Transplantasyon Sonrası Tüberküloz: Tanı ve Tedavi Dr. Mustafa Keleş Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları AD-Nefroloji BD Atatürk Üniversitesi Organ Nakli Merkezi 22-26 Ekim 2015, Antalya
Zorunlu aerob Aside dirençli Kapsülsüz Hareketsiz 0.3-0.6 m 1-4 m Tüberküloz (Tbc), başta akciğer olmak üzere vücudun tüm organlarında Mycobacterium tuberculosis in neden olduğu hastalığa verilen addır.
Tahmin edilen olgu sayısı WHO: Global Tuberculosis Control 2011
Tahmin edilen yeni tüberküloz olguları WHO Report
Türkiye de Tüberküloz 2005 2006 2007 2008 2009 Kayıtlı toplam hasta sayısı 20.535 20.526 19.694 18.452 17.402 Olgu hızı (100.000 nüfusta) 28,5 28,1 27,9 25,8 24,0 Hasta sayısında yıllık düşüş - %0 %4,1 %6,3 %5,7
Tüberküloz hastası her öksürük ile; 1-5 mikron çapında, 1-3 adet basil içeren, 3500 kadar enfeksiyöz parçacığı etrafa saçar. Öğretensoy M. Tüberküloz 2010; pp 62-65
Alveol Makrofaj Tüberküloz Basili Alveol Duvarı Alveoler Lümen Alveoler Lümen Kapiller Alveollere ulaşan basiller alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilerek yok edilmeye çalışırlar. Eyüboğlu FÖ. Tüberküloz 2010; pp 66-70
Alveoler Makrofajlar içinde basiller çoğalır
Aktive Olmuş Makrofajlar Lenfositler Küçük Kazeöz Merkez Makrofaj ve alveol içinde çoğalan basiller lokal bir inflamasyon oluştururlar ve lenfatik yol ile bölgesel lenf nodlarına taşınırlar. Bölgesel lenf nodundan V.C.S. ile sistemik dolaşıma dağılırlar.
Aktive T Hücreler Kemotaktik Lenfokinler T Hücresi İnterstisyum
Tüberkülozda Doğal Seyir Tüberküloz Basili Primer Enfeksiyon % 95 Yaşam Boyu Hastalık Yok %90 Enfeksiyonun Kontrolü %5 Direnç Zayıflaması Yıllarca Hastalık Yok Primer Enfeksiyonun Progresyonu %5 AKTİF TÜBERKÜLOZ
Tüberküloz Yerleşimi 50% 15% 11% Yayma (+)AC Yayma (-) AC Lenf bezi Plevra Kemik Eklem GÜS 4% 1% 2% 3% 3% 4% 7% Miliyer Menengit Periton Diğer Köktürk N, Özkara Ş. Tüberküloz 2010; pp 246-252.
Fishman JA. Kidney Transplantation Principles and Practice 2014: pp 491-510
Transplant Alıcılarında Tbc Prevelansı Gelişmiş ülkelerde % 1.2-6.4 Endemik bölgelerde %10-15 % 4.2 % 4.1 Aguado JM et al. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276 Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
Böbrek Nakli Alıcılarında Tbc İnsidansı %0,5-%15 Genel Popülasyondan 20-74 kat daha fazla Mortalite % 29 Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis 2005;40:581-587.
Frequency and incidence of tuberculosis (TB) in the RESITRA (Spanish Network of Infection in Transplantation) cohort. Prospektif bir çalışmada 16 transplant merkezinde toplam 4388 hasta Genel popülasyonda insidans 19/100.000 Spanish Network of Infection in Transplantation. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657 65.
İnsidans ve Ortalama Latent Peryod % 5.8 Cavusoglu C, Cicek-Saydam C, Karasu Z, et al. Clin Transplant 2002;16:257-261.
Transplantasyon sonrası tüberküloz gelişimi için risk faktörleri Aguado JM, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1276 84.
Tüberkülozla enfekte bağışıklığı baskılanmış kişilerde aktif TBC gelişme riski Rose DN. Arch Intern Med 2000;160:1513-21.
? Tüberküloz gelişmesi hangi yollarla olmaktadır? Çoğunlukla reaktivasyon şeklinde gelişir Donör kaynaklı geçişler olabilir Nakil sorası gelişen yeni enfeksiyon şeklinde olabilir Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis. 2005; 40: 581-7.
? Tüberkülozda organ tutulumu hangi oranlarda olmaktadır? 1/3 ile ½ oranında Dissemine veya ekstrapulmoner tutulum göstermektedir Fiske CT, et al. BMC Infect Dis. 2010;10:16.
