T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ. KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr.

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. ATTİLA SAYGI 1996-2008 YILLARI ARASI ÇOK İLACA DİRENÇLİ AKCİĞER TÜBERKÜLOZU OLGULARIMIZIN DEĞERLENDİRİLMESİ DR.TANER EKİNCİ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL - 2009

2 ÖNSÖZ Büyüğüm, abim, hocam Sn.Şef Doç.Dr.Attila Saygı ya, Başhekim Sn.Şef Doç.Dr.Adnan Yılmaz a, Rahmetli emekli Göğüs Hastalıkları klinik şefi değerli hocam ve abimiz Sn.Şef Dr.Ömer Ferit Demiröz e, Göğüs Hastalıkları klinik şefleri; Sn.Şef Dr. Hatice Türker e, Sn.Şef Dr.Tülin Kuyucu ya, Sn. Şef Dr. Esen Akkaya a, Sn.Şef Doç. Dr. Turan Karagöz e, Sn.Şef Doç. Dr. Reha Baran a, Sn.Şef Doç. Dr. Haluk Çalışır a, Sn.Şef Dr. Melahat Kurutepe ye, Sn.Şef Dr. Armağan Hazar a, Göğüs Cerrahisi klinik Şefleri; Sn.Şef Dr. Ali Atasalihi ye, Sn.Şef Doç. Dr.C. Asım Kutlu ya, Sn.Şef Doç Dr. İrfan Yalçınkaya ya, Emekli Şef Muavini Sn.Uzm. Dr.Filiz Süngün e, Şef Muavini Sn. Uzm.Dr. Gülfem Yurteri ye, Sn.Uzm.Dr.Müge Özdemir e, Sn.Uzm.Dr.Esra Şebnem Öztürk e, Sn. Uzm.Dr.Gül Dabak a, Sn.Uzm.Dr. İlknur Dilek e, Sn. Uzm.Dr.Nur Akbulut a, Sn.Uzm.Dr.Emel Alıcı ya, Sn.Uzm.Dr.Sema Saraç a, Sn.Uzm.Dr.Gülbanu Horzum a, Sn.Op.Dr.Levent Alpay a, Sn.Uzm.Dr.Mualla Partal a, Sn.Uzm.Dr.Neşe Özbucak a, Sn.Doç. Dr.Ferda Aksoy a, Sn.Uzm. Dr.Zeliha Arslan a, Sn.Uzm.Dr.Nurçin Çimen Özışık a, birlikte çalıştığım uzman doktor arkadaşlara ve bütün asistan arkadaşlara, Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi 2.Dahiliye kliniği Sn.Şef prof.dr. Mustafa Yaylacı ya, Sn. Şef.Muavini Dr.Rahmi Irmak a, Sn.Şef Muavini Dr.Selahattin Ertürk e, Sn. Uzm.Dr. Seydahmet Akın a, uzman ve asistan arkadaşlarıma, Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi İntaniye kliniği Sn.Şef Dr. Raşit Serdar Özer e, uzman ve asistan arkadaşlarıma, Haydarpaşa Eğitim Araştırma Hastanesi Radyoloji Sn.Şef Prof.Dr. Mehmet Masum Şimşek e, Sn. Uzm.Dr.Mustafa sarıtaş a ve asistan arkadaşlarım a, Tezin planlanmasında ve yürütülmesinde Sn. Uzm.Dr.Burcu Çalık a,

3 İstatistiki değerlendirmelerde Sn.Uzm.Dr.Oğuz Akbaş a, Sn.Alime hemşire ye, Sn.Faika hemşire ye, bütün hemşire hanımlara, bütün hemşire beylere, Sn.Cengiz bey e, Sn.Kadir bey e, Sn.Famettin bey e, bütün memur arkadaşlara, Sn.Nurhan hanım a, bütün personel arkadaşlar a, Heybeliada dostları Sn.Ahmet bey e, Sn.Nurten hanım a, bütün hoş sohbet insanlar a, Aileme ve bütün sevdiklerime; bana verdikleri bütün destek, vefa ve sevgilerine karşılık şükranlarımı sunar, teşekkür ederim.

4 İÇİNDEKİLER BÖLÜM SAYFA GİRİŞ VE AMAÇ 6-7 GENEL BİLGİLER 8-46 MATERYAL VE METOD 46-50 BULGULAR 50-56 TARTIŞMA 56-62 SONUÇLAR 62-63 ÖZET 64 KAYNAKLAR 65-73

5 KISALTMALAR ARB: Aside Dirençli Basil AMK: Amikasin ATS: Amerikan Toraks Derneği BCG: Bacille Calmette-Guerin BTS: İngiliz Toraks Derneği CDC: Hastalıkları Kontrol ve Önleme Komitesi CLF: Klofazimin CYC: Sikloserin ÇİD TB: Çok İlaca Dirençli Tüberküloz DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü DGT: Doğrudan Gözetimli Tedavi EMB/E: Etambutol ETH: Etionamid EZN: Ehrlich- Ziehl-Neelsen HIV: Human İmmunodeficiency Virus INH/H: İzoniazid KAP: Kapreomisin KAN: Kanamisin LJ Besiyeri: Löwenstein Jensen besi yeri MİK: Minimal İnhibitör Konsantrasyon MGİT: Mycobacterium Growth İndicator Tube MTBC: M. Tuberculosis complex MOTT: Mycobacterium Other Than M.tuberculosis NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards OFL: Ofloksasin PZA/Z: Pirazinamid PAS: Para-amino salisilik asit RIF/R: Rifampisin RBT: Rifabutin SM/S: Streptomisin TB: Tüberküloz THI/T: Thioasetazone VSD: Verem Savaş Dispanseri

