Yenidoğan Sepsislerinin Tan s nda α-1 Asit Glikoprotein, C-Reaktif Protein, İnterlökin-1β, İnterlökin-6 ve Tümör Nekroz Faktör-α Seviyeleri

Yenidoğan Sepsislerinin Tan s nda α-1 Asit Glikoprotein, C-Reaktif Protein, İnterlökin-1β, İnterlökin-6 ve Tümör Nekroz Faktör-α Seviyeleri Hanifi SOYLU*, Ahmet ÇIĞLI**, Fatma PELİK*, Aysun BAY**, N. Onur KUTLU*, Ünsal ÖZGEN*, Ayşehan AKINCI* * İnönü Üniversitesi, Turgut Özal T p Merkezi, Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Anabilim Dal, ** İnönü Üniversitesi, Turgut Özal T p Merkezi, Biyokimya Anabilim Dal, MALATYA ÖZET Amaç: Bu prospektif çalışmada, yenidoğan sepsislerinin tanısında laboratuvar testlerinin etkinliğini araştırmak ve ideal bir kombinasyon meydana getirmek amaçlandı. Yöntem: Yenidoğan sepsis bulguları gösteren 7, şüpheli sepsis kabul edilen 7 ve kontrol grubu olarak 9 yenidoğanın eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), immatür/total nötrofil (İ/T) oranı, lökosit ve trombosit sayısı, C- reaktif protein (CRP), α-1 asit glikoprotein (AAGP), interlökin (IL)-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktör-α (TNF-α) değerleri araştırıldı. Klinik skorlama olarak Tollner puanlaması esas alındı. Bulgular: Lökosit sayısı ve IL-1β dışındaki tüm göstergelerde anlamlı farklılıklar saptandı. Laboratuvar göstergeleri ile bebeklerin klinik durumları arasındaki korelasyon incelendiğinde IL-6 nın en iyi korelasyonu gösterdiği (r= 0.745) ve bunu sırasıyla İ/T oranının (r= 0.677), CRP nin (r= 0.637), TNF-α nın (r= 0.623), trombosit sayısının (r= -0.571), AAGP nin (r= 0.550) ve IL-1β nın (r= 0.499) izlediği belirlendi. Yorum: Yenidoğan sepsislerinde İ/T oranı ve CRP nin bakılmasının önemini bu çalışmada bir kez daha vurguluyor ve bu parametrelere IL-6 nın da dahil edilmesiyle klinisyenlerin sepsisi daha kolay tanıyabileceğini düşünüyoruz. Anahtar Kelimeler: Yenidoğan, sepsis, sitokin SUMMARY Alpha-1-Acid Glycoprotein, C-Reactive Protein, Interleukin-1β, Interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-α Levels in Diagnosis of Neonatal Sepsis Objective: In this prospective study, we aimed to investigate the efficacy of laboratory tests in the diagnosis neonatal sepsis, and to synthesis the optimal combination. Method: We studied erithrocyte sedimentation rate (ESR), immature to total (I/T) neutrophil ratio, neutrophil and thrombocyte counts, C-reactive protein (CRP), α-1 acid glycoprotein (AAGP), interleukin (IL)-1β, IL-6 and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in 7 infants with sepsis, 7 infants with suspected sepsis, and 9 infants as control. The clinical status of the infants was evaluated by Tollner s scoring sistem. 166

Results: All tests, except for neutrophil count and IL-1β, showed significant differences. With regand to correlation of the tests with clinical status, IL-6 showed the best correlation (r= 0.745) followed by I/T ratio (r= 0.677), CRP (r= 0.637), TNF-α (r= 0.623), trombocyte count (r= -0.571), AAGP (r= 0.550), and IL-1β (r= 0.499). Conclusion: We emphasize the importance of I/T ratio and CRP, and consider that clinicians may recognize neonatal sepsis more easily when IL-6 was added into these tests. Key Words: Newborn, sepsis, cytokine GİRİŞ Yenidoğanlarda