İNVAZİF MENİNGOKOK HASTALIKLARI VE KORUNMA. Mehmet Ceyhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

İNVAZİF MENİNGOKOK HASTALIKLARI VE KORUNMA Mehmet Ceyhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı 30-31 Mart 2013

Hastalık

Meningokok hastalıkları Gizli bakteriyemi Etkili immün cevap Konak cevabı Meningokoksemi (menenjit yok) Vasküler hasar, DIC, Doku hasarı, Şok Menenjit (+ meningokoksemi) Kan-beyin bariyerini geçiş Apicella MA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1995:1896-1909 Sáez-Llorens X, et al. J Pediatr. 1990;116:672, 673, 675-677 Young LS, et al. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1995:690-705 Glode MP, Smith AL. In: Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 1981:1185-97

İnvazif meningokok hastalıkları Hastalık yükü Her yıl dünya üzerinde yaklaşık 500.000 vaka Her yıl yaklaşık 50.000 ölüm Menenjit Fatalite hızı Gelişmiş ülkeler: % 5 10 Afrika: Yaklaşık % 10 Sepsis Fatalite hızı %15 20 Bütün dünyada önemli bir sağlık problemi Meningococcal vaccines: Polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 2002;77:329 40. Available at http://www.who.int/wer

Çeşitli Popülasyonlarda İnvaziv Meningokokal Hastalık İnsidansı Popülasyon Gelişmekte olan ülkelere seyahat (1986-10989 verisi) Genel ABD popülasyonu -1989-2007 İnsidans (100.000 kişide) 0,48 1,3 0,34 Menenjit kuşağı epidemileri 100-800 1987 Hacılar (ABD) 640 2000 Hacılar (Birleşik Krallık ve Singapur) 25-30 Hacılarla temaslılar (Singapur) 18-28 Wilder-Smith, A Expert Rev Vaccines 2009 Oct;8(10):1343-50

Yasayan invazif meningokok hastalikli cocuklarda sekeller ve mortalite ABD 10 cocuk hastanesi, 20001 2005 Amputation 1,4 Hemiplegia 2,1 Yasayanlarda sekel dagilimi n=146 Ataxia Seizures Skin necrosis 2,8 6,2 9,6 Hearing loss 9,6 <11 years 4,8 Mortalite n=159 11 years Overall 8,0 21,2 0 5 10 15 20 25 Sequelae of meningococcal disease (% of patients) Kaplan SL, et al. Pediatrics. 2006;118:e979-e984.

Meningokokal Hastalık İçin Risk Faktörleri Serumda Bakterisidal Antikorların Eksikliği 1 İmmın sistem bozukluğu 2,3 Nazofaringeal İrritasyon 3 Sosyal Faktörler 3,4 İnfantlar Diğer yaş grupları Kompleman bozukluğu Hümoral immun bozuluk durumları Sigara Solunum yolu enfeksiyonları Hasta ile yakın temas Sağlık Çalışanları Aile bireyleri Kalabalık Aspleni HIV/AIDS Öğrenciler Askerler Hacılar Öpüşme Bar/Disko Meningokokal hastalıkları çoğu daha önce tanımlanmış bir risk faktörü bulunmayan sağlıklı kişilerde olur. 1. Rosenstein NE et al. N Eng J Med. 2001;344:1378-1388; 2. Figueroa JE et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395; 3. Bilukha OO et al. MMWR Recomm Rep. 2005;54:1-21; 4. Imrey PB et al. J Clin Microbiol. 1995;33:3133 3137.

Yayılma ve salgınlar

Artmakta olan hareketli popülasyon İMH geçirme ve yayılma riskini arttırmaktadır Uluslararası yolcular hem meningokokal hastalık kapma hem de hastalığın global olarak yayılmasına katkıda bulunma potansiyeline sahiptirler 1 Örneğin: Hac sezonunda 140 ülkenden > 2 milyon hacı Mekke yi ziyaret etmektedir 1,2 Geçtiğimiz on yılda görülen birçok salgın nedeniyle Hac/Umre vizesi almak için ACWY Psolisakkarit aşı ile aşılanma zorunlu hale gelmiştir 1 Afrika menenjit kuşağı ülklerini ziyaret edenlerin meningokal hastalık maruziyet riski 3 1 Wilder-Smith A. Curr Opin Infect Dis. 2007;20:454 460 2 Memish ZA, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:96 101 3 Wilder-Smith A. Travel Med Infect Dis. 2008;6:182 186

Salgınlar sık ve ciddi Greenwood, B. Trop Med Int Health 2006;11;773-80; Molesworth, AM et al. Emerg Infect Dis 2003;9:1287-93

Menenjit kuşağında epidemık menenjit eğilimi. 1968-2006*. * William A. Perea. Epidemiology and Control of Meningococcal Meningitis in Africa: RecentExperiences and future Challenges. Global Forum of Vaccine, 2006.

ABD de son epidemi New York City 18 vaka (2010 2012) 12 vaka (2012) Homoseksüel erkekler 10 HIV enfekte 5 ölüm (Aralık 2012) Insidans: 12.6/100.000 (0.16/100.000) CDC. MMWR 2013;61:1048

İnsidans

Meningokok hastaligi insidansi ABD 1,2 Vaka sayisi / 100,000 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Yas (ay) Yas (yil) Adapted from 1. Shepard CW, et al. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:418-422; 2. Lingappa JR, et al. Vaccine. 2001;19:4566-4575.