6 GİRİŞ VE AMAÇ Tarih öncesi bir hastalık bugün eskisinden çok daha fazla insanın ölümüne sebep oluyor: Tüberküloz. Günümüzde bir çok insanın hayatımızdan kaybolduğunu düşündüğü bu hastalık, tekrar sahneye çıktı. Şimdi biz yol ayrımındayız: Ya hastalığın ölümcül epidemik boyutlarının genişlemesine izin vereceğiz ya da ölüm ve acılara son vermek için harekete geçeceğiz. G. Harlem Brundtland, DSÖ başkanı, 1998 DR-TB is essentially a man-made phenomenon (1). Tüberküloz (TB), insanlık tarihi boyunca, enfeksiyöz hastalıklar içinde her zaman önemli bir yere sahip olmuştur. Son yıllarda giderek artan küresel çabalara rağmen yeni TB olgularının sayısı hızla artmaktadır. Dünya nüfusunun yaklaşık 1/3 ü M. tuberculosis ile enfektedir.2006 yılında tahmin edilen yeni TB olgularının sayısı 9,2 milyondur (100.000 nüfusta 139), bunların 4,1 milyonu yeni yayma pozitif olgudur (toplamın %44 ü) ve 0,7 milyonu HIV pozitif olgudur (toplamın %8 i). Bu 2005 yılındaki 9,1 milyon olgudan, nüfus artışı nedeniyle olan bir artıştır. Hindistan, Çin, Endonezya, Güney Afrika ve Nijerya, mutlak hasta sayıları açısından ilk beşi oluşturan olan ülkelerdir. Afrika Bölgesi, nüfusa göre en yüksek insidansa sahiptir (100.000 nüfusta 363). 2006 yılında tahmin edilen olgu prevalansı 14,4 Milyondur (2). Ülkemiz verilerine göre TB insidansı, 2005 yılında Verem Savaşı Dispanserleri ne kayıtlı hastalara göre hesaplandığında yüz binde 26 dir(3). Öte yandan geçmişteki yetersiz TB kontrol programlarının bir sonucu olan hastalara uygun olmayan tedavi rejimlerinin verilmesi ve ilaçların gözetimsiz kullanılmış olması ile günümüzde TB tedavisinde büyük güçlükler yaşanmaktadır. En az izoniazid (INH) ve rifampisin (RIF) e karşı direncin tespit edildiği vakaları tanımlamakta kullanılan Çok İlaca Dirençli (ÇİD= multi drug- resistant=mdr) TB olguları büyük bir sorun haline gelmiştir. DSÖ tüm dünyada yaklaşık 50 milyon kişinin ÇİD-TB suşları ile enfekte olduğunu tahmin etmektedir.2000 yılında saptanan 8,5 milyon yeni olgunun

7 %3,2 sinin ÇİD TB olduğu düşünülmektedir (4). DSÖ nün yayınladığı 1994-1997 yılları arasını kapsayan raporda 5 kıtadaki 35 ülkenin sonuçları değerlendirilmiş ve yeni olgularda ilaç direnci ortalama %10 (%2-%40), ÇİD suş oranı ise %1,4 (% 0-%14) olarak belirlenmiştir (5). 2006 yılında tahmin edilen çok ilaca dirençli TB (ÇİD-TB) olgularının sayısı 0,5 milyondur. 2006 yılında tahmin edilen HIV-negatif TB hastalarında 1,5 milyon ve HIV ile infekte TB lu hastalarda 0,2 milyon ölüm olmuştur (2). Türkiye de ise tüm ülkedeki ilaç direncini gösterecek geniş çaplı bir çalışma olmamakla birlikte, yaklaşık ilaç direnci oranları; yeni hastalarda en az bir ilaca direnç % 8.7, ÇİD TB % 1,7-6 ; tedavi görmüş olgularda ise en az bir ilaca direnç % 18,5-65, ÇİD TB % 6,7-30 arasında bulunmuştur (6). Son yıllarda gündeme gelen Doğrudan Gözetimli Tedavi (DGT; Directly Observed Treatment: DOT) ve DGT-artı (DOT-plus) stratejileri doğrultusunda ve günlük pratikte sayıları giderek artan şekilde karşımıza çıkan majör ve minör antitüberküloz ilaçlara dirençli olgular nedeniyle ilaç duyarlılık testleri günümüzde daha da önem kazanmış, ilaç duyarlılığını belirlemek için kullanılan laboratuvar yöntemleri ve bu konuda yapılan çalışmalar hızlanmıştır. Son on yıl içinde M. Tuberculosis complex (MTBC) in antitüberküloz ilaçlara karşı geliştirdiği direncin moleküler temeli daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Biz çalışmamızda ; kliniğimizde Çok ilaca dirençli tüberküloz tanısı koyduğumuz ve tedavisini uyguladığımız olgularımızı klinik, radyolojik, bakteriyolojik ve demografik açıdan inceleyip hastalığa ve sonuçlarına etki eden etmenleri incelemeyi amaçladık. GENEL BİLGİLER