infeksiyon halen tüm dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenlerindendir (1). Bu infeksiyon ya primer olarak ya da diğer bir başka hastal ğ n komplikasyonu şeklinde karş m za ç kar (2). İnfeksiyonun en ağ r şekli ise sepsis olarak adland r l r ve 29 günlükten küçük bebeklerde sistemik infeksiyon bulgular n n olmas ve etkenin kandan izole edilmesi şeklinde tarif edilir (3). Yenidoğan döneminde sepsis belirtilerinin bazen gizli kalmas, kan kültüründen etkenin izole edilmesinin belli bir süre gerektirmesi ve tedavide gecikmenin yüksek mortaliteye yol açmas nedeniyle, çeşitli klinik skorlama sistemleri ve yard mc laboratuvar testleri tan da kullan lmaktad r. Skorlama sistemleri aras nda en çok kullan lanlardan birisi Tollner taraf ndan geliştirilenidir (4). Biz de yenidoğan ünitemizde de bu skorlama sistemini kullanmaktay z. Laboratuvar testlerinden lökosit say s, trombosit say s, immatür/total (İ/T) nötrofil oran, eritrosit sedimentasyon h z (ESH) gibi testler de uzun y llard r tan da kullan lmaktad r (1). Ayr ca, inflamatuvar cevab n bir parças olan ve çoğunlukla karaciğerde sentez edilen akut faz reaktanlar da tan da kullan lmaktad r (5,6). Hemostazda fibrinojen, bakteri fagositoz ve öldürülmesinde komplemanlar ve C-reaktif protein (CRP), antitrombozda α-1 asit glikoprotein (AAGP), antiproteolizde α-1 antitripsin ve α-1 antikimotripsin, antioksidan olarak serüloplazmin ve glutatyon önemli akut faz reaktanlar ndan olup, sitokinlerle aralar nda yak n bir ilişki vard r (1,7). Sitokinlerden de interlökin (IL)-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktör (TNF)-α, akut faz proteinleri ve sistemik inflamatuvar cevapla daha yak n ilişkidedir (7,8). Bu çal şmada amac m z, Tollner in skorlama sistemini temel alarak klasik laboratuvar testlerden ESH, CRP, İ/T oran, lökosit ve trombosit say s n ve sitokinlerden de IL-1β, IL-6, TNF-α y yenidoğan sepsislerinin tan s nda değerlendirmek ve bu göstergelerin birbiriyle ve bebeğin kliniğiyle olan korelasyonlar n incelemek ve böylece sepsis tan s nda en faydal olabilecek kombinasyonu oluşturmakt r. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çal şma, İnönü Üniversitesi Turgut Özal T p Merkezi, Çocuk Kliniği Yenidoğan Ünitesi nde gerçekleştirildi. Çal şmaya al nan bebekler yenidoğan döneminde olup, klinik bulgular Tollner puanlamas na göre, kesin sepsis (> 10 puan), şüpheli sepsis (5-10 puan) kabul edilenler ve kontrol grubu (< 5 puan) olmak üzere 3 grupta incelendi (4). Bu bebeklerden Tollner puanlamas yap ld ğ s rada tam kan say m, sedimentasyon ve diğer göstergeler için kan örneği al nd. Tam kan say m için 0.5 cc kan örneği Microtainer Brand K 2 EDTA (ABD) mikrotüplere al nd ktan sonra Coulter STKS (Coulter Electronics Luton, İngiltere) cihaz ile lökosit ve trombosit say s tespit edildi. Periferik kan yaymas da Wright boyas ile boyanarak İ/T oran saptand. CRP ölçümü Immulite Chemiluminescent Immunometric Assay yöntemiyle yap ld. (Immulite CRP, Diagnostic Product Co. CA, USA; katalog no: LKCR1). Bu yöntemle ayr ca, IL-1β (Immulite IL- 1β, Diagnostic Product Co., CA, USA; katalog no: LKL1Z), IL-6 (Immulite IL-6, Diagnostic Product Co., CA, USA; katalog no: LK6PZ) ve TNF-α (Immulite TNF-α, Diagnostic Product