Olgu sunumu Dr. Meltem Arzu Yetkin Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dr Aliye Baştuğ'a teşekkürlerimle
Hasta. 38y, E, serbest meslek, Artvin-Gürcistan 3 yıl önce beraber yaşadığı kişinin HIV(+) olduğunu öğreniyor Test yaptırıyor: HIV(+) Heteroseksüel Ameliyat- kaza geçirme öyküsü: Yok Kan transfüzyon öyküsü: Yok Damar içi ilaç kullanım öyküsü: Yok Multiple cinsel partner hikayesi: (+)
Fizik Muayene Ateş:36ºC, Nabız :84/dak TA:120/60mmHg Genel durumu iyi, bilinci açık, kopere Orofarenks: Doğal Ağız hijyeni bozuk S1/S2 Ritmik ek ses yok AC Sesleri: Doğal Karında defans, hassasiyet, rebaund: yok Periferik LAP: Yok Vücutta yaygın psöriazise bağlı cilt lezyonları mevcut
Labaratuvar Hemogram BK:2800 hücre/mm3 Hb: 12.3g/dL Plt: 385 000 CRP: 1.09 Sedimantasyon: 15mm/saat PA AC: Normal Glikoz:71 Üre:13 Kreatinin:0,49 AST:42 ALT: 46 GGT:36 ALP:64 HDL:4 LDL:75
Görüntüleme Abdominal USG: Karaciğer boyutları artmış:17 cm, konturu düzgün. KC parankimi grade 2 hepatosteozla uyumlu Safra kesesi boyutları ve duvar kalınlığı normal sınırlardadır. Dalak-Pankreas: Normal Böbrekler: Normal İntraabdominal LAP: yok Mesane-Prostat: Normal
Görüntüleme-2 Toraks Tomografisi Patolojik bulgu saptanmadı Abdominal Tomografi Patolojik bulgu saptanmadı Kraniyel tomografi Patolojik bulgu saptanmadı
Labaratuvar-2 HBsAg: (-) AntiHBs:41 IU/mL AntiHCV: (-) Toksoplazma IgM: (-) Toksoplazma IgG: (+) CMV IgM: (-) CMV IgG: (+) VDRL: (-)
Labaratuvar-3 HIV Doğrulama (WB): (+) HIV RNA: 214 806 kopya/ml WBC:2700 LYM:%11,8 CD3+CD4+ :%0.5 1.6 hücre/µl CD3+CD8+:%50 162 hücre/µl CD4/CD8:0,001
Karar zamanı? Tedavi başlanmalı mı? Şikayeti olmadığından taşıyıcı olarak kabul edip beklenmeli midir?
Ne yaptık? Emtristabin 1x200 mg Tenofovir 1x300mg Truvada tb + Efavirenz 1x600mg TMP-SMZ Klaritromisin HIV direnç testi sonucu bekleniyor
Tedavinin 3. ayı Mart- 2010 Hasta kontrollere düzenli gelmiyor Tedavi başladıktan sonraki ilk kontrolü İlaçlarını düzenli alıyor Ek şikayet: Yok Hb: 13.2g/dL BK: 4400 CD4: 12 hücre/µl (1,6 hücre) Kan Biyokimyası: Normal HIV RNA: 329 kopya/ml (214 816 kopya/ml) HIV direnç test sonucu bekleniyor
Tedavinin 6. ayı Haziran -2010 İlaçlarını düzenli alıyor Ek şikayet: Yok Hb: 15.2g/dL BK: 8000 CD4: 37 hücre/ µl Kan Biyokimyası: Normal HIV RNA: 24 588 kopya/ml
Tedavinin 6. ayı ART yanıtsızlığını düşünmek için çok mu erken?