8 İnsanlık tarihi kadar eski bir hastalık olan tüberküloz hakkında ilk bilgiler, Milattan üç bin yıl önce Nil nehri kıyısına ve kanlı balgam çıkararak ölen genç bir kıza kadar uzanmaktadır. İsa'nın ölümünden 1000 yıl önce yaşamış olan rahip Nesperehan'ın. mumyasında Pott apsesi bulunduğu saptanmıştır Akdenizdeki Kos adasında yaşamış olan Hippocrates'in kitabında tüberkülozun daha çok 18-35 yaşları arasındaki insanlarda görüldüğü yazılıdır. Ünlü hekim Bergamalı Galen, veremi az bulaşıcı bir hastalık diye nitelemiş ve ateş, terleme ve hemoptiziyi erken belirtiler olarak kabul etmiştir. Tedavisi için de, perhiz ve egzersiz yapmayı, seyahat etmeyi önermiş, buna karşın ilaç kullanılmasını önermemiştir. Tarihte yakaladığı insanı eriterek öldürdüğü için "Tüketim Hastalığı " (Consumption), hastaları soldurarak yok ettiği için "Beyaz Ölüm" veya "Beyaz Veba " (White Death; White Plaque) ve asırlar boyu birçok kişinin yaşamını sonlandırdığı için de "Ölümün Kaptanı " (Captain of the Death) adıyla bilinir. Romalılar bu hastalığa hırıltılı nefes alıp verme ve öksürükle balgam atma anlamında "Phthisis" adını koymuşlardır. Bu yüzden veremle ilgilenen doktorlara da Ftizyolog denilmekteydi. Dilimizde ise "İnce Hastalık" en çok kullanılan tanımdır (7). Mycobacterium humanus Üç yüz milyon yıldan beri var olan tüberküloz mikrobu, doğada her yerde, örneğin sularda, otlaklarda, çamurda ve samanda bol miktarda bulunan bir bakteridir. İnsanlara geçmesi, muhtemelen eski çağlarda sığırların ehlileştirilmesiyle başlamıştır. Bu hayvanların sütü ve eti aracılığıyla onlara özgü Mycobacterium bovis ile karşılaşan insanlarda, özellikle boyun lenf bezleri ve kemik veremi görülüyordu. Basil sonradan yapısını değiştirerek akciğerleri tutan ve öksürükle bulaşan insan tipi tüberküloz basili (Mycobacterium humanus) haline dönüşmüştür. Tüberküloz hastalığının İsa'nın doğumundan önceki ve sonraki asırlarda belirli dalgalanmalar gösterdiğini ortaya çıkarmışlardır. Milattan önce 1500-500 ve 500-0 yıllarında Nil nehri vadisinde iki büyük tüberküloz epidemisi tespit edilmiştir. Milattan sonra 500-1500 yıllarında Kuzey Amerika'da ve son 1000 yılda Avrupa'da çeşitli epidemiler tarif edilmiştir. Bu tür dalgalanmaların çıkışında bağışıklık sistemi, sosyo-ekonomik olaylar ve hastalığın doğal seyrinin etkisi olmalıdır. Nüfus artışı, göçler, yoksulluk ve

9 sanayi devrimi bunların en önemlileridir. Kırsal alanda yaşayan Amerikan yerlileri Buffalolardaki, hastalık yapma potensi düşük atipik mikobakterilerin sağladığı bağışıklık sebebiyle pek bu hastalığa tutulmazken, beyaz göçmenlerin getirdiği hakiki patojen tüberküloz mikrobu ile karşılaştıklarında kısa sürede hastalanarak ağır kayıplar vermişlerdir. Güney Afrikalı zencilerin ve Yeni Zelandalı Maoriler'in de başına gelenler aynıdır (7). Robert Koch 1882 yılında tüberkülozdan ölen bir hastanın akciğerindeki lezyonlarda basili göstermiş, bunu kültürde üretmiş ve üretilen basil ile deney hayvanlarında hastalık oluşturmuştur Koch TB tedavisinin de aşı ile yapılabileceğini düşünmüştür. TB aşısı için gerekli olan zararsız basil M. bovis suşunun seri halde 231 pasajından sonra oluşturulmuş, 1920 lerin sonunda bu aşıyı bulan iki araştırıcı-nın adına atfen Bacille-Calmette-Guerin (BCG) adı verilmiştir. TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNDEKİ TARİHSEL GELİŞİM Tüberkülozun tedavisinde 18. yüzyıla kadar fazla değişiklik olmamış, bu yüzyılda kır havası, hafif egzersiz, antimonlu ve vazokonstriktör ilaçlar, öksürük şurupları, opiatlar, flebotomi gibi yöntemler kullanılmıştır. İlk sanatoryumlar 19. yüzyılın sonlarında dağlarda açılmış ve 20. yüzyılının ilk yarısında alabildiğince çoğalmış ve giderek TB araştırmalarının merkezi haline gelmiştir. Kemoterapi döneminden önceki bu tedavi girişimlerine bakıldığında, açık bir şekilde faydası olan tek tedavinin, hastalıklı ve kaviteli apikal segmentlerin kollabe edilerek kavitelerin kapatılmasının amaçlandığı, kollaps tedavisi olduğu gözlenmektedir (8). TB tedavisinde klinik etki sağlayan ilk antibiyotik olan streptomisin(sm), 1944 de New Jersey de toprak mikrobiyologu olan Selman Abraham Waksman tarafından keşfedilmiş ve TB tedavisinde kemoterapi dönemi başlamıştır. İsveçli bilim adamı Jorgen Lehman salisilik asidin paraamino tuzunu sentezleyerek para-amino salisilik asit(pas) in TB tedavisinde kullanımını sağlamış ve bu iki ilacın kullanıma girmesiyle TB tedavisinde iyi sonuçlar alınmaya başlanmıştır (9). 1950 yılında İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi(British Medikal Research Council) PAS ve SM i tek tek ve kombine