Co., CA, USA; katalog no: LKNFZ) tayinleri de yap ld. Alfa-1 asit glikoprotein ölçümünde nefelometrik yöntem kullan ld (Behring Nephelometer 100 Analyzer, Behring Diagnostics GmbH, Marburg Germany). İstatistiksel Analiz Verilerin analizinde SPSS bilgisayar destekli istatistik program kullan ld (SPSS, versiyon 7.5.1, Statistical Package for the Social Sciences Inc., Chicago, IL, USA). Sepsis, şüpheli sepsis ve kontrol gruplar n n AAGP, CRP ve IL-6 seviyeleri, lökosit say s, trombosit say s, sedimentasyon h z one-way ANOVA ile karş laşt r ld ve varyans analizi sonras farkl l k olmas durumunda Post-Hoc LSD testi ile gruplararas farkl l k tekrar değerlendirildi. IL-1β değişkeninin gruplara göre dağ l m n n normal olmamas nedeniyle, gruplararas farkl l ğ n analizinde Kruskall-Wallis 167

Soylu H, Çığlı A, Pelik F, Bay A, Kutlu NO, Özgen Ü, Akıncı A varyans analizi uyguland. Laboratuvar parametrelerinden IL-1β d ş ndakiler ile Tollner puanlamas aras ndaki korelasyon Pearson korelasyonu ile IL-1β ve Tollner puanlamas aras ndaki korelasyon ise Sperman korelasyon analizi ile çal ş ld. İstatistiksel anlaml l k p 0.05 olarak kabul edildi. BULGULAR Çal şmaya postpartum yaş 3-14 gün aras nda değişen (ortalama ± SD: 6.17 ± 3.96 gün) 23 yenidoğan bebek dahil edildi. Bebeklerde erkek/k z oran 0.53 olup, 7 tanesi prematüreydi. Bu bebeklerin sepsis, şüpheli sepsis ve kontrol grubu olarak dağ l m incelendiğinde 7 bebek sepsis [Tollner puan (TP): 13.85 ± 3.1], 7 bebek şüpheli sepsis (TP: 7.14 ± 0.8) ve 9 bebek de kontrol (TP: 1.55 ± 1.58) grubunu oluşturdu. Sepsis, şüpheli sepsis ve kontrol gruplar n n lökosit, trombosit, sedimentasyon, İ/T oran, CRP, AAGP değerleri ve bu parametrelerin gruplara göre istatistiki yorumu Tablo 1 de gösterilmiştir. Ancak, genel olarak sepsis ve kontrol gruplar aras nda parametrelerde anlaml farkl l klar olduğu saptand. Tüm parametrelerin Tollner skorlamas ile aras ndaki korelasyon incelendiğinde ve bunlar kuvvetliden zay fa doğru s raland ğ nda ise IL-6 n n en iyi korelasyonu gösterdiği (r= 0.745) ve bunu s ras yla İ/T oran n n (r= 0.677), CRP nin (r= 0.637), TNF-α n n (r= 0.623), trombosit say s n n (r= -0.571), AAGP nin (r= 0.550) ve IL-1β n n (r= 0.499) izlediği belirlendi. Sedimentasyon h z ve ilginç olarak Tollner in skorlamas içinde yer almas - na rağmen lökosit say s yla Tollner puan aras nda anlaml bir korelasyon yoktu (s ras yla r= 0.057 ve r= -0.144, p> 0.05). Korelasyon sonuçlar, Tablo 2 de gösterilmiştir. Şüpheli sepsis ve sepsis grubundan al nan kan kültürlerinden 9 unda üreme oldu. Bunlardan 6 tanesi sepsis grubunda, 3 tanesi ise şüpheli sepsis grubundayd. En s k üreyen mikroorganizmalar Klebsiella (4 kültür) ve Escherichia coli (2 kültür) idi. Kontrol grubu bebeklerden hiç kaybedilen yok iken, şüpheli sepsis bulgular olan bebeklerden 1 tanesi, sepsis grubundaki bebeklerden ise 5 tanesi kaybedildi. TARTIŞMA Çal şmam zda, konağ n doku zedelenmesi veya infeksiyona bir tepki olarak ortaya ç kard ğ sistemik inflamasyon cevab araşt r lm şt r. Bu cevapta, sitokinlerle akut faz reaktanlar aras ndaki ilişkinin araşt r lmas ise ana amac m zd. Elde edilen sonuçlar bu reaktanlarla sitokinler ve laboratuvar ile klinik aras nda farkl seviyelerde ilişki olduğunu