HÜCRE YAŞLANMASI Prof.Dr. T. Ulutin
HÜCRE YAŞLANMASI Hücrenin biyosentez mekanizmalarındaki hatalar toplamıdır Hücresel metabolizmanın yavaşlaması sonucu geri dönüşü olmayan olaylar toplamıdır Yaşlılık DNA dan bilgi akışına biyolojik bariyer oluşturur Biyolojik yaşlanma fizyolojik bir olaydır, büyüme ve gelişmenin bir devamıdır.
Yaşlanma ; doku ve hücrelerin kendilerini yenileme yeteneklerinin, normal fonksiyon ve yapılarının devamı için gerekli işlemlerin, hasara karşı direncin ve tamirin dereceli olarak azalmasıdır. Yaşlanma sonucu ortaya çıkabilen hastalıklar; Ateroskleroz, diyabet, kanser, inme, miyokard enfarktüsü, hipertansiyon
YAŞLANMA TEORİLERİ Genetik saat teorisi Telomer- telomeraz teorisi Yıkıcı hatalar ve hasarlar teorisi
GENETİK K SAAT TEORİSİ Yaşlanma genetik olarak programlanmış bir işlemdir. Genetik saat replikasyon sayısı nabağlı olarak kurulmuştur. Destekleyici bilgiler; Farklı türlerin ve hücrelerin farklı yaşam sürelerine sahip olmaları, Neoplastik değişime uğrayan hücrede yaşlanmanın durması, replikasyon devam etmesidir.
**Farklı yaşam sürelerine sahip olma nedenleri; Genetik farklılıklar Beslenme farklılıkları Dokular arası farklılıklar farklı replikasyon aktivitesi
Dr. Leonard Hayflick ve arkadaşları: kültürde üretilen birçok memeli hücresinin kendilerini çoğaltma kapasitelerinin sınırlı olduğunu buldular. Fötal, embriyonik veya yenidoğan dokularından alınarak incelen hücrelerde bu hücrelerin yaklaşık 40-60 hücre bölünmesi geçirdiğini ve bundan daha fazla bölünmediğini gösterdiler. Bu bölünme sınır sayısına Hayflick Limiti adı verildi. Hayflick limiti iki tür hücre grubunun varlığınıda açıklar 1- normal ölümlü hücreler 2- ölümsüz kanser hücreleri
Kültür ortamında; İnsan fibroblastının replikasyon sayısı: 50 ± 10 Fare fibroblastının replikasyon sayısı: 15 ± 5 Down sendromlu kişinin fibroblast r.s.: 40 ± 15 (Metabolik hastalıklara sahip -örn.diyabet- ayrıca genetik hastalıklara sahip kişilerde replikasyon sayısı daha düşüktür)
YIKICI HATALAR - HASARLAR TEORİSİ 1- Serbest radikaller tarafından oluşturulan hasarlar 2- Bilgi aktarımındaki hatalar 3- Gen yapısında ve ekspresyonunda değişiklikler
1- Serbest radikaller tarafından oluşturulan hasarlar Superoksit (O-), OH-, Peroksit, Nitrik oksit ( NO- ) Aerobik metabolizmaya sahip memelilerde Oksijen serbest radikaller için ana kaynaktır
Tüm aerobik hücreler birkısım serbest radikalleri üretir Bunların bazısı: Mitokondriyumda elektron transport zincirinde Endoplazmik retikulum okidaz sisteminde Peroksizom ve lizozomun metabolik aktivasyonları sırasında üretilir
Doğal koruyucular (antioksidanlar): Endojen *Superoksit dismutaz *Katalaz *Glutatyon *Peroksidaz Eksojen *E-vitamini *Beta karoten *Selenyum *Askorbik asit (C Vit) **Antioksidan eksikliği ve Lipofuskin pigmentinin artışı yaşlanmayı ilerletir
2- Bilgi aktarımındaki hatalar DNA sentezinde hatalar (polimeraz aktivitesinde yavaşlama ve hatalar) ( genç MRC-5 hücre hattı kültürlerinde replikayon... hızlı yaşlı MRC-5 de... yavaş Mutasyonlar DNA tamir mekanizmasında yavaşlama ve hatalar Ribozomal proteinlere ait sentez enzimlerinde hatalar RNA sentezindeki hatalar Protein sentezindeki hatalar
3- Gen yapısında ve ekspresyonunda değişiklikler A- Nukleus DNAsındaki esas değişimler imler B- Mitokondriyal DNA ve onunla ilişkili enerji metabolizmasındaki değişiklikler iklikler
A- Nukleus DNAsındaki esas değişimler imler Kaybolma (delesyon) Transkripsiyon hataları Gen çoğalması (amplifikasyon) Gende yeniden düzenlenme DNA nın yapısal düzenlenmesindeki hatalar (Örneğin. Metilasyon; gen ekspresyonunun açıp-kapama düğmesi gibi iş görür) Translasyon hataları
B- Mitokondriyal DNA ve onunla ilişkili enerji metabolizmasındaki değişiklikler iklikler Yaşlı hücrelerde; MtDNA da artmış delesyonlar ve Glikoliz yolunda artış gözlenir Yaşlılıkta, fare ve sıçan karaciğer hücre mitokondriyumlarında belirgin solunum kapasitesinde kayıp bsaptanmış.
