The Factors Effecting The Treatment Results of Relapsing Tuberculosis

Original Article (Araştırma Makalesi) Göğüs Hast Yoğun Bak Derg 2014;1(3):92-100 DOI : 10.15197/jcdcc.0028 J Chest Dis Crit Care Med 2014;1(3):92-100 The Factors Effecting The Treatment Results of Relapsing Tuberculosis Meltem Çoban Ağca, Kadriye Terzioğlu, Dildar Duman, Tülin Kuyucu, Fatma Merve Tepetam ABSTRACT Relapsed case is defined as bacillus positivity in the sputum of a patient who had been diagnosed and treated priorly for tuberculosis (TB). The rate of relapsing cases is a succesful measure for long- term follow-up of tuberculosis. In this study, our aim was to investigate the treatment results and the factors effecting those results. 118 HIV (-) patients with the diagnosis of relapsed TB between Jan 1, 2008 and December 31, 2008 were investigated in this study retrospectively, regarding the treatment results and the factors effecting those results. Relapsed TB treatment results were classified into two, the group defined succesfull outcome consists of cured patients and the patients completed the treatment, whereas the unsuccessful outcome group consists of failure treatment, incomplete treatment and died ones. The age,sex,education, smoking habbits, liquor consumption, additional illnesses, hospitalization period, medication resistance, radiological spread and result of treatments of all the patients were recorded. 81.3% (n=96) of patients were among the succesfull outcome, 18.6 % (n=22) of patients were among the unsuccessfull outcome group. The factors playing role in the unsuccessfull outcome were found out to be resistance to drugs ( p=0.001). Bacillus negativitation time and resistance to drugs were found out to be directly related. In cases which are not drug resistant, bacillus negativitation rate was high in the first and second months. Relapsed cases who had resistance patterns to various drugs and bacillus negativitation resulting at more than 2 months duration are more likely to have unsuccessful treatment, and should be followed-up closely. Key words: Tuberculosis, drug resistance, bacillus negativitation Nüks Tüberküloz Hastalarının Tedavi Sonuçlarını Etkileyen Faktörler ÖZET Nüks olgu; daha önce tüberküloz (TB) tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlamış hastanın balgamında basil pozitifliğinin saptanması olarak tanımlanır. Nüks olgularının görülme oranı, uzun dönem TB kontrolünün başarılı ölçütlerinden biridir. Bu çalışmada nüks TB hastalarının tedavi sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörler araştırıldı. Çalışmada 1 Ocak 2008-31 Aralık 2008 tarihleri arasında nüks TB tanısı alan, HIV negatif 118 olgunun tedavi sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörler retrospektif olarak incelendi. Nüks TB tedavi sonuçlarına göre; tedaviyi tamamlayarak kür sağlanan hastalar başarılı sonuç; tedavi başarısızlığı, tedavi terki olan ve ölen hastalar başarısız sonuç olmak üzere iki gruba ayrıldı. Tüm olguların yaş, cinsiyet, öğrenim durumu, sigara kullanımı, alkol alışkanlığı, ek hastalıkları, hastanede yatış süreleri, ilaç dirençleri, radyolojik yaygınlık ve tedavi sonuçları belirlendi. Hastaların %81,3 ünde (n=96) başarılı sonuç, %18,6 sında (n=22) başarısız sonuç görüldü. Tedavi başarısını etkileyen faktörlerden sadece ilaç direnci bulundu (p=0,001). Basil negativasyon zamanı ile ilaç direnci bulunması arasında anlamlı bir ilişki gösterildi. İlaç direnci görülmeyen olgularda basil negativasyonunun 1. ve 2. aylarda sağlanma oranı yüksek bulundu. İlaç direnç testinde çeşitli ilaçlara karşı direnç paternleri olan, basil negativasyonu 2.aydan sonra sağlanan nüks olguların, tedavi başarısızlığı riski yüksek olacağından, bu hastaların yakından izlenmesi gereklidir. Anahtar kelimeler: Tüberküloz, ilaç direnci, basil negativasyonu 1 Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul. 2 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmunoloji ve Allerji Bilim Dalı, Bursa. 3 Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İmmunoloji ve Allerji Kliniği, İstanbul. Received: 03.09.2014, Accepted: 26.05.2015 İletişim Yazarı: Fatma Merve Tepetam, Başıbüyük mah. Süreyyapaşa Göğüs ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi. İmmunoloji ve Alerji Kliniği, Posta kodu: 34854, İstanbul, Türkiye. Tel: + 90 5065048746 Fax:+ 90 216 4214150 E-mail: fatmamervealan@hotmail.com