ortaya ç kard. Çal şmam zda ESH nin klinik durumu çok iyi yans - tan bir gösterge olmad ğ tespit edilmiştir. Gerçekten de ESH genel olarak kriyoglobulinemi, poliglobuli, hemoglobinopati durumlar nda yanl ş düşük veya inflamasyonun olmad ğ anemi ve hipergamaglobulinemi durumlarda yanl ş yüksek ç kabilen bir testtir (10). Biz bütün bunlara ilave olarak ESH nin sepsis değerlendirmesinde de hassas olmayan ancak klasik bir test olduğunu düşünüyoruz. Tablo 1. Çal şma gruplar n n klinik ve laboratuvar bulgular (ortalama ± standart hata). Sepsis (n= 7) Şüpheli sepsis (n= 7) Kontrol (n= 9) Gebelik haftası 35.7 ± 1.1 b,c 39.1 ± 0.7 38.3 ± 0.5 Tollner puanı 13.9 ± 1.2 a 7.1 ± 0.8 1.6 ± 0.6 Lökosit (x 10 9 /L) 13.6 ± 5.0 16.8 ± 2.4 12.8 ± 1.1 Trombosit/mm 3 74.1 ± 34.2 b,c 268.1 ± 70.8 288.3 ± 28.7 İ/T oranı 0.26 b 0.21 d 0.09 Sedimentasyon hızı (mm/saat) 27.1 ± 4.7 43.4 ± 14.3 d 16.1 ± 2.4 CRP (mg/dl) 15.4 ± 3.2 b,c 7.9 ± 1.6 2.8 ± 1.3 AAGP (g/l) 1.23 ± 0.2 b 1.16 ± 0.2 d 0.4 ± 0.08 IL-1β (pg/ml) 35.4 ± 18.9 e 7.0 ± 2.0 5.5 ± 0.3 IL-6 (pg/ml) 560.8 ± 170.2 b,c 35.8 ± 7.5 11.6 ± 3.2 TNF-α (pg/ml) 301.0 ± 94.3 b,c 44.8 ± 17.2 51.5 ± 27.1 a: Tüm gruplar arasında p< 0.05; b: Sepsis ve kontrol grubu arasında p< 0.05; c: Sepsis ve şüpheli sepsis arasında p< 0.05; d: Şüpheli sepsis ve kontrol grubu arasında p< 0.05 (işaret olmayan satırda p> 0.05 tir); e: Kruskall-Wallis e göre p> 0.05. 168

Tablo 2. Çal şmada kullan lan değişkenler aras ndaki korelasyon katsay lar. Tollner Lökosit Trombosit İ/T Sedim CRP AAGP IL-1β** IL-6 TNF-α Lökosit -0.144 1 0.012-0.096 0.297 0.007 0.278-0.443* -0.041-0.037 Trombosit -0.571* 0.012 1-0.330 0.414* -0.261-0.295-0.361-0.494* -0.432* İ/T 0.677* -0.096-0.330 1 0.360 0.705* 0.401 0.436* 0.570* 0.476* Sedim 0.057 0.297 0.414* 0.360 1 0.303 0.315-0.169-0.093-0.120 CRP 0.637* -0.007-0.261 0.705* 0.303 1 0.370 0.567* 0.585* 0.568* AAGP 0.550* 0.278-0.295 0.401 0.315 0.370 1 0.266 0.467* 0.378 IL-1β** 0.499* -0.443* -0.361 0.436* -0.169 0.567* 0.266 1 0.535* 0.521* IL-6 0.745* -0.041-0.494* 0.570* -0.093 0.585* 0.467* 0.535* 1 0.924* TNF-α 0.623* -0.037-0.432* 0.476* -0.120 0.568* 0.378 0.521* 0.924* 1 Değerler r = olup, * Bu korelasyonlarda p< 0.05 tir. ** IL-1β için Sperman korelasyon analizi kullanılmıştır. İ/T nötrofil oran hem basit hem de uzun y llard r tan ya hizmet eden bir testtir. Oran n 0.2 den daha yüksek olmas sepsisi destekler (11). Yap lan bir çal şmada CRP ve İ/T oran yenidoğan sepsisinde karş laşt r lm ş ve her ikisinin de oldukça faydal olduğu bildirilmiştir (12). Pecheva ve arkadaşlar n n, yapt klar çal şmada İ/T oran n n yenidoğan sepsisinde %96 oran nda duyarl l k ve özgüllüğe sahip olduğu saptanm şt r (13). Tegtmeyer ve arkadaşlar da, İ/T oran n n sepsisin erken ve geç döneminde büyük değişiklik göstermemesinin önemli bir avantaj olduğunu belirtmişlerdir (14). Bizim çal şmam zda da İ/T oran n n oldukça başar l ve klinikle çok iyi bir uyum içinde olmas, bu basit testin ayn zamanda güvenilir olduğunu da düşündürmüştür. Çal şmam zda trombosit say s sepsislilerde belirgin şekilde azalm ş ancak şüpheli sepsislilerde kontrol grubuna göre bir fark görülememiştir. Trombosit say s duyarl ve özgül olmayan bir geç dönem belirteci olarak kabul edildiği