Hastada Yetersiz virolojik yanıt HIV RNA düzeyi 6. ay sonrasında 400kopya/mL nin üzerinde olması HIV RNA düzeyi 12. ay sonrasında 50kopya/mL nin üzerinde olması
Hastada İmmünolojik yanıtsızlık Tedavinin 12. ayı sonunda CD4 hücre sayısı 25-50 hücre/mm3 yükselme olmaması Bazal CD4 hücre sayısının altına düşmesi
Virolojik başarısızlığın yönetilmesi HIV-VY> 500/1000 kopya/ml Rejimi en kısa sürede değiştirin Direnç test sonucuna göre hareket edin Direnç mutasyonu yoksa Uyumu kontrol edin Terapötik ilaç izleme Direnç mutasyonu varsa İlaç öyküsü Uzman görüşü Yeni rejim ile amaçlanan 3 ay sonra HIV-VY< 400 kopya/ml 6 ay sonra HIV-VY <50 kopya/ml
Tedavi Yanıtsızlığı Düşünülüyor- Ne yapmalıyım? 3FTC/TNF+EFV Antiretroviral direnç sonucu yok Tedaviyi hemen değiştir? Antiretroviral direnç sonucu çıkana kadar aynı tedaviye devam edelim???? 3FTC/TNF+LPN/r 3FTC/TNF+EFV
Ne yaptık? Direnç testi sonucu araştırıldı, gönderilemediği saptandı Direnç testi gönderildi Tedaviye devam edildi 1 ay sonraya hasta kontrole çağrıldı
Direnç Testi sonucu Nükleozid/Nükleotid RTİ Direnç Mutasyonu L74I, M184V Non-Nükleotid RTI K101E, G190S Proteaz inhibitörleri Major direnç mutasyonu yok Minör direnç mutasyonu, L10V
Direnç Testi sonucu Nükleozid/Nükleotid RTİ Lamivudin: Yüksey düzey R Emtristabin: YDR Abakavir: Orta düzey R Zidovudin: Duyarlı Tenofovir: Duyarlı Stavudin: Duyarlı Proteaz inhibitörleri Darunavir/r: Duyarlı Lopinavir/r: Duyarlı İndinavir: Duyarlı Nelfinavir: Duyarlı Non-Nükleotid RTI Delavirdin: Orta düzey R Efavirenz: Yüksek düzey R Nevirapin: Yüksek düzey R
Sık Görülen NRTI Mutasyonları
Mutations in the Reverse Transcriptase Gene Associated with Resistance to Nucleoside and Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (nrtis) (cont) Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine
Major nrti mutasyonları M184V: lamivudin ve emtrisitabin direnci didanosin ve abacavir direnç oluşturabilmektedir zidovudin ve tenofovir etkinlik olmaktadır K65R: tenofovir mutasyonunun göstergesi abacavir, stavudin, didanosin direnci gösterir L74V: abacavir ve didanosin direnci Thymidine analogue mutations (TAMS): bütün NRTI direnci oluşturur NRTI direnci olduğunda, bazı NRTI hala etkinlik gösterebilmekte ve HIV RNA yı baskılamaktadır
Timidin analog mutasyonları Zidovudin ve stavudin timidin analoglarıdır Benzer direnç şekli gösterir (TAMs) Sık görülen mutasyonlar M41L, L210W, T215Y, D67N, K70R, K219Q/E/N TAMs iki şekilde gelişebilmektedir Tip I: 41, 210, 215: Bütün NRTI + tenofovir direnç vardır Tip 2: 67, 70, 219: Direnç çoğunlukla ZDV ve d4t karşıdır
ZDV veya d4t etkinliklerinin tamamen ortadan kalkması için en az 3 TAMs mutasyonu gelişmelidir Bazı NRTI mutasyonları Ör: T215Y HIV in NNRTI karşı duyarlılığını artırmaktadır Nevirapine, efavirenz ve etravirin NNRTI in virolojik cevabını artırabilmektedir M184V mutasyonu TAMs mutasyonunun gelişmesini geciktirmektedir 1. Clark SA et al AIDS 2006 20 981
M184V Tedavi alan hastalarda en sık gözlenen mutasyondur Gelişen ilk mutasyonlardan biridir Lamivudin ve emtrisitabin karşı yüksek düzey dirence neden olur abacavir ve ddi duyarlılığında orta düzey azalma olur Zidovudin, tenofovir, stavudin karşı duyarlılık artışı gelişir Bu ilaçlara karşı gelişmiş direnci kısmi olarak döndürür Bu tip mutasyon gelişen HIV less fit Johnson V et al. Topics in HIV Medicine 2010 18: 156 Thompson MA et al JAMA 2010 304:321
K65R Tenofovir direncinin göstergesidir Tenofovir almayan stavudin tedavisine yanıtsız non-subtype B HIV hastalarının % 4-11 bulunabiliyor Abacavir, stavudine ve ddi çapraz direnci gösterir Özellikle non subtip B enfeksiyonlarında viral fitness etkilemektedir M184V ile beraber olabilmektedir M184V gibi zidovudin karşı duyarlılığı artırmaktadır 3 veya daha fazlatams (M41L, L210W, T215Y) tenofovire dirence yol açar Tenofovir tedavisi alan hastalarada TAMs gelişmesi K65R mutasyonunun gelişmesini azaltmaktadır Emtricitabin kullanımı K65R gelişmesine karşı koruyucu olabilmektedir Wallis C et al JAIDS 2010; 53 480 2. Gallant JE et al NEJM 2006 354 251 3. Von Wyl V et al Clin Infect Dis 200846 1299