Yaşlı hücre morfolojisi Sitoplazmada Lipofuskin pigment granülleri Metabolizma son ürünleri Mitokondriumlarda dejenerasyonlar Nukleusta... Düzensiz (girintili- çıkıntılı) nukleus membranı binuklear hücrelerde artış
TELOMER- TELOMERAZ 5 TTAGGGTTAGGGTTAGGG... 3 Kromozom uçlarındaki tekrarlanan nukleotid dizileri TELOMER
Telomerin işlevlerii levleri 1. DNA daki tek zincirli uçları korumak ve ölümsüzlük 2. Kromozomları yeni düzenlemelerden korumak 3. Mayoz profazında eşleşme ve hareketi sağlamak. Kırık kromozomların yapışmasını engellemek
TELOMER Telomerler doğumda yaklaşık 1,000 ila 2,000 tekrarlanan TTAGGG DNA dizileri olarak saptanır Her hücre bölünmesinde bir parça kısalır, belli bir noktaya kadar kısalmaya devam eder Belli noktaya gelindiğinde hücre bir daha bölünmez.
Somatik hücrelerde Telomerler 1.Hücre kültüründe, Her hücre döngüsü sonunda kısalırlar 2.In vivo da yaşlı kişilerin hücrelerinde daha kısadır 3.Telomerdeki boy kısalması yaşlılık sinyalidir ve belli noktaya kadar kısalma devam eder
TELOMERAZ Kısalan telomerler (DNA uçları) özel bir enzim tarafından uzatılır, Bu enzim telomeraz olarak isimlendirilir. Telomeraz ; ribonukleoprotein Protein ve kısa RNA molekülünden oluşur RNA nukleotid dizileri telomer ucundaki tekrarlanan dizilere komplementerdir
TELOMERAZ ~159 bç RNA bölgesi içerir CAAUCCCAA...telomeraz TTAGGG...DNA Ters transkriptaz benzeri enzimdir
TELOMERAZ Telomerleri yaklaşık 10 000 nukleotid çifti kadar uzatır. Telomer boyu ve telomeraz aktivitesi hücrenin kaç kez bölüneceğini tayin eden mekanizmadır Bir çeşit moleküler saat = genetik saat olarak iş görür Tahminen doğumda telomer uzunluğu yaklaşık 15000 bç dir. Ve her bölünmeden sonra 25-200 bç kısalır İnsan hücrelerinde yaklaşık 100 hücre döngüsünden sonra telomer zunluğu kritik noktaya ulaşır ve bölünme durur Ardından hücresel yaşlanma ve ölüm gelir
Somatik hücreler telomerler tekrarları tam olarak doğarlar Ancak bu hücrelerde telomeraz geni kapalıdır Bu nedenle her hücre bölünmesinde telomerin boyu 25-200 nukleotid kadar kısalır Belli bir noktaya gelindiğinde bölünme durur Bu olay aynı zamanda replikatif hücre yaşlanmas lanması olarakta tanımlanır Bu mekanizma somatik hücrelerde bölünme kontrolü gibi çalışır ve anormal bölünmelere yani kansere karşı korunmayı sağlar
Telomeraz aktivitesi : Embriyonik hücrelerde Germ hücrelerinde Sürekli çoğalan hücrelerde (Hematopetik kök hücreleri, aktif lenfositler, intestinal hücreler) Kanser hücrelerinde görülür Normal koşullarda, somatik hücreler h creler telomeraz aktivitesi göstermez Somatik hücrelerde: Telomer kaybı ve yaşlılık arasında yakın ilişki vardır PROGERIA da (Hızl zlı Yaşlanma Hastalığı ığı), ciddi telomer kısalması ve kaybı gözlenir
Klonlama ve Telomer uzunluğu Dolly doğdu duğunda unda telomeri kısaydı ve yaşlı doğmu muştu
Hücre yaşlanmas lanmasında nda etkili olaylar Oksidatif Hasar Telomer-Telomeraz Telomeraz aktivitesi DNA hasarı ve tamiri Mitokondriyal yaşlanma Hücresel yaşlanma (Replikatif( yaşlanma)