için, klinikle aras nda anlaml bir korelasyon olmas na rağmen biz de trombosit say s n n sepsisin değerlendirilmesinde dikkatli kullan lmas gerektiğine inan yoruz (3). AAGP nin çal şmam zda tercih edilmesinin nedeni, baz yay nlarda AAGP ile TNF-α aras nda güçlü bir ilişkinin olduğunun belirtilmesiydi (15). Bizim çal şmam zda ise TNF-α ile AAGP aras nda zay f bir korelasyon saptanm şt r. Bir başka çal şmada her ikisi de hepatositlerden aç ğa ç ksa da AAGP nin sistemik inflamatuvar cevab göstermedeki başar s CRP ye göre daha düşük bulunmuştur ve bu bizim sonuçlar - m zla da uyumludur (16). Moore ve arkadaşlar ise akut faz cevab nda AAGP nin rolünün çok önemli olduğunu ve fare modeli üzerinde gerçekleştirdikleri çal şmada AAGP nin septik şoka karş koruyucu bir rolünün olduğunu bildirmişlerdir (17). Biz AAGP seviyelerinin sepsis puan yla orta dereceli bir korelasyon gösterdiğini saptad k. Buna karş l k AAGP nin sepsis, şüpheli sepsis ve kontrol gruplar nda anlaml farkl l k göstermesi nedeniyle sepsis tan s nda yararl olabileceğini düşünüyoruz. Ancak, yapt ğ m z başka bir çal şmadaki ön sonuçlar m z (yay nlanmam ş veri) AAGP nin kronik inflamasyonda sepsisten daha iyi netice verdiğini göstermiştir. Akut faz reaktanlar n n içinde CRP uzun y llard r en kullan şl testlerden biri olma özelliğini sürdürmektedir (7). Ancak, CRP nin bir kez ölçülmesinin yeterli olmayacağ, tekrarlayan ölçümlerde art ş olmas n n daha değerli olduğu da bildirilmiştir (18). Axel ve arkadaşlar da, CRP nin bakteriyel infeksiyonlarda %100 özgül olmad ğ n, mekonyum aspirasyonu ve perinatal hipoksi durumlar nda da artt ğ n, kendi çal şmalar nda CRP ye ait yanl ş pozitif sonuçlarla karş laş ld ğ n fakat IL-8 ile kombine edildiğinde CRP nin yüksek bir duyarl l ğa sahip olduğunu bildirmişlerdir (19). Çal şmam zda, CRP nin Tollner puan yla IL-6 ve İ/T oran ndan sonraki en iyi korelasyonu göstermesi yukar daki görüşlerle büyük ölçüde uyumludur. Bu nedenle biz CRP nin, İ/T oran ve IL-6 ile kombine edilmesi gerektiğine inan yoruz. TNF-α ve IL-1 birbirine yak n olduğu kabul edilen iki sitokindir. TNF-α n n koagülasyon sistemi, fibrinoliz ve nötrofil aktivasyonuyla ilişkili olduğu, IL-1 in de nötrofillere olan etki d ş nda TNF-α ya benzediği an- 169

Soylu H, Çığlı A, Pelik F, Bay A, Kutlu NO, Özgen Ü, Akıncı A laş lm şt r (1,20). IL-1 ve TNF-α n n hayvanlara yüksek dozda verildiğinde sepsisin tipik bulgular na yol açt ğ, insanlarda da her ikisinin pirojenik etkisi olduğu saptanm şt r (21). Çal şmam zda, IL-1β ile TNFα n n aras nda anlaml bir korelasyon bulunmas sepsiste her iki markerin birlikteliğine işaret edebilir. Akut faz reaktanlar ile sitokinlerin ilişkisini araşt ran bir çal şmada ise Koj ve arkadaşlar, IL-1 ve TNFα n n akut faz reaktanlar n n sentezi üzerinde farkl etkiler gösterdiğini tespit etmişlerdir (21). Andrejko ve arkadaşlar da, serumdaki TNF-α n n sistemik infeksiyonlarda ileri derecede yükseldiğini, peritonit gibi fokal infeksiyonlarda ise parakrin etkiden dolay hafif yükseldiğini söylemişlerdir (15). Çal şmam zda, şüpheli sepsislilerde kontrol grubundan farks z olan TNF-α n n sepsislilerde ileri derecede artmas ndan dolay, onlar n sistemik infeksiyonla ilgili gözlemini destekliyoruz. IL-6 da diğer sitokinler