Birden fazla nükleozid direncine yol açan mutasyonlar Q151M kompleksi Tenofovir hariç diğer NRTI dirence yol açar T69 yerleştirme mutasyonu (69S) Beraberinde 41, 210 ve 215 numaralı kodonlarda TAM olduğunda tenofovir dahil bütün NRTI direnç gözlenir Bu mutasyonlar genellikle didanozin+zidovudin/stavudin kullanıldığında gözlenmektedir Miller MD et al J Infect Dis 2004 189 937
Sık Görülen NNRTI Mutasyonları
Mutations in the Reverse Transcriptase Gene Associated with Resistance to Nonnucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz Etravirine Nevirapine Rilpivirine
Major nnrti mutasyonları K103N En sık gözlenen nnrti mutasyonudur efavirenz / nevirapine yüksek düzey dirence yol açar Etravirinde dirence yol açmaz Y181C Nevirapine yüksek düzey, efavirenze orta düzey dirence yol açar etravirine hafif düzey direnç
Y181C Nevirapin ve efavirenz direnç gelişimi için düşük düzey genetik bariyere sahiptir NVP ve EFV arasında çapraz direnç mevcuttur Çapraz dirence tek bir mutasyon yol açabilir Y181C ve K103N NNRTI kullanımına bağlı dirence yol açan en sık mutasyonlardır Y181C nevirapin kullanımı sırasında sıklıkla gelişmektedir K103N efavirenz kullanımı sırasında sıklıkla gelişmektedir Her iki mutasyonda yüksek düzey direnç gelişmesine yol açmaktadır Etravirin 2. jenerasyon NNRTI: Direnç gelişimi için yüksek genetik bariyere sahiptir. Johnson V et al. Topics in HIV Medicine 2010 18: 156 Thompson MA et al JAMA 2010 304:321
Hastanın geliş zamanı: Tedavinin 11. ayı Ek şikayet: genital siğil Genital bölgede yaygın HPV enf Tüm anal bölgeyi kaplayan, yaygın büyük ve küçük papiller lezyonlar Kötü koku Hb: 12.3 g/dl BK: 4400 CD4: 6 hücre/ µl Kan Biyokimyası: Normal HIV RNA: 9970 kopya/ml
Ne yapalım?
Rehberler ne öneriyor? Tedavi değişikliği en az iki mümkünse üç aktif ilaç ile yapılmalı (AI) Hızlı direnç gelişimi olabileceğinden tek ilaç değişimi önerilmez (BII) Tedavi deneyimi fazla olan hastalarda, maksimum virolojik baskılama mümkün olmayabilir Bu durumlarda ART; Klinik progresyonu durdurmak CD4 sayısını korumak ve toksiteyi azaltmak için devam edilebilir(ai) DHHS rehberi
Direncin gösterilmesi durumunda yapılacaklar Yeni rejimde en az 2 ve tercihen 3 aktif ilaç kullanın Daha önce kullanılmamış sınıflardan aktif ilaçlar Her rejimde en az 1 tam aktif PI/r+daha önce kullanılmamış sınıftan, genotipik teste göre seçilmiş 1 ilaç (füzyon, integraz veya CCR5 antogonisti) kullanın EACS rehberi
Ne başlayalım? Tenofovir+zidovudin+PI Zidovudin+stavudin+PI Tenofovir+stavudin+PI Zidovudin ve stavudin o dönemde ülkemizde bulunmuyor
Ne başladık? Emtristabin 1x200 mg Tenofovir 1x300mg TMP-SMZ Klaritromisin Truvada tb + Lopinavir/ritonavir 2x2 tb (200/50mg)
Bugün olsa ne başlayabilirdik? Tenofovir-Emtrisitabin ile birlikte Raltegravir (Isentress ) Elvitegravir-cobisistat (Stribild ) Darunavir+ritonavir (Prezista )
Hastada... Dermatoloji konsültasyonu Punch biyopsi Medikal tedaviden yarar sağlamaz Eksizyon için Genel Cerrahi Konsültasyonu Genel cerrahi konsültasyonu Lezyonlar çok yaygın olduğundan, büyük bir anatomik bozukluğuna yol açabilir-eksizyonu uygun değil Dermatoloji konsültasyonu
Hastaya... Dermatoloji konsültasyonu İkili yaklaşım Koterizasyon Kryoterapi Lezyonlarda azalma
Tedavi değişikliği sonrası 3. ay İlaçları düzenli kullanıyor Ek şikayeti yok CD4; 36 hücre HIV RNA <47kopya/ml
Ancak... Hastanın anal bölgesindeki lezyonlar artmış Hastanın yaşam kalitesini çok bozduğunu belirtiyor FM: Anal bölgede anüsün etrafında yaygın, büyük ve küçük çok sayıda papiller lezyon
Ne yaptık? Dermatoloji konsültasyonu Koterizasyon Podofilin enjeksiyonu 6 ay süre ile IFN tedavisi
Tedavi değişikliği sonrası 5. ay İlaçları düzenli kullanıyor Ek şikayeti yok Anal bölgede lezyonlar minimal CD4; 148 hücre HIV RNA <47kopya/ml
Tedavi değişikliği sonrası 9. ay İlaçları düzenli kullanıyor Ek şikayeti yok CD4; 200 hücre HIV RNA <34kopya/ml
Tedavi değişikliği sonrası 18. ay İlaçları düzenli kullanıyor Ek şikayeti yok CD4; 274 hücre HIV RNA saptanmadı
İlginize teşekkür ederim...