren cin i azaltan b ir m o lek ü lle b erab er kullanılmasına rağmen insülin direncini kırıcı etkisini devam ettirmiş ve glisemik kontrolün sağlanmasında başarılı olmuştur. Pioglitazonun bir takım yan etkileri bulunmaktadır. Ödem, kalp yetersizliği, kilo alımı, osteoporoz önemli yan etkileridir (12,13). Bundan dolayı aşın kilolu, kalp yetersizliği olan, osteoporozu olan veya bu hastalıklar açısından riskli olan ve/veya ileri yaşlı olan hastalarda tercih edilmemelidir. Çalışmamızda hastalar bu açıdan araştırıldı ve riskli olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi insülin direnciyle ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızdaki gruplar bu açıdan benzer özelliklere sahip gruplardır. Bu durum tedavinin etkinliğini görmek açısından önemlidir. Bu çalışmanın eksik olan yönleri de vardı. Örneğin, örneklem büyüklüğü daha fazla olan bir grupta yapılmış olasaydı sonuçlar daha etkili olabilirdi. Çalışma sonrası vücut kitle indeksi ve lip id p a ra m e tre le rin e te k ra r b a k ılsa y d ı pioglitazonun bu parametreler üzerine etkisi de görülebilirdi. Diğer taraftan güçlü olan noktası da vardı. Örneğin, hasta dışlama kriterlerinin fazla olması bu çalışmanın gücünü arttırmaktadır. Aynca çalışm a bölgem izde bu konuda yapılmış ilk çalışm a olm asından dolayı da önem lidir. 5
KAYNAKLAR 1. M asharani U. D iabetes M ellitus and hypoglycemia. In: Papadakis MA, McPhee SJ editors. Current Medical Diagnosis and Treatment 53nd edn. Mc Graw Hill: New York, 2014 P 1150-1186. 2. TEMD- Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. 6. Baskı-2013. 3. International Diabetes Federation-Diabetes Atlas. 6.edt. 2013 4. American Diabetes Association/European A ssociation for the Study of D iabetes (A D A /EA SD ) p o sitio n statem ent on management of hyperglycem ia in type 2 diabetes: patient-centered approach can be found in diabetes. Diabetes Care. 2013; 35: 1364. 5. K utlu M, B aşköy K. İnsülin D irenci Tedavisinde Pioglitazon ve Klinik Kullanımı. İç H astalıkları Dergisi. 2013; 20: 49-53 6. Berhanu P, Perez A, Yu S. E ffect of pioglitazone in combination with insulin therapy on glycaemic control, insulin dose requirement and lipid profile in patients with type 2 diabetes previously poorly controlled with combination therapy. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 512-20. 7. D erosa G. Efficacy and tolerability of pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus: comparison with other oral antihyperglycaemic agents. Drugs. 2010; 70: 1945-61. 8. Clar C, Royle P, W augh N. Adding Pioglitazone to Insulin Containing Regimens in Type 2 Diabetes: Systematic Review and Meta-Analysis. Plos One. 2009; 4(7): e6112. 9. Rosenstock J, Einhorn D, Hershon K, Glazer NB, Yu S, Pioglitazone 014 Study Group. Efficacy and safety of pioglitazone in type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled study in patients receiving stable insulin therapy. Int J Clin Pract. 2002; 56(4):251-57. 10. Fernandez M, T riplitt C, W ajcberg E, Sriwijilkamol AA, Musi N, Cusi K, DeFronzo R, Cersosimo E. Addition of pioglitazone and ramipril to intensive insulin therapy in type 2 diabetic patients improves vascular dysfunction by different m echanism s. D iabetes Care. 2008 Jan; 31(1):121-27. 11. Toshikazu Yamanouchi Concomitant therapy with pioglitazone and insulin for the treatment of type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 189-97. 12. Hanefeld M. Pharmacokinetics and clinical efficacy of pioglitazone. Int J Clin Pract Suppl. 2001; 121: 19-25. 13. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2012; 60: 616-31. Yazışma adresi: Şakir Özgür Keşkek Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, Adana, Türkiye Tel: 0505 2996942 Fax: 0322 3550105 E-mail: drkeskek@ yahoo.com Not: Çalışma, Avrupa İç Hastalıkları Kongresinde poster olarak sunulmuştur. Sunum tarihi ve yeri: 04.10.2013, Prak, Çek Cumhuriyeti 6