? Böbrek nakilli hastalarda tüberküloz tanısı koymak için temel yöntemler nelerdir 1 Klinik şüphe 2 Bakteriyolojik tanı 3 Histopatolojik tanı Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011 KDIGO, 2009 AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57 GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
? Tüberkülozda görülen semptom ve bulgular nelerdir Ateş En sık rastlanan semptom Dissemine tüberkülozda %91oranında Lokalize tüberkülozda %64 oranında Diğer Semptomlar Öksürük Gece terlemesi Kilo kaybı Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
? Tüberkülozda akciğer dışı yerleşimler nerelerde olmaktadır GİS tutulumu gis kanaması peritonit ülser Karaciğer ve pankreas Cilt Kas Kemik ve eklem Lenf Nodu MSS Genitoüriner sistem Larinx Adrenal bez Tiroid bezi Oküler tutulum Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis. 2005; 40: 581-7.
? Tüberküloz tanısında akciğer radyolojisinin yeri nedir? Hiçbir radyolojik imaj akciğer tüberkülozuna özgü değildir Hiçbir radyolojik lezyon tüberkülozun aktif veya inaktif olduğunu göstermez Kiyan E, et al.. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:764-70 Janzen DL, et al. Clin Radiol. 1993; 47: 159-65
? Tüberküloz tanısında akciğer radyolojisinin yeri nedir? Sadece akciğer grafisiyle aktif Tbc tanısı konulamaz fakat Tbc için tipik radyolojik bulgular tanıyı destekler. Akciğer tomografisi veya yüksek rezolusyonlu tomografi pulmoner komplikasyonları saptamada akciğer grafisine üstün değildir Kiyan E, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7:764-70 Janzen DL, et al. Clin Radiol. 1993; 47: 159-65
? Tüberküloz tanısında akciğer radyolojisinin yeri nedir? Radyolojik bulgular % Fokal İnfiltratif 40 Milier Patern 22 Nodül 15 Plevral Effüzyon 13 Diffüz intertisyel infiltrasyon 5 Kavite 4 Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
? Böbrek nakilli hastalarda tüberküloz tanısı koymak için temel yöntemler nelerdir 1 Klinik şüphe 2 Bakteriyolojik tanı 3 Histopatolojik tanı Moosa MR. Kidney Transplantation Principles and Practice 2014: pp 643-675 Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011 KDIGO, 2009 AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57 GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
? Tüberküloz tanısı için hangi bakteriyolojik tetkikler yapılmalıdır? Yayma ve Kültür Yapılması Balgamdan Bronkoalveoler lavaj sıvısından Abse sıvısından Vücut sıvılarından
TANIDA MİKROSKOPİ - Yayma Erlich Ziehl Neelsen boyasında Tbc basillerinin mikroskopik görünümü (kırmızı renkte) Floresan mikroskopide parlak olarak görülen Tbc basilleri Asit ve alkolle yıkandığında boyasını vermediği için aside rezistan basil (ARB) denir. 30
Katı Besiyerleri Sıvı Besiyerleri Yumurtalı Agarlı Lowenstein-Jensen Middlebrook 9H10 BACTEC -460 TB Hızlı Sonuç Düşük maliyet
Biyopsi Tutulan organlardan histopatolojik inceleme için biyopsi alınabilir Doku örneklerinde tipik bulgu epitelioid histiositler, dev hücreler ve lenfositlerle çevrili kazeifiye granülom Dokularda EZN ile basil gösterilebilir
? Nakilli hastalarda TBC tanısı niçin gecikmektedir? Atipik klinik Atipik radyoloji Altta yatan hastalığa ait semptom ve bulgular Tbc ile karışır Akciğer dışı tüberkülozun sık olması Eşlik eden fırsatçı enfeksiyonlar TDT pozitifliğinin düşük olması Balgamda ARB pozitifliğinin düşük olması Kıyan A. Tüberküloz 2010; pp 383-398
Tüm incelemelere rağmen olguların bir kısmına mikrobiyolojik veya patolojik tetkiklerle tanı konulamamaktadır İnvaziv işlem yapılamıyorsa Klinik ve radyolojik bulgular destekliyorsa ampirik anti-tbc tedavi başlanarak yanıt değerlendirilmelidir Kıyan A. Tüberküloz 2010; pp 383-398 Yoon Soo P, et al. Yonsei Med J. 2004; 45: 865-72
Tedavi kullanılan primer ilaçlar İlaç dozu mg/kg Maksimum doz mg/gün İzoniazid 5 300 Rifampisin 10 600 Rifabutin 5 300 Etembutol 15-25 1600 Pirazinamid 25-30 2000 Morfozinamid 40 3000 Kumar D, Humar A. The AST Handbook of Transplant Infections, 2011: pp 74-76. Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
Tedavi kullanılan alternatif ilaçlar İlaç dozu mg/kg Maksimum doz mg/gün Levofloxacin 1000 Streptomisinin 15 1000 Kanamycin 15 1000 Amikacin 15 1000 Ethionamide 15-20 1000 Cycloserine 10-15 1000 Capreomycin 15 1000 Kumar D, Humar A. The AST Handbook of Transplant Infections, 2011: pp74-76.