10 kullanarak ilk karşılaştırmalı, randomize klinik çalışmayı yapmışlar ve kombine tedavinin daha etkili olduğunu ve bu şekilde ilaç direnci gelişiminin engellendiğini açıklamıştır (10). 1952 yılında izonikotinik asit hidrazid (INH) in antitüberküloz aktivitesinin bulunmasıyla INH, PAS ve SM den oluşan üçlü tedavi dönemi başlamış ve hastaların %90-95 i bu üç ilacın 24 ay süreyle devamlı olarak kullanılması ile tedavi edilebilir hale gelmiştir (11). 1960 lı yıllarda PAS ın yerini Etambutol (EMB) un almasıyla iki önemli yarar elde edilmiştir; EMB hem hastalar tarafından PAS tan daha iyi tolere edilebilmiş hem de tedavi süresini 18 aya indirebilmiştir (12). Rifampisin (RIF) in 1970 lerde tedaviye eklenmesi ve bu ilacın kazeöz odaklarda bulunan yarı dormant basillere etkili olduğunun bulunmasıyla tedavi süresi daha da kısalmıştır (13). İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi nin bu yıllarda Batı Afrika ve Hong Kong ta yaptığı çalışmalarda INH, SM, EMB ve RIF kombinasyonu ile 8-9 aylık tedavi süresi ile %95 in üzerinde kür elde edildiği bildirilmiştir (14,15). Son olarak Pirazinamid (PZA) in tedaviye eklenmesiyle kültür negatifliğine ulaşma süresi daha da kısalmış ve 6 ayda %95 in üzerinde kür oranları elde edilmiştir (16). DÜNYADA TÜBERKÜLOZ Dünya nüfusunun 1/3 ünü oluşturan yaklaşık 2 milyar kişinin TB basili ile enfekte olduğu ve bunların büyük çoğunluğunun gelişmekte olan ülkelerde bulunduğu bildirilmektedir. 2006 yılında 9.22 milyon yeni TB vakası ortaya çıkmaktadır ve yaklaşık olarak 1.7 milyon insan bu hastalıktan ölmektedir (2). Gelişmiş ülkelerde enfekte bireylerin %80 i 50 yaş ve üzerindeki yaş grubunda iken, gelişmekte olan ülkelerdeki hastaların %77 si en üretken yaş grubu olan 15-50 yaş arasındadır (17,18,19,20,21). Dünya nüfusunun %25 inin yaşadığı gelişmiş ülkelerde (Avrupa, Kuzey Amerika, Japonya, Avustralya ve Yeni Zelanda) yıllık enfeksiyon riski % 0.1-% 0.01 düzeylerindedir ve bu oran her yıl %10 dan fazla düşmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde ise yıllık enfeksiyon riski % 0.5-2.5 arasında değişmekte ve daha düşük bir oranda azalmaktadır. Tüm dünyada 16 milyondan fazla tüberkülozlu hasta bulunmaktadır ve bunların % 80 i 22 ülkede