Treatment results of relapsing tuberculosis Giriş Tüberküloz tedavi edilebilir bir hastalık olmakla beraber içinde bulunduğumuz 21. yüzyılda dahi, her yıl 1,4 milyon insan bu hastalıktan dolayı ölmekte ve 9 milyon insan tüberküloz (TB) basili ile enfekte hale gelmektedir (1). Nüks olgularının görülme oranı, uzun dönem TB kontrolünün sağlanmasında başarılı bulunulan ölçütlerden biri olarak kabul edilir. Nüks olgu; daha önce TB tanısı konulmuş, TB tedavisini tamamlayan ya da kür olan hastada tekrar balgamda basil pozitifliğinin saptanmasıdır (2). Yeni tanı almış TB hastalarında İzoniazid (INH), rifampisin (RIF), pirazinamid (PZA) ve dördüncü ilaç olarak etambutol (ETM) ya da streptomisin (SM) içeren kısa süreli kemoterapi rejimlerinden sonra kür oranı yaklaşık %90 dır (1). Ancak ülkelerdeki nüks oranları TB ve insan immün yetmezlik virüsü (HIV) epidemiyolojisine, farklı hasta popülasyonlarına, tedavinin gözetim altında yapılıp yapılmamasına ve en önemlisi de tedavi sırasında yayma ve kültür sonuçlarına bakılmaksızın tedavi tamamlanmış kabul edilen olgulara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Ülkemizde 2007 yılında nüks olguların toplam sayısı 1460 olup, bu sayının %88.2 si akciğer tüberkülozuna aittir (3). Nüks TB olgularının, yeni olgulardan daha fazla mortalite ve morbiditeye sebep olması, yayma pozitif olmaları nedeniyle toplumda bulaşıcılıkta rol oynaması ve çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇID-TB) olasılığını artırması nedenleri ile ayrı bir önemi bulunmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından nüks olgularda tüm ilaçlara duyarlı basil oranının yüksek olduğu ve bu nedenle birinci sıra ilaçlarla 8 aylık tedavi rejiminin başarı sağlayacağı belirtilmektedir (2). Çalışmada 2008 yılında, DSÖ nün önerdiği olgu tanımlarına göre hastanemizde tedavi altına alınmış nüks olgularının tedavi sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörler incelendi. Gereç ve Yöntem Çalışmada 1 Ocak 2008-31 Aralık 2008 tarihleri arasında Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesinde nüks tüberküloz tanımına uyan ve taburculuktan sonra İstanbul Verem Savaş Dispanser lerinde (VSD) tedavisine devam eden 118 hastanın dosyası geriye dönük incelendi. Nüks olgu; daha önce TB tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlama kabul edilen olguda balgamda basil pozitifliğinin saptanması olarak tanımlandı (2,3). Olguların daha önceki tüberküloz hastalığını hangi yılda/yıllarda geçirdiği, almış olduğu tedaviler ve tedavi sonucuna ait ayrıntılı anamnez alındı. Hastaların tedavileri, 2 ay izoniazid (H), rifampisin (R), pirazinamid (Z), etambutol (E), streptomisin (S) / 1 ay HRZE / 5 ay HRE olarak planlandı. İlaç dozları, H 5 mg/kg/gün (maks. 300 mg), R 10 mg/kg/gün (maks. 600 mg), Z 25-30 mg/kg/gün (maks. 2000 mg), E 15 mg/kg/ gün (maks.1500 mg), S 15 mg/kg/gün (maks. 1000 mg) olarak uygulandı. Hastaların 3. ay kontrolünde yayma pozitifliği devam etmesi durumunda başlangıç tedavisi bir ay daha uzatıldı. Tüm olguların yaş, cinsiyet, öğrenim ve medeni durumu, sigara kullanımı, alkol alışkanlığı, ek hastalık, hastanede yatış süreleri, ilaç direnç testi sonuçları, hastalığın radyolojik yaygınlığı, tedavi sonuçları belirlendi. Tüm hastaların tedavisi hastanede yattıkları süre içerisinde klinikte ve daha sonra VSD de direkt gözetim altında tedavi (DGT) yapıldı. Radyolojik bulgulara göre hastalık; limited (sınırlı) ve ekstensif (yaygın) olarak sınıflandırıldı. Yaygın tutulum, kavite çapları toplamının en az 15 cm olması ya da akciğer alanının en az %75 ini kapsayan infiltratların bulunması olarak tanımlandı (4). Balgamda ARB incelemesi hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarında homojenizasyon konsantrasyon yöntemi ile ve kültür Lowenstein- Jensen (LJ) besiyeri kullanılarak yapıldı. Basilin ilaçlara duyarlılığı belirli (kritik) konsantrasyonda ilaç eklenmiş LJ ya da agarlı besi yerlerinde makroskopik olarak değerlendirildi. Kritik konsantrasyon, ilaçlı besiyerinde belli bir oranda veya miktarda bakteri üremesine izin veren antibiyotik konsantrasyonu olarak tanımlandı. Direnç testi için; LJ de H 0.5-1 µ/ml, R 20 µ/ml ve 40 µ/ml, E 2 µ/ml, S 5 µ/ml ve Z 10 µ/ ml eklenerek ilaçlı vasatlar hazırlandı. Olgular hastanede yatarak tedavi aldığı sürede, her ay balgam yayması ve kültürü ile izlendi, basil negativasyon zamanı belirlendi. Akciğer grafileri ile radyolojik takipleri yapıldı. Hastalar taburcu edildikten sonra VSD ler, tedavi önerilerinde bulunularak yönlendirildi. Tedavi bilgileri ve tedavi sonuçları yine bağlı oldukları VSD lerin kayıtlarından öğrenildi. Tedavi sonuçları DSÖ nün tanımlarına göre yapıldı (1-3). Buna göre; Kür: Yayma pozitif hastada, biri tedavinin idame fazında, diğeri tedavinin tamamlandığı sırada olmak üzere, en az iki kez mikroskopiyle balgam negatifliğinin gösterilmesi. Tedavi tamamlama: Yayma pozitif hastada, TB tedavisi sonunda balgam incelemesi yapılmadığı halde, klinik ve radyolojik bulgular başarılı kabul edilerek tedavinin sonlandırılması. Tedavi başarısızlığı: Tedavinin 93 Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100

Ağca et al. Table 1. Eşlik eden hastalıkların dağılımı Ek hastalık n % KOAH 14 11.9 DM 9 7.6 İskemik kalp hastalığı 13 11.0 SSS hastalığı 3 2.5 GIS operasyonu 2 1.7 Romatolojik hastalıklar ve immun supresif tedavi alanlar 5 4.2 Troid hastalığı 3 2.5 Diğer 10 8.5 5. ya da 6. ayında balgam yayma pozitifliğinin saptanması. Tedavi terki: 2 ay ya da daha uzun süre ilaçlarını almaması. Ölüm: Tedavi sırasında TB hastasının ölmesi. Başarılı Sonuç (Tedavi): Kür ve tedavi tamamlamanın birlikte olduğu olgular olarak tanımlandı. Başarız Sonuç (Tedavi): Tedavi başarısızlığı, tedavi terki ve ölüm olan olgular olarak tanımlandı. Çalışmamızda, tedavi sonuçlarına etki eden faktörler incelenmiştir. Bu amaçla hastalar tedavisi başarılı ve tedavisi başarısız grup olarak sınıflandırıldı. Başarılı grupta tedavi tamamlama ve kür sağlanan hastalar, başarısız grupta ise tedavi başarısızlığı, tedavi terki hastalar ve ölenler yer aldı. Ancak tedaviyi terk eden olguların yayma pozitifliği, direnç testleri gibi verilerine ulaşılamadığı için tedavi sonuçlarını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesinde inceleme dışı bırakıldı. İstatiksel Değerlendirme Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans, oran, minimum-maksimum) yanı sıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Fisher s Exact testi, çok gözlü düzenlerde ise Fisher- Freeman Halton (Monte Carlo) test kullanıldı. Sonuçlar alamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. Bulgular Çalışmaya HIV negatif 118 olgu alındı. Hastaların %72.9 unu erkek (n:86) ve %27,1 ini kadınlar (n:32) oluşturdu. Çalışmaya alınan 118 olgusunun yaş ortalaması 44,38±16,12 (16-83 yaş arası) olarak saptandı. Olguların yaş gruplarına göre dağılımı Şekil 1 de verilmiştir. Eğitim durumu sorgulandığında; % 5,1 inin okur-yazar olmadığı, % 81,4 ünün ilköğretim mezunu olduğu ve % 13,6 sının ise lise ve üniversite mezunu olduğu öğrenildi. Şekil 1. Nüks olgularının yaş gruplarına göre dağılımı Şekil 2. Nüks süre dağılımı 94

Treatment results of relapsing tuberculosis Table 2. İlaç dirençleri dağılımı n % Direnç yok 67 68.4 Dirençli 31 31.6 H 9 9.2 H+R 13 13.3 R 1 1.0 Diğer kombinasyonlar 5 5.1 SM 3 3.1 Toplam 98 100 Table 3. Tedavi sonuçlarının dağılımı n % Başarılı Sonuç Kür 70 59.3 Tedavi tamamlama 26 22.0 Başarısız Sonuç Tedavi başarısızlığı 14 11.9 Ölüm 4 3.4 Tedavi terki 4 3.4 Toplam 118 100 Hastaların 74 ünde (%62.7) sigara, 10 unda (% 8,5) alkol kullanım öyküsü mevcuttu. Ailede TB öyküsünün hastaların % 25,4 nde (n=30) olduğu belirlendi. Ortalama hastanede yatış süreleri 43,97±29,0 gün (4-270 gün) olarak saptandı. İlk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi ve yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasında geçen süre ortalama 10,71±9,611 yıl idi (1-48 yıl). Nüks süre dağılımı Şekil 2 de verildiği gibidir. Hastalarda TB ile birlikte %.62,7 