gibi sepsiste önemli rol oynar. Akut faz proteinlerinin sentezi, immünglobulin üretimi, T-hücrelerinin çoğalma ve farkl laşmas, naturel killer hücre aktivitesinin ve megakaryositlerin olgunlaşmas n n h zland r lmas IL-6 n n etkisi alt ndad r (20,22). IL-6 n n akut faz cevab n n ana düzenleyicisi ve CRP ile direkt ilişkili bir sitokin olduğu da bildirilmiştir (20,22). Çal şmam zda, lökosit say s hariç diğer tüm testlerle, klinikle, CRP ve AAGP gibi akut faz reaktanlar ile en iyi korelasyonu gösteren sitokin IL-6 olup, bu durum literatürle oldukça uyumludur. Yap lan 2 çal şmada IL-6 seviyesinin yenidoğan infeksiyonlar nda erken dönemde yükseldiği saptanm ş ve bu durumun şüpheli sepsislerde önemli olduğu vurgulanm şt r (22,23). Önal ve arkadaşlar n n yenidoğan sepsisleri ile ilgili çal şmas nda, IL-6 n n oldukça yüksek bir özgüllük ve negatif öngörü değerine sahip olduğu ve CRP olmaks z n da tek baş na kullan labileceği bildirilmiştir (24). Ancak bu görüşe baz araşt rmac lar kat lmam ş, IL-6 n n tek baş na sepsiste kullan lamayacağ n çünkü erken dönemde yükselip erken dönemde düştüğünü, CRP nin ise daha geç yükselip daha geç düştüğünü dolay s yla her ikisinin birlikte kullan lmas gerektiğini vurgulam şlard r (25). Biz de IL-6, CRP ve İ/T oran n n birlikte kullan lmas gerektiğini düşünüyor ve bu araşt rmac lara burada kat l yoruz. Ancak, çal şmam zda sepsis olduğu bilinen hastalar n hiçbirinde IL-6 y düşük olarak saptamad ğ m z için diğer sonuçlara kat lm yoruz. Sonuç olarak; yenidoğan sepsislerinin tan s nda çeşitli laboratuvar testleri araşt r lmakta ve her gün bu testlerin say s biraz daha artmaktad r. Bu sepsislerin ciddiyeti gözönüne al n rsa bu durum çok doğald r. Ancak, bizim çal şmam z uygulanmas kolay ve küçük laboratuvarlarda dahi yap labilen İ/T oran ile CRP nin halen çok k ymetli olduğunu bir kez daha ortaya koymuştur. Bunlara yeni testlerden birisi olan IL-6 n n da ilave edilmesiyle yenidoğan sepsisi tan - s nda klinisyenlerin işinin biraz daha kolaylaşabileceğine inan yoruz. KAYNAKLAR 1. Axel RF, Steinbach G, Kron M, et al. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics 1999; 104: 447-53. 2. Dear P. Infection in the newborn. In: Rennie JM, Roberton NRC (eds). Textbook of Neonatology. 3 rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone 1999: 1109-212. 3. Edwards MS, Baker CJ. Sepsis in the newborn. In: Katz SL, Gershon AA, Hotez PJ (eds). Krugman s Infectious Diseases of Children. 10 th ed. St. Louis: Mosby 1998: 415-28. 4. Yurdakök M. Neonatal sepsiste antibiyotik tedavisi. IX. Ulusal Neonatoloji Kongresi, Kongre Kitab. Mersin: 25-28 Ekim 1998; 2-18. 5. Cole FS. Bacterial infections of the newborn. In: Taeusch HW, Ballard RA (eds). Avery s Diseases of the Newborn. 7 th ed. Philadelphia: WB Saunders Company 1998: 490-512. 6. Engler R. Proteins of the inflammatory reaction. Regulatory functions. Ann Biol Clin 1988; 46: 336-42. 7. Bistrian BR. Acute phase proteins and the systemic inflammatory response. Crit Care Med 1999; 27: 452-3. 8. Lyoumi S, Tamion F, Petit J, et al. Induction and modulation of acute-phase response by protein malnutrition in rats: Comparative effect of systemic and localized inflammation on interleukin-6 and acute-phase protein synthesis. J Nutr 1998; 128: 166-74. 