11 yaşamaktadır. Prevalansın 16,2 milyon/yıl olduğu tüberkülozda, ölümcül vaka oranı %23 tür ve bu oran HIV prevalansının yüksek olduğu bölgelerde %50 yi aşabilmektedir. Buna göre her gün 22000 yeni hasta ortaya çıkmakta ve yine her gün 9000 kişi tüberkülozdan ölmektedir. Tüberküloz dünyadaki tüm ölümlerin %7 sinden ve gelişmekte olan ülkelerdeki önlenebilir yetişkin ölümlerinin %26 sından sorumludur (22). Tüm dünyadaki mevcut hastaların %95 i gelişmekte olan ülkelerde yaşarken, tüberkülozdan ölümlerin %98 i yine bu ülkelerde gerçekleşmektedir. Bu ülkelerdeki hastaların ancak yarısından azı (%46) teşhis edilebilmekte, teşhis edilenlerin de ancak yarısından azı tedavi edilebilmektedir. HIV VE TÜBERKÜLOZ (Two Diseases, One Patient ) Dünya nüfusunun 1/3 tüberküloz basiliyle infektedir. HIV virusu Latent tüberkülozun aktif hale gelmesinde en büyük risk faktörüdür. Latent tüberkülozlu HIV(-) insanların %10 u hayatlarının bir döneminde aktif tüberküloz olurlar. Buna karşılık HIV(+) ve latent tüberkülozlu insanların %10 u her yıl Aktif tüberküloz olurlar. Diğer taraftan tüberküloz ; HIV (+) hastalarda en önemli morbidite ve mortalite sebepleri arasındadır. Global olarak HIV(+) 13 milyon insan, tüberküloz basiliyle infektedir ve aktive tüberküloz riskiler artmıştır. 2003 yılında, HIV(+) lerden yaklaşık 765.000 kişide yeni Tüberküloz olgusuydu (bütün yeni tüberküloz olgularının %9) ve HIV(+) hastaların 264.000 tanesi Tüberkülozdan öldü (bütün tüberküloz ölümlerinin %15). DSÖ nün dünyadaki 6 bölgesinden 5 inde tüberküloz insidansı stabl yada düşmekte olmasına rağmen, tüberküloz insidansı yıllık %1 artmaktadır. Bu artış Afrikadaki tüberküloz insidansının artmasından kaynaklanmaktadır. Buda HIV den kaynaklanmaktadır. HIV genç insanları ve özelliklede genç kadınları (15-24 yaş) etkilemektedir, dolayısıyla HIV(+) bölgelerde Tüberküloz insidansı genç kadınlar arasında artmaktadır, geleneksel olarak tüberküloz erkeklerde sık görülürken, şimdi kadınlarda artmaktadır (25). STOP-TB STRATEJİSİ

12 DSÖ tarafından 2006 yılında ortaya konulan Stop TB Stratejisi, hem 2015 etki hedeflerine ulaşmak, hem de olgu bulma ve tedavi başarısı hedeflerine ulaşmak için hazırlanmıştır (24). STOP-TB HEDEFLERİ -2015 yılında beklenen olguların % 70 ini bulmak, -Bulunan olguların % 85 ini kür etmek, -2015 yılında 1990 yılına göre TB prevelansını ve TB a bağlı ölümleri % 50 azaltmak, yani prevelansı 100.000 de 155 e, ölümü de 100.000 de 14 e indirmek, -2050 yılında Dünyada TB eliminasyonunu sağlamak ( < 1/1.000.000). STOP-TB UYGULAMALARI -Yüksek kalitede DOTS uygulamaların Yaygınlaştırılması, -HIV/TB, MDR-TB ve diğer sorunlara yönelmek, -Genel sağlık sistemlerinin güçlendirilmesine katkı yapmak (24). ÇID-TB Hot Spots İlk global raporda hot spot(sıcak nokta) terimi; yeni olgularda ÇID- TB prevelansının yüksek olduğu alanlar için kullanılmıştır. 2. global rapor yeni olgularda, ÇID-TB prevelansının %5 ün üzerinde olduğu bölgeleri hot spot olarak tanımlamıştır. 22 bölgenin 12 sinde ise ÇID-tb prevelansı % 6.5 un üzerindedir. Bu ülkeler; Kazakistan, İsrail, Tomsk Oblast, Özbekistan, Estonya, Lianoning, Litvanya, Letonya, Henan ve Ekvator dur. Extensively drug-resistant TB ÇID-TB tanılı olan hastada herhangi bir florokinlon ve ikinci sıra enjektabıl ilaçlardan (amikasin, kanamisin,kapreomisin) birine Dirençli bulunmasıdır (1). Ülkemizde Tüberküloz İlk Veremle Savaş Cemiyeti nin 1918 yılında kurulduğu Türkiye de, Cumhuriyet in ilk yıllarından beri tüberkülozla ilgili mücadele kampanyaları başarı ile sürdürülmüştür. 1950 lerde 1000 de 25 olan hastalık prevalansı 1975 te 1000 de 1 e düşmüş, bu yıllar arasında en az %10 luk yıllık enfeksiyon risk oranı azalışı sağlanmıştır. Fakat 1970 li yılların başında tüberkülozun artık kontrol altına alındığı şeklindeki resmi açıklamalar, bu yıllardan sonra