sinde (n:74) eşlik eden hastalık yok iken, %37,3 ünde (n:44) ek hastalık saptandı. En sık eşlik eden hastalık KOAH olup bazı hastalarda birden fazla hastalık eşlik edebiliyordu. Eşlik eden hastalıkların dağılımı Tablo 1 de belirtildiği gibiydi. Hastaların daha önce aldıkları TB tedavi sayıları incelendiğinde, %81,4 ünde (n=96) 1 kez, %14,4 ünde (n=17) 2 kez, %3,4 ünde (n=4), %0,8 inde (n=1) 4 kez anti-tüberküloz tedavi başlandığı anlaşıldı. Hastalar hastanemize başvurduklarında incelenen balgam örneklerinin tümünde kültür pozitifliği vardı. Direnç testi 98 olguda yapılabildi. Direnç testinde hastaların 67 inde (%68.4) direnç bulunmazken, 31 sinde (%31,6) çeşitli direnç paternleri saptandı. Direnç paternleri hastaların %9,2 sinde (n=9) H direnci, %1 inde (n=1) R direnci; %3,1 inde (n=3) SM direnci, %13,3 ünde (n=13) H+R direnci, %5,1 inde de (n=5) diğer ilaç kombinasyonları olarak görüldü (Tablo 2). Hastaların %15,3 ünde (n=18) basil negativasyonu sağlanamadı. Tüm hastaların 45 inde (%38,1) 1. ayda, 27 sinde (%22,8) 2. ayda, 16 sında (%13,9) 3. ayda, 9 uda (%7,6) 4. ayda, 3 ünde (%2,5) 5. ayda basil negativasyonu görüldü. Basil negatifliğinin aylara göre dağılımı şekil 3 de görüldüğü gibidir. Tedavi sonuçları değerlendirildiğinde; 70 olgunun (%59,3) kür olduğu, 26 (%22) olgunun tedavi tamamladığı, 14 olgunun (%11,9) tedavi başarısızlığı ile sonuçlandığı, 4 (%3,4) olgunun herhangi bir nedenle tedavi sırasında öldüğü, 4 (%3,4) olgunun tedaviyi terk ettiği izlendi. Tedavi sonuçlarına göre kür ve tedavi tamamlama başarılı grup, tedavi başarısızlığı, terk ve ölüm ise başarısız grup olarak sınıflandırıldı. Buna göre olguların %18,6 ında sıklık 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Sağlanamadı 1.ay 2.ay 3.ay 4.ay 5.ay Şekil 3. Basil negatifliğinin aylara göre dağılımı Şekil 4. Direnç durumuna göre basil negativasyon dağılımı 95 Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100

Ağca et al. Table 4. Başarı durumuna göre değerlendirmeler Tedavi Başarısı p değeri Başarısız (n=18) Başarılı (n=96) n(%) n(%) Nüks Sayısı 1 kez 12 (66.7) 81 (84.4) 0.088 2 kez 5 (27.8) 11 (11.5) 3 kez 1 (5.6) 3 (3.1) 4 kez 0 1 (1.0) Nüks Sayısı 1 kez 12 (66.7) 81 (84.4) 0.075 2 kez nüks 6 (33.3) 15 (15.6) Ort±SD(medyan) 1.39±0.61 (1) 1.21±0.54 (1) Radyoloji Sınırlı 17 (94.4) 69 (71.9) 0.069 Yaygın 1 (5.6) 27 (28.1) (n=22) tedavi başarısızlığı, %81,3 ünde (n=96) tedavi başarısı saptandı. Tedavi Sonuçlarına Etki Eden Faktörler: Tedavi sonuçlarına göre başarı ve başarısız grup (tedaviyi terk edenlerle ilgili yeterli veri olmadığından dahil edilmedi) karşılaştırıldığında; yaş, cinsiyet, eğitim durumu, sigara ve alkol kullanımının iki grup arasında anlamlı bir farklılık yaratmadığı gözlendi. Ek hastalık varlığı iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık göstermedi (p>0,05). Daha önceki yaşanan nüks sayısının, başarılı ve başarısız grupta farklılık oluşturmadığı, ancak nüks sayısının 2 den fazla olması durumunda tedavi başarısızlığının, istatistiksel açıdan anlamlı olmamakla beraber başarılı gruba göre daha fazla olduğu dikkati çekti (p=0.088). Radyolojik yaygınlığın tedavi başarısını etkilemediği saptandı. Radyolojisi yaygın olan olgularda tedavi başarısı beklendiğinin aksine anlamlı olmamakla beraber yüksek olarak bulundu (p=0,069). Başarı durumuna göre değerlendirmeler tablo 4 de verildiği gibidir. İlaç direncinin tedavi başarısına etkisi araştırıldığında, ilaç direnci varlığının tedavi başarısı üzerinde istatistiksel anlamlı fark yarattığı görüldü (p=0,001); tedavi başarısı görülen olgularda direnç görülmeme oranı yüksekken, tedavi sonucu başarısız olgularda ilaç direnci görülme oranı yüksek bulundu. İlaç direnci olmayan grupta tedavi başarısı %78,7 iken, H+R direnci olan grupta tedavi başarısı %3,7 bulundu. Başka bir deyişle en fazla tedavi başarısızlığı H+R direnci olan grupta gözlendi (Tablo 5). Basil negativasyon zamanı ile ilaç direnci görülme durumu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptandı (p<0,01); direnç görülmeyen olgularda basil negativasyonunun 1. ve 2. aylarda sağlanma oranı yüksekken, direnç görülen olgularda basil negativasyonu yüksek oranda sağlanamamıştır (Tablo 6). Direnç durumuna göre basil negativasyon dağılımı Şekil 4 te verildiği gibidir. Table 5. İlaç direç durumunun tedavi başarısına etkisi Direnç testi yapılan (n:98) p değeri Başarısız (n:18) Başarılı (n:80) n (%) n (%) İlaç direnç grup Direnç yok 4 (%22.2) 63 (%78.7) 0.001 H (+) 2 (%11.1) 7 (%8.7) H (+) 10 (%55.6) 3 (%3.7) Diğer kombinasyonlar 2 (%11.1) 3 (%3.7) R 0 1 (%1.2) SM 0 3 (%3.7) 96