Başlangıç Tedavisi 2 ay İzoniazid Rifampisin veya Rifabutin Etambutol Pirazinamid veya Morfozinamid İdame Tedavi 4 ay İzoniazid Rifampisin veya Rifabutin
Rifampisin sitokrom p450 enzim sisteminin güçlü bir uyarıcısıdır Tacrolimus, siklosporin, sirolimus ve everolimus kan düzeylerini düşürebilir Akut rejeksiyona neden olabilir CNI ve sirolimusun dozunu 3-4 kat arttırmak gerekebilir İlaç düzeyi yakın takip edilmeli
Everolimus daha az etkilenir Glukokortikoidlarin düzeyinde de azalamaya sebep olabilir Rifabutin, rifampisine alternatif bir ilaç olabilir
Hepatotoksisite İzoniazid, Rifampisin, Pirazinamid sorumludur Semptom olsun olmasın transaminaz değerlerinin normalin üst sınır değerinin 5 katını aşması Hepatit semptomu olan hastada transaminaz değerlerinin normalin üst sınırının 3 katını aşması Bilirubin değerinin 1,5 mg/dl üzerine çıkması
? Nakil önsesi hastalar latent enfeksiyon açısından nasıl değerlendirilmeli? Tüm böbrek nakli hastalara Tüberkülin Deri Testi (TDT) yapılmalı TDT negatif gelen hastalarda 1-2 hafta sonra test tekrarlanabilir SDBY olan hastalar anerjik olabilir. TDT negatif olanlarda İGST alternatif olabilir BCG aşısından dolayı TDT pozitif olabilir. İGST yapılabilir Ne İGST ne de TDT aktif enfeksiyon ile latent enfeksiyonu ayırt etmez Subramanian A, uptodate.com 2014. KDIGO, 2009. A Joint Statement of ATS and CDC. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-47.
Ülkemizde tüberkülin deri testi (TDT) reaksiyonunu değerlendirme kriterleri: Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
İnterferon Gama Salınım Testleri (İGST) İGST ile M. tuberculosis antijenlerine yanıt olarak ortaya çıkan IFN-Ɣ salınımını ölçerek M. tuberculosis bağışıklık yanıtının olup olmadığını gösterir. Bugüne kadar iki firma tarafından piyasaya sunulan testler QuantiFERONTB Gold test (QFT-G) T-SPOT.TB test (T-Spot)
İnterferon Gama Salınım Testleri (İGST) Avantajları Tübeküloz dışı mikobakterilere karşı oluşanan PPD pozitifliğinden etkilenmez BCG den etkilenmez Sonuçlar <24 saatte alınır İkinci vizit gerekmez Dezavantajları Donanımlı laboratuvar gerektirir Pahalı Kan örneği 12 saat içinde işleme alınmalı, uygun koşullarda nakledilmeli Testi (+) olan hastalarda ileri yıllarda TB gelişme riskini araştıran prospektif çalışma yok Jeong JC, et al. Transplantation Proceedings 2014; 46: 583-587
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
? Böbrek nakli alıcılarında profilaksi tedavisi kimlere verilmelidir?
Profilaksi Akciğer grafisinde eski Tbc ile uyumlu lezyonları olan Aktif Tbc hikayesi olup, yeterli tedavi almayanlar TDT pozitif olanlar TDT 5 mm veya İGST pozitif hastalara Tedavi edilmemiş TB öyküsü olan vericiden organ nakli yapılması durumlarında. Aktif Tbc lu biri ile temas hikâyesi varsa Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011 KDIGO, 2009 AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57 GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
İzoniyazid Süre: 9 ay Doz: 5 mg/kg Maksimum doz: 300 mg/gün Rifampisin Süre: 4 ay Doz: 10 mg/kg Maksimum doz: 600 mg/gün
GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
Aynı dili konuşanlar değil aynı duyguları paylaşanlar anlaşabilir Mevlana