13 kamuoyunun ve devletin konuya ilgisinin giderek azalmasına neden olmuş ve 1977 den sonra yapılan çalışmalarda enfeksiyon riskinin artmaya başladığı görülmüştür(26). DSÖ nün 2002 de yayınladığı son raporda, Türkiye de tanı konulan yeni olgu sayısı son 5 yıl boyunca yaklaşık 40.000 olgu/yıl olarak bildirilmektedir. Bu sayı diğer ülkeler ile karşılaştırıldığında azımsanmayacak bir değerdir. Ülkemizde enfeksiyon havuzunun pek değişmediği ve bu enfekte kişilerden yılda binde 2-3 kişi hastalanacağı için, 20-30 yıl süreyle her yıl 30-40 bin yeni hastanın ortaya çıkacağı öne sürülmektedir (27). En son yayınlanan Türkiye de Verem savaşı, 2007 Raporu na göre son yıllarda TB olgu hızlarında kısmi bir artış görülmektedir. 2005 yılı olgu hızı 26/100.000 dir (3). Yıllar içinde akciğer TB oranları azalırken, mikroskopi pozitifliği oranı artmaktadır. Tedavi sonuçlarına ilişkin oranlarda bir düzensizlik izlenmektedir. Bunun önemli nedeni, tedavi sonucu bilinmeyen gruptur. 2005 yılında tanı konulan 20.535 hastadan 18.753 ü (%91,3) yeni olgudur. Tedavi başarısızlığı ve kronik olgu sayıları son derece düşüktür. Hastaların %34,9 u (7.176) kadındır. Akciğer tüberkülozu oranı %73 dür (14.987). Toplam yabancı uyruklu hasta sayısı 63 dür. Yaş gruplarında olgu hızı incelendiğinde; erkeklerde 15-24 yaşta başlayan ve 65 yaş ve üstü gruba doğru giderek yükselen bir olgu hızı varken, kadınlarda 15-24 ile 55 yaş ve üzeri gruplarda yüksek olgu hızları saptanmıştır. Akciğer tüberkülozu olgularında; %79 mikroskopi yapılmış ve %57 pozitif bulunmuştur; kültür yapılma oranı daha düşüktür (%47) ve kültür pozitiflerin oranı %38 dir. Bir kohort oluşturmayan ilaç duyarlılık testlerinin sonuçları incelendiğinde, yeni olgularda %14,4, tedavi görmüş olgularda ise %34,8 oranında en az bir ilaca direnç saptanmıştır. Yeni olgularda İNH ve SM e direnç yüksek iken, tedavi görmüşlerde INH ve RİF e direnç yüksektir. Çok ilaca direnç oranı, yeni olgularda %3,1, tedavi görmüşlerde %17,7 dir ve toplam ÇİD- TB sayısı 191 dir. En sık görülen akciğer dışı TB olguları, sırasıyla, plevra (%37,4), ektratorasik lenfadenit (%26,7) ve intratorasik lenfadenit (%5,5) olarak saptanmıştır. İllere göre toplam hasta sayıları, akciğer, akciğer dışı, erkek ve kadın oranları ile illere göre yapılan bakteriyolojik tetkik oranları illeri karşılaştırabilmek için çok değerli bir veridir. Bu rapor, VSD kayıtlı hastalar esas

14 alınarak, ülkemizdeki tüberkülozun durumuna ilişkin bir tabloyu değişik yönleri ile sunmaktadır. Hastanelerde ve laboratuvarlarda tanı almış fakat kayda geçmemiş hastalar olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, DGTS uygulamalarının ülke çapında başlamasından önce yapılan bu sunu, sonraki yıllarda ortaya konulacak yeni verilerin karşılaştırılabileceği bir temel oluşturmaktadır ve verem savaşı hizmetlerinin değerlendirilmesinde kanıta dayalı yaklaşımı sağlayacaktır. 2006 yılında bütün Türkiyede DGTS uygulamasına geçilmiştir (3). Ülkemizde 2005 yılında 191 ÇİD TB hastası, 2006 yılında ise ÇİD TB 249 hastası tespit edilmiş, DSÖ e göre 2006 yılı için tahmini ÇİD TB hastası sayısı 889 dur (74). MİKOBAKTERİLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Mycobacterium cinsi yüksek guanin(g) ve sitozin(c) içerikli gram (+) bakteri Sınıflandırılmasında, Corynebacterium ve Nocardia ile birlikte Actinomycetales takımında sınıflandırılmış olup, Mycobacteriaceae ailesinde yer alan tek cinstir (28,29). Mycobacterium,Yunanca fungus(myces) ve küçük çubuk(bakterion) kelimelerinden türetilmiştir. İsmin fungus kısmı, bu mikroorganizmanın sıvı besiyerlerinde üreme özelliklerinin küflere benzemesinden kaynaklanmaktadır. Bilimsel literatüre ilk olarak 1896 da giren Mycobacterium cinsi içinde bugün 80 den fazla tür tanımlanmıştır. İnsan ve diğer sıcak kanlı hayvanlarda hastalık oluşturan M. tuberculosis, M.bovis, M. africanum, M. microti ve M. canetti nin birbirleriyle gösterdikleri genetik yakınlık temelalınarak bu türler M.tuberculosis complex adı altında toplanmışlardır(şekil 1). Son yıllarda özellikle AIDS in ortaya çıkışıyla birlikte, diğer bazı mikobakteri türlerinin de (M. fortuitum, M.chelonae, M. smegmatis ve M. avium complex) klinik öneminin anlaşılmıştır(29,30). M. tuberculosis silindir şeklinde, uçları yuvarlak, 0.2 10 μm ve 1-4 μm boyunda düz veya hafif kıvrık, ince, hareketsiz, sporsuz, kapsülsüz, aerob ortamda üreyebilen çomak şeklinde bir bakteridir Hücre duvarları lipit içeriği bakımından zengindir. Bu nedenle alkol, asit, alkali ve kuru ortama karşı direnç gösterirler. Mikobakteriler fenol içinde çözündürülen bazik fuksinin yoğun eriyikleri ile Kinyoun (Kinyon) veya Ehrlich- Ziehl-