Treatment results of relapsing tuberculosis Table 6. Direnç durumuna göre basil negativasyonu değerlendirmesi Basil negativasyonu Direnç p değeri Yok (n:67) Var (n:31) n (%) n (%) Sağlanmadı 5 (%7.5) 13 (%41.9) 0.002 1. ay 24 (%35.8) 7 (%22.6) 2.ay 19 (%28.4) 5 (%16.1) 3.ay 11 (%16.4) 3 (%9.7) 4.ay 7 (%10.4) 1 (%3.2) 5.ay 1 (%1.5) 2 (%6.5) Tartışma Tüberküloz kontrolünde yaşanan problemlerden biri de önceden başarı ile tedavi olanlarda ikinci tedaviyi gerektiren nüks olgularıdır. Uzun dönem TB kontrolünün sağlanmasında nüks olgularının görülme oranı, başarılı bulunulan ölçütlerden biri olarak kabul edilir. Nüks olgu; daha önce TB tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlama kabul edilen olguda balgamda basil pozitifliğinin saptanmasıdır (2). Bu olgular yeni olgulardan daha düşük oranda kür oranı ve daha fazla mortalite ve morbiditeye sahiptirler (5,6). Ayrıca yayma pozitif olmaları nedeniyle toplumda tüberküloz enfeksiyonunun bulaştırıcılığında rol oynarlar. En önemlisi de önceden TB tedavisi almış olmak, kazanılmış ilaç direnci için önemli bir risk faktörüdür (7,8). ÇID TB oranları yeni olguların %3,7 sinde görülürken, önceden tedavi alan hastaların %20 sinde bulunmuştur (1). Nüks gelişiminde rol alan faktörler tam bilinmemesine karşın hastanın önceki tedavisine gösterdiği uyumsuzluk, yetersiz tedaviler, ileri yaş, düşük kilo, akciğer grafisinde kaviter lezyon ve bilateral infiltratların olması ve H+R direnci saptanmış olması suçlanan faktörlerdir (9,10,11,12). Çok ilaca dirençli TB saptanan olgularda da nüks oranlarının arttığı gözlenmiştir (13). Ayrıca ülkemizde sınırlı sayıda bildirilen TB-HIV birlikteliği, dünyada nüks TB artışlarından sorumlu başlıca faktör olarak görülmektedir (14). Sevim ve ark. DGT nin henüz ülkemizde uygulanmasına geçilmediği bir dönemde yapmış oldukları çalışmada, nüks olgularda tedavi başarısı %64,9 olarak saptanmıştır(15). Chaulk ve ark.nın DGT ile ilgili literatür analizinde; gözetimsiz tedavide, tedavi tamamlama oranı %61.4 iken, başlangıç tedavisinden sonra uygulanan DGT ile %91 lik tedavi tamamlama oranına ulaşıldığı bildirilmiştir (16). Hastanemizde nüks TB tanısı konularak tedavi uygulanan 118 hasta incelenmiş ve %81,3 tedavi başarısı (başarılı sonuç) sağlanmıştır. Olguların %11,9 inde tedavi başarısızlığı, %3,4 ünde tedavi terki, %3,4 ünde ise ölüm saptanmıştır (Başarısız sonuç toplam %18,6). Ülkemizde tedavi görmüş olan TB li olgularda tedavi başarısı %75.55 olup, bizim çalışmamızda tedavi başarısının yüksek olmasında, tedavinin direkt gözetim altında yapılmasının büyük önemi bulunmaktadır (3). DGT nin 2006 yılından itibaren standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edildiği ülkemizde, nüks TB olgularımızın tedavileri, hastanede yatış süresince, direkt gözetim altında verilmiş, daha sonra tedavileri bağlı oldukları Verem Savaş Dispanserlerine yönlendirilerek yine DGT altında tamamlatılmıştır. Ülkemizde tüm olgularda TB un, 25-44 yaş arasında pik yaptığı, 15 yaş altı ve 65 yaş üstünde ise azaldığı görülmektedir (3). Bu çalışmada nüks olguları daha çok 45-54 yaş arasında yoğunlaşmaktadır. Bu ülke çapında saptanan tüm TB olgularının yaş dağılımı ile uyumlu olarak, genç yaşta hastalığın ortaya çıktığı ve ileri yaşta, hastalığın yeniden geliştiği olarak yorumlanabilir. Çalışmada; tedavisi başarılı olan grup ile başarısız grup arasında bir farklılık oluşturmaması ile yaşın tedavi sonucunu etkilemediği sonucuna ulaşılmıştır. Olgularımızın %27.1 inde ek hastalık bulunmaktadır, ancak ek hastalık varlığının da tedavi sonucuna anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Çalışmalar; ilk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi ve yayma pozitif olarak tekrar TB saptanması arasında geçen sürenin geniş bir zaman dilimi içinde olduğunu göstermektedir (17). Çalışır ve arkadaşlarının çalışmasında; bu süre ortalama 9 yıl olup, 1 ile 16 yıl arasında değişmektedir (18). Ancak TB insidansının yüksek olduğu, yani, sürekli TB basili ile temasın yaşandığı ülkelerde, nüksün, önceki tedaviden kısa bir süre sonra geliştiğine dair çalışmalar da bulunmaktadır. Van Rıe ve ark.nın, DNA parmak izi yöntemi ile Güney Afrika da yapmış ol- 97 Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100