9. Derman U, Aktaç GA, Büyükünal E. Ölç-Biç-Seç ve Uygula: Klinik Epidemiyoloji ve Sosyal T p Kitab. İstanbul: Cerrahpaşa T p Fakültesi Yay nlar 1982: 7-131. 10. Dubost JJ, Soubrier M, Meunier MN, et al. From sedimentation rate to inflammation profile. Rev Med Interne 1994; 15: 727-33. 11. Silveira RC, Procianoy RS. Evaluation of interleukin- 6, tumour necrosis factor-α and interleukin-1 ß for early diagnosis of neontala sepsis. Acta Paediatr 1999; 88: 647-50. 12. Berger C, Uehlinger J, Ghelfi D, et al. Comparison of 170

C-reactive protein and white blood count with differential in neonates at risk for septicaemia. Eur J Pediatr 1995; 154: 138-44. 13. Pecheva N, Petrova P, Todorova E. A comparison between 11 clinico-laboratory indices for the early diagnosis of neonatal sepsis. Akush Ginekol 1995; 34: 29-33. 14. Tegtmeyer FK, Horn C, Richter A, et al. Elastase α 1 proteinase inhgibitor complex, granulocyte count, ratio of immature to total granulocyte count, and C- reactive protein in neonatal septicaemia. Eur J Pediatr 1992; 151: 353-6. 15. Andrejko KM, Deutschman CS. Acute-phase gene expression correlates with intrahepatic tumor necrosis factor-α abundance but not with plasma tumor necrosis factor concentrations during sepsis/systemic inflammatory response syndrome in the rat. Crit Care Med 1996; 24: 1947-52. 16. Chen SC, Wang SM. C-reactive protein in the diagnosis of acute appandicitis. Am J Emerg Med 1996; 14: 101-3. 17. Moore DF, Rosenfeld MR, Gribbon PM, et al. Alpha- 1 acid (AAG, orosomucoid) glycoprotein: Interaction wiht bacterial lipopolysaccharide and protection from sepsis. Inflammation 1997; 21: 69-82. 18. Pourcyrous M, Bada HS, Korones SB, et al. Significance of serial C-reactive protein responses in neonatal infection and other disorders. Pediatrics 1993; 92: 431-5. 19. Axel RF, Kron M, Pohlandt F, et al. Comparison of procalcitonin with interleukin-8, C-reactive protein and differential white blood cell count for the early diagnosis of bacterial infections in newborn infants. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 666-71. 20. van der Poll T, van Deventer JH. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Infect Dis Clin North Am 1999; 13: 413-26. 21. Koj A, Kurdowska A, Magielska ZD, et al. Limited effects of recombinant human and murine interleukin-1 and tumour necrosis factor production of acute phase proteins by cultured rat hepatocytes. Biochem Int 1987; 14: 553-60. 22. Christian B, Bundschu J, Gallati H, et al. Interleukin- 6: A sensitive parametere for the early diagnosis of neonatal bacterial infection. Pediatrics 1994; 93: 54-8. 23. Doellner H, Arntzen K, Haereid P, et al. Interleukin- 6 concentrations in neonates evaluated for sepsis. J Pediatr 1998; 132: 295-9. 24. Önal EE, Kitapç F, Dilmen U, et al. Interleukin-6 concentrations in neonatal sepsis. Lancet 1999; 353: 239-40. 25. Mehr S, Doyle L. Interleukin-6 concentrations in neonatal sepsis. Lancet 1999; 353: 1798. YAZIŞMA ADRESİ: Yrd. Doç. Dr. Hanifi SOYLU İnönü Üniversitesi Turgut Özal T p Merkezi Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Anabilim Dal 171

Soylu H, Çığlı A, Pelik F, Bay A, Kutlu NO, Özgen Ü, Akıncı A MALATYA 172