15 Neelsen(EZN) yöntemleri ile boyandıklarında aldıkları boyayı %3 lük asit alkolle dekolore edildikleri halde geri vermezler. Bu güçlü aside dirençlilik özelliklerinden dolayı aside dirençli bakteriler(arb)olarak da adlandırılırlar. Aside dirençlilik özellikleri laboratuvar tanısında kullanılan önemli bir kriterdir. Kinyon veya EZN boyama yönteminde renk giderme işleminden sonra zeminin boyanabilmesi için zıt boya olarak metilen mavisi kullanılır ve yapılan preparasyonlarda tüberküloz bakterileri mavi zeminde kırmızı çomakçıklar şeklinde görülürler (31) (Resim 1). Şekil 1: Mikobakterilerin toksonomik ağacı

16 Resim 1: EZN boyama ile M. tuberculosis M. tuberculosis bilinen bakteriler arasında en kompleks yapılı hücre duvarına sahiptir. Biyokimyasal çalışmalar, mikobakteri hücre duvar iskeletinin 3 makromolekülden ibaret olduğunu göstermiştir. Bunlar peptidoglikan, arabinogalaktan ve mikolik asitlerdir. Mikobakteri hücre duvar yapısı Şekil 2 de gösterilmiştir(6). Peptidoglikan tabakası bakteriye şekil ve dayanıklılık verir. Bu tabakanın üzerinde arabinoz ve galaktozdan oluşan bir polisakkarid olan arabinogalaktan tabakası bulunur. Burası hücre duvarının en az karakteri bilinen tabakasıdır. Arabinogalaktanın zincirlerindeki uç arabinoz birimlerine mikolik asitler bağlanmıştır. Total lipid miktarının %11 i mikolik asit olup hücre duvar kalınlığı ve asit rezistansından sorumludur(32,33). Mikolik asitler trehalose gibi şekerlere bağlandığında kord faktörü oluştururlar. Virülans ile ilgili olduğu düşünülen bu faktör hücrelerin birbirine dolanmış demetler oluşturarak paralel zincirler halinde üremelerine neden olur. Ayrıca fagositlerin göçünü engelleyip granülom oluşmasını sağlar, toksik etkisi de vardır(30)(34).

17 M. tuberculosis in üremesi yavaş olup replikasyon süresi yaklaşık 15-20 saattir. Gözle görünür koloni büyümesi için geçen süre en az 3 hafta genellikle standart kültür ortamlarında 4 6 haftadır(35,36). Yumurtalı besi yerinde (Löwenstein Jensen besi yeri) optimal 33 39 C ısıda, ph 6,5-6,8 de, % 5 10 CO2 li ortamda çoğalırlar. M. tuberculosis olumsuz koşullara oldukça dayanıklı olup bu koşullarda uzun süre canlı kalabilir. +4 C de haftalarca, -70 C de yıllarca canlılığını korur. +60 C de 20 dakikada ölür (36). TÜBERKÜLOZ HASTALIĞININ TANISI Tüberküloz, başta Mycobacterium tuberculosis olmak üzere, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis tarafından oluşturulan, kronik granülomatöz bir enfeksiyon hastalığıdır. Olguların %98 inden M. tuberculosis sorumludur. Tüm organlarda görülebilen TB hastalığında ensık tutulan organ %85 oranıyla akciğerlerdir (37). Tüberküloz tanısı klinik belirti ve bulgular, radyolojik görünüm, tüberkülin deri testi sonucunun değerlendirilmesi, klinik örneklerden hazırlanan preparatlarda mikobakteri görülmesi ve besiyerinde

18 üretilmesiyle mümkün olmaktadır (38,39,40). TB tanısında kullanılabilecek hızlı, güvenilir ve ucuz yöntem arayışı yıllardır sürmektedir. Klinik örnekte direkt mikroskobik inceleme ile ARB aranması en yaygın kullanılan, hızlı ve basit bir yöntemdir. Ancak mikroskobik inceleme ile pulmoner TB olgularının %40-80 inde basile rastlanmaktadır (41). Direkt incelemede ARB görülmesi tanıyı kesinleştirmez, etkenin kültürde üretilmesi gerekmektedir. TÜBERKÜLOZ TANISINDA KÜLTÜRE DAYALI YÖNTEMLER Kültür yöntemleri geç sonuç vermesine rağmen, tür düzeyinde idendifikasyon işlemleri için gerekli izolatların elde edilebilmesine, bakterilerin canlılıklarının doğrudan gösterilebilmesine, ilaç duyarlılık testlerinin yapılarak hastaların doğru tedavi edilebilmesine, çoğaltılan izolatların daha sonraki araştırmacılar için saklanabilmesine ve epidemiyolojik verilerin elde edilebilmesine imkan sağlamaları açısından TB tanısında halen altın standart olmaya devam etmektedir (42). Mikobakteri kültür yöntemlerini klasik katı besiyerleri ve hızlı kültür sistemleri ikiye ayrılır. Klasik katı besiyerleri: Koloniler gözle görülebilir hale gelinceye kadar birkaç hafta geçmekte, kesin identifikasyon için ayrıca subkültür işlemleri gerekmektedir. Yumurta ve agar bazlı besiyerleri olmak üzere ikiye ayrılır: a)yumurta bazlı besiyerleri: Löwenstein-Jensen (LJ), Petragnani, American Trudeau Society(ATS) dir. En yaygın kullanılanı L-J besiyeridir. Kolonilerin görünür hale gelişi 18-24 günü bulmaktadır. Ucuz ve güvenilir yöntemlerdir. b)agar bazlı besiyerleri: Middlebrook 7H10 ve 7H11 agar en çok tercih edilenleridir. Besiyerleri şeffaf olduğundan ekim yapıldıktan 10-12 gün sonra mikrokoloniler görülebilir. Pahalı ve raf ömrü nispeten kısa besiyerleridir. Hızlı kültür sistemleri: Bu yöntemlerin esasını sıvı besiyerleri oluşturur (TK kültür sistemi hariç). Sıvı kültürler ile mikobakterilerin saptanması daha kısa sürede ve daha yüksek duyarlılıkta olmaktadır. İçlerinde Middlebrook 7H9 ve Dubos Tween