Ağca et al. dukları incelemede, nüks olgularının daha çok ilk 2-3 yıl içinde geliştiği gösterilmiştir (19). Bu çalışmada nüks olgularının, daha çok, önceki tedavi bitiminden sonraki 2-3 yıl içinde yoğunlaştığı dikkati çekmektedir. Nüks olgularında, hastalık genellikle ilaca duyarlı basillerle olmaktadır (20). Dünya Sağlık Örgütü ve Tüberküloz ve Akciğer Hastalıklarına Karşı Uluslararası Birlik (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IU- ATLD), nüks olguları Kategori II olarak değerlendirerek birinci sıra ilaçlarla tedaviyi önermektedir (21). Tedavi sonuçları ile ilgili çalışmalar incelendiğinde; Kritski nin çalışmasında kür %77 bulunmuş olup, ilaç direnç paternleri bilinmeyen Cao nun çalışmasında tedavi başarısı %82.5, Bleumink in çalışmasında tedavi başarısı %98 bulunmuştur (22,5,23). Türkiye den yapılan çalışmada nüks olgulardaki ise tedavi başarısı %64,9 saptanmıştır (15). Çalışmamızda da olguların %68.4 ünde ilaç duyarlılık testinde tüm ilaçlara duyarlılık saptanmış ve tedavi başarısı %81.3 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar nüks TB olgularında birinci sıra ilaçlarla tedavinin mümkün olabileceğini göstermektedir. Direnç paternlerine göre tedavi sonuçlarının karşılaştırıldığı çeşitli çalışmalarda; başta ÇID- TB olmak üzere, RIF ve INH a karşı var olan direncin tedavi başarısını tehdit eden faktörler olduğu gösterilmiştir. Espinal ve arkadaşlarının, altı ülkenin katılımı ile yaptıkları çalışmada, önceden tedavi edilmiş 876 TB olgusunda tedavi başarısı %57 olarak saptanmış ve en yüksek tedavi başarısızlığı %34 ile İNH+RİF direnci olan grupta saptanmıştır. Yine bu çalışmada RİF direnci olan olgularda %18, İNH direnci olan olgularda ise %17 tedavi başarızlığı görülmüştür (24). Azerbeycan da yapılan çalışmada, Kategori II olarak kabul edilen 73 hastada; RIF direnci olan olgularda tedavi başarısı %50, ÇID-TB saptanan olgularda ise tedavi başarısı %48 bulunmuştur (25). Ülkemizde Sevim ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada ise, başlıca tedavi başarısızlığına etki eden faktör olarak; RİF ve RİF-INH direncinin varlığı gösterilmiştir (15). Bu çalışmada da; tedavi başarısızlığının en fazla olduğu grup, INH-RİF direncinin birlikte bulunduğu grup olup, tedavi başarısızlığı %55.6 olarak saptanmıştır. Daha önce TB tedavisi almış olmak, ilaçlara karşı direnç olasılığını artırmaktadır (22,26). Yapılan bir çok çalışmada; başta ÇID-TB olmak üzere, RİF e karşı direnç saptanan eski olgularda tedavi başarısızlığı oranının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Costello nun önceden tedavi görmüş 4017 olguyu kapsayan çalışmasında, hastaların %41 inde ilaç direnci saptanmıştır (7). Bu sonuçlar bize, nüks TB olgularının önemini göstermektedir. Ülkemizde Karagöz ve arkadaşlarının 2008 yılında yaptığı 1513 hastayı kapsayan çalışmada; yeni olgularda ilaç direnç oranı %16,3, eskiden tedavi almış olgularda %34,3 olarak saptanmıştır. Yeni olgularda ÇID-TB %3,2, eskiden tedavi almış olgularda ise %13,2 olarak saptanmıştır (27). DSÖ nün Euro 2009 Türkiye sayfasında, daha önce TB tedavisi görmemiş olgularda ÇID-TB %2.9 iken, daha önce tedavi almış olanlarda bu oran %15.5 olarak belirtilmiştir (3). Bu çalışmada da en fazla %13 oranı ile INH ve RİF e karşı direnç saptanmış olup, bunu sırasıyla INH(%9,2), SM(%3,1) direnci izlenmiştir. Sigara içiminin TB oluşumunu kolaylaştırdığı yönünde çalışmalar bulunmaktadır. Sigara içenlerde, alveolar makrafajlar yüksek oranda demir içermektedir. Demir, basilin büyümesinde önemli rolleri olan TNF-ɑ ve nitrik asit düzeyini azaltır (28). Bu çalışmada sigara içmenin tedavi sonucunu etkilemediği bulunmuştur. Nüks tüberküloz oluşumunda önemli bir risk faktörü olarak radyolojik tutulumun yaygınlığı sorumlu bulunmuştur. Yaygın akciğer TB olgularında, özellikle tedavinin sonunda kaviter lezyonu devam edenlerde nüks riskinin fazla olduğu bildirilmiştir (29,30). Bu durum kaviter lezyonu olan olgularda basil yükünün fazla olması ve kavitenin etrafını saran sıkı, fibröz yapıdaki kapsülden nedeniyle ilaçların nüfuz etmesindeki zorluktan kaynaklanması ile açıklanmaktadır (31,32). Kritski nin çalışmasında, nüks olgularının %59 unda çift taraflı yaygın lezyonların olduğu ve bu durumun tedavi sonucunu olumsuz etkilediği sonucuna varılmıştır (22). Bu çalışmada hastalar radyolojik olarak değerlendirildiğinde, olguların %75,4 ünde (n=86) sınırlı radyoloji, %24,5 inda (n=28) yaygın hastalık tespit edilmiştir. Çalışmada radyolojik olarak hastalığın sınırlı veya yaygın olmasının tedavi başarısını etkilemediği, hatta yaygın hastalık olanlarda anlamlı olmasa da tedavi başarısının yüksek olduğu görüldü. Bu olguların önceki tedavilerine ait radyolojileri bilinmediğinden nüks gelişmesinde etkili olup olmadığını hakkında sonuç bildiremedik. Yeniden tedavi edilen olgularda, geç elde edilen balgam negativasyonunun prognozu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Çin de, direnç testi sonuçlarına bakılmadan yapılan bir çalışmada, yeniden tedavi edilen TB olgularında tedavinin 2. ayından sonra, balgam negativasyonunun sağlanamaması durumunda tekrar nüks olma riskinin arttığı görülmüştür (5). Santha nın çalışmasında, Kategori II olgularında, tedavinin 3. veya 4. ayından sonra sağlanan balgam negativasyonunun tedavi başarısızlığına neden olduğu ve bu olguların da ÇID-TB olguları olduğu bildirilmiştir (33). Çalışmada basil negativasyon zamanı- 98

Treatment results of relapsing tuberculosis nın, ilaç direnci görülme durumu ile arasında istatistiksel anlamlı farklılık bulunmuştur (p<0,01); direnç görülmeyen olgularda basil negativasyonu 1. ve 2. aylarda sağlanırken, direnç görülen olgularda basil negativasyonu geç elde edilmiştir. Bugün TB tedavisi tamamlanmış olan nüks olgularının tedavi bitiminde standartize edilmiş bir izlem modeli bulunmamaktadır. Ancak bu çalışmanın sonuçlarından yola çıkarak; nüks olgularında özellikle ilaç direnç testinde çeşitli ilaçlara karşı direnç paternleri olan ve/veya balgam negativasyonu 2.aydan sonra sağlanan olguların, en az altı ayda bir olmak üzere ilk 2-3 yıl, balgam yayması ve kültürleri yapılarak izlenmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Burada takiplerin balgam mikroskopisinden daha duyarlı bir yöntem olması nedeniyle balgam kültürleri ile yapılması gerektiğinin altını çiziyoruz. Böylece orta dereceli insidansa sahip olan ülkemizde nüks olguların erken tanısı konulmuş olacak ve toplum içindeki bulaştırıcılığın da önüne geçilmiş olacaktır. Kaynaklar 1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2012.who.int/topics/tuberculosis/en/ 2. T.C Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz tanı ve tedavi rehberi, 2011. 3. T.C Sağlık Bakanlığı, Verem Savaşı Daire Başkanlığı. Türkiye de Verem Savaşı 2009 raporu. 4. American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990, 142:725 735. 5. Cao JP, Zhang LY, Zhu J G, et al. Two-year follow-up of directly observed intermittent regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis in China. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 360 4. 7. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2006. WHO/ HTM/TB/2006.362. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. 8) Costello HD, Caras GJ, Snider DE, Jr. Drug resistance among previously treated tuberculosis patients: a brief report. Am Rev Respir Dis 1980; 121:313-6. 9) Shennan DH. Resistance of tubercle bacilli to isoniazid, PAS, and streptomycin, related to history of previous treatment. Tubercle 1964; 45:1-6 10) Selassie A W, Pozsik C, Wilson D, Ferguson P L. Why pulmonary tuberculosis recurs: a population-based epidemiological study. Ann Epidemiol 2005; 15: 519 25. 11) Thomas A, Gopi P G, Santha T, et al. Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme in South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 556 61. 12) Vijay S, Balasangameswara VH, Jagannatha PS, Saroja VN, Kumar P: Treatment outcome and two & half years follow-up status of new smearpositive patients treated under RNCTP. Indian J Tuberc 2004; 51:199-208. 13) Vree M, Huong NT, Duong BD, et al. Survival and relapse rate of tuberculosis patients who successfully completed treatment in Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11(4):392-7. 14) Daniel G. Datiko, Bernt Lindtjørn. Tuberculosis recurrence in smear-positive patients cured under DOTS in southern Ethiopia: retrospective cohort study. BMC Public Health 2009;9:348 15) Maher D, Harries A, Getahun H. Tuberculosis and HIV interaction in sub-saharan Africa: impact on patients and programmes; implications for policies. Trop Med Int Health 2005; 10(8):734-42. 16) Sevim T, Ataç G, Güngör G, et al.. Treatment outcome of relapse and defaulter pulmonary tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6(4):320 5 17) Chaulk CP, Kazandjian VA. Directly observed therapy for treatment completion of pulmonary tuberculosis. JAMA 1998; 279:943-8. 18) Kopanoff D E, Snider D E, Johnson M. Recurrent tuberculosis: Why do patients develop disease again? A United States Public Health Service Cooperative Survey. Am J Public Health 1988;78: 30 3. 19) Çalışır H, Yurdakul S,Öğretensoy M. Relaps olgularında antibükerküloz ilaçlarına dirençlilik. Tuberk Toraks 2001;49 (1):119-23 20) VanRie A, Warren R, Richardson M, et al. Exogenous reinfections as a cause of recurrent tuberculosis after curative reatment. N Engl J Med 1999;341:1174-9 21) Crofton J,Horne N,Miller F. Clinical Tuberculosis Mac-Millan Education 1992:180. 22) Treatment of tuberculosis. Guıdelines for national programmes. World health organization.geneva 1997 23) Kritski A L, Jesus L S R, Andrade M K, et al. Retreatment tuberculosis cases. Factors associated with drug resistance and adverse outcomes. Chest 1997; 111: 1162 7. 24) Bleumink M B, Djamaluddin S, Loprang F, et al. High cure rates in smear-positive tuberculosis patients using ambulatory treatment with once-weekly supervision during the intensive phase in Sulawesi, Republic of Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 1066 72. 25) Espinal M A, Kim S J, Suarez P G, et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000;283:2537-45. 26) Coninx R, Mathieu C, Debacker M, et al. First-line tuberculosis therapy and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in prisons. Lancet 1999; 353: 969 73. 27) Espinal MA, Laserson K,Camacho M, Et al. Determinants of drug-resistant tuberculosis:analysis of 11 countries. Int J Tuberg Lung Dis 2001;5:887-93. 99 Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100

Ağca et al. 28) Karagöz T, Pazarlı P, Mocin OY, Et al. Evaluation of drug resistance in pulmonary tuberculosis patients at Sureyyapasa Chest Diseases Hospital, İstanbul, Turkey. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12:631-5 29) Kolappan C, Gopi P G. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis. Thorax 2002; 57: 964 6. 30) Aber V R, Nunn A J. Factors affecting relapse following shortcourse chemotherapy. Bulletin Int Union 1978;53(4):260 4. 31) Oyama T. Factors influencing relapse in pulmonary tuberculosis: a statistical analysis of 1259 patients followed from eleven months to six years after discharge. Am Rev Tuberc 1955; 72: 613 32 32) Mallory K F, Churchyard G J, Kleinschmidt I, De Cock K M, Corbett E L. The impact of HIV infection on recurrence of tuberculosis in South African gold miners. Int J Tuberc Dis 2000; 4: 455 62. 33) Corbett E L, Churchyard G J, Clayton T, et al. Risk factors for pulmonary mycobacterial disease in South African gold miners: a case-control study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 94 9. 34) Santha T, Garg R, Frieden T, et al. Risk factors associated with default, failure and death among tuberculosis patients treated in a DOTS programme in Tiruvallur District, South India. Int J Tuberc Lung Dis 2000;6(9):780 8. 100