19 albümin sıvıları yer alır. Hızlı kültür sistemleri ; manuel, yarı otomatize veya tam otomatize sistemler olarak gruplandırılmaktadır. a)otomatize hızlı kültür yöntemleri: MGIT 960 (Mycobacterium Growth İndicator Tube ) (BD Biosciences,ABD) BACTEC 9000 MB (BD Biosciences) MB/BacT ALERT, BacT / ALERT 3D, BacT / VİEW (biomerieux) MycoESP II (Extra Sensing Power) Sistemi (Trek Diagnostics Inc., Ohio,ABD) TK Kültür Sistemi (Salubris A.Ş.,İstanbul): TK Medium,TK SLC (selektif), TK PNB, TK İNHRİF-STR-EMB, MYCOLOR TK. b)yarı otomatize hızlı kültür sistemi: BACTEC 460 TB Sistemi (BD Biosciences): Middlebrook 7H12 (BACTEC 12B) veyamiddlebrook 7H13 (BACTEC 13A) sıvı besiyerleri ile karbon kaynağı olarak C işaretli palmitik asit içeren radyometrik bir sistemdir. DSÖ ve National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS ) tarafından altın standart kabul edilen sistem ülkemizde halen en çok kullanılan otomatize kültür sistemidir. c) Manuel hızlı kültür sistemleri: MB Redoks ( Biotest Diagnostics Corp., NJ,A.B.D) : Modifiye Kirchner besiyeri içerir. MGIT: Modifiye Middlebrook 7H9 sıvı besiyeri içeren ve cihazsız olarak mikobakterilerin üretilmesine dayalı bir yöntemdir. Wood lambası veya transilluminator dışında başka özel ekipmana gerek yoktur (42).Özetlenmeye çalışılan bu besiyerlerine bazı antibiyotikler eklenerek seçici besiyerleri hazırlanabilmektedir. İLAÇ DİRENÇ TESTLERİ : İlaca dirençli hastaları bulup tedavi etmek çok önemlidir. İn vitro ilaç hassasiyet testi anahtar rolü oynamaktadır. ÇİD-TB tanısı koymak için en az 2 balgam örneği smear ve kültür için alınmalıdır. Kültürlerden birisi ilaç hassasiyet testi için kullanılabilir. İndirekt metotla: teksifle çalışılmış balgamın kültüründe direnç testi yapılır. Direkt metotla: direkt balgamın direnç testi yapılır ki bu daha sofistike laboratuar şartları gerektirir ve sonuçlar kültürden yapılmış direnç testi kadar spesifik ve sensitif olmayabilir. Bazı ilaç hassasiyet test teknikleri ;

20 Proportion metodu, Absolute konsantrasyon metodu, Resistans oran metodu, Sıvı metotlar, Metabolik değişikliklerin kaydedildiği metotlar, Mycobakterifaj-bazlı metot, Moleküler metotlardır. Bu testler arasında proportion, absolute konsantrasyon metotları en güvenilir metodlardır (1). TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ VE ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR Tüberküloz tedavi ilkeleri Tb tedavisinin başlıca 4 amacı vardır: 1-Balgam kültürlerini en kısa sürede negatifleştirmek, 2-İlaç direnç gelişimini önlemek, 3-Relaps olmaksızın tam kür sağlamak, 4-Toplumda enfeksiyonun yayılmasını önlemektir. Tüberküloz kemoterapisinin genel olarak amacı; hastalanmış konakçının dokularında çoğalmakta olan çok büyük sayılardaki basilleri hızla öldürmek, ilaca dirençli klinik olarak anlamlı mutant suşların ortaya çıkmalarını önlemek, hastalık bölgelerini etkin şekilde sterilize etmektir (43). Klinik gözlemler, hayvan modeli araştırmaları ve in vitro çalışmaların sonucunda akciğer tüberkülozlu bir hastada TB basilinin dört topluluğunu tanımlayan bir tedavi modeli öne sürülmüştür. Bu topluluklar lezyonların içindeki yerleri ve metabolik durumları ile belirtilmiştir. İlk tasarlandığında bu model topluluk A, B, C nin tanımlandığı üç topluluklu bir model iken daha sonra Mitchison bunlara antimikrobiyal etkiye açık olmayan dormant (uykuda gibi, inaktif), bölünmeyen basillerden oluşan bir D topluluğu eklemiştir ve günümüzde model bu şekilde kabul görmektedir (44,45). Üç topluluklu model şekil 3 teki gibidir.