Yasa gore invazif meningokok hastaligi insidansi Fransa, 2006 15 Vaka / 100.000 10 5 0 <1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65+ Age (years) EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006. www.euibis.org.

Serogrup B ve C meningokok hastaliklarinda olum sayilari Ingiltere ve Galler, 1994 1999 Miller E, et al. Vaccine. 2001;20(suppl 1):S58-S67. ps60/fig2b

Türkiye de Taşıyıcılık yazar merkez yıllar yaş grubu Toplam Örnek Meningokok pozitifliği (n) Taşyıcılık % Punar Bakır İstanbu l 1997 9-11 84 18 21.00 İstanbu l 12.01-25.04.2000 0-10 1382 17 1,23 Gazi Manisa 2001-2002 9-14 1128 71 6,20 Karabela İstanbu l Mart - Nisan 2005 6-10 340 24 7,00 Ercis Ankara 6 Mayıs 1996-13 Haziran 1996 7-19 1155 120 10,40 Türkiye de yapılan çalışmalarda, taşıyıcılık oranı % 1,23 ile % 21 arasında değişmektedir. Punar M. Klimik Dergisi 2001:14(1):17-8. Bakır M European Journal of Epidemiology 2001;17: 1015 18. Gazi H. Ann Acad Med Singapore 2004;33:758-62. Karabela Ş. Zeynep Kamil Tıp Bülteni 2007;38(3):115-9. Ercis M. Mikrobiyol Bült 2005;39:411-20.

Türkiye de Mortalite Oranları Araştırıcı yıl yer vaka sayısı yaş grubu klinik tablo mortalite Topçu 1983-1989 Cumhuriyet Üniv 16 15-57 yaş MM % 100 6% Tüysüz 1985-1989 Cerrahpaşa 140 0-14 yaş MM % 22 + MK % 36 + % 42 her ikisi 8,60% Tuncer 1987 Sami Ulus 42 0-12 MM % 67+ MK % 33 7% Alp 1987-1993 Atatürk Üniv 83 2ay- 12 yaş MM % 56,62 + %43,38 MK 15,66% Bakır 1988-1991 Cumhuriyet Üniv 27 14-50 yaş MM % 100 0 Ersoy 1989-1992 Behçet UZ 85 Ort 49,79 ay MM % 53 18,82% Alhan 1989-1993 Çukurova 59 1ay -14 yaş MM % 39 + % 27,1 MK + % 33,9 her ikisi 18,60% Öktem 1992-1996 Süleyman DÜ, Isparta DE 36 3ay- 12 yaş Bilinmiyor 19,40% Kuyucu 1993-1996 Sami Ulus 43 0-12 yaş % 23 MK + % 77 her ikisi 21% Akyıldız 2000-2005 Çapa 65 4,5 ay - 10 yaş MM % 30,7 + % 46,1 MK + % 23 her ikisi 18,40% Gülez 2003-2004 Behçet UZ 17 1-13 yaş MM % 60 + MK % 52,9 11,70% Külcü 2003-2007 Zeynep Kamil 16 3,5-82,5 ay MM % 12,5 + % 56,25 MK + % 31,5 her ikisi 43,75% Uysalol 2004-2006 Şişli Etfal 17 0-15 yaş MM % 59+ MK % 41 5,88% Özdal 2000-2005 Dicle Universitesi 143 0-14 yaş Bilinmiyor 20,30% Tablo. Türkiye deki çalışmalardaki mortalite oranları. MM:Meningokoksik menenjit, MK:Meningokoksemi Tablo Referanslardan uyarlanmıştır. Topçu S. Mikrobiyol Bült 1990;24:111-9. Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Tuncer AM. Pediatr Infect Dis J. 1988;7(10):711-3.Alp H. Atatürk Üviversitesi Tıp Bülteni. 1993;25(4):759-65. Bakır M. İnfeksiyon Dergisi. 1993;7(1-2):37-9. Ersoy B. İnfeksiyon Dergisi. 1995;9(4):379-81. Alhan E. European Journal of Epidemiology 1995;11: 393-6. Öktem F. Genel Tıp Derg. 1998; 8(2):63-7. Kuyucu N. ANKEM Derg. 1997; 11(4):502-6. Akyıldız B. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;5:26-30. Gülez N. İzmir Tepecik Hast Derg 2006;16(1):19-23. Külcü NU. Çocuk Enf Derg 2008; 2: 7-11. Uysalol M. ŞEH Tıp Bülteni 2007;41(2):45-50. Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006.

2237 1962 2229 2298 3348 3242 3079 2826 3464 3205 3546 3476 3282 3897 3602 3933 3985 Türkiye de Meningokokal Hastalık Nedenli Ölümler 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TÜİK verilerine göre yıllık meningokokal enfeksiyon kaynaklı ölümler, 1992-2008 Grafik referanslardan uyarlanmıştır Akyıldız B, et al. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008 ; 51: 26-30. Uzel N, Hacımustafaoğlu M. ANKEM Derg 2006; 20(3):194-8. T.C. Başbakanlık Türkiye İstatistik Kurumu. Seçilmiş 150 neden ve cinsiyete göre ölümler, İl ve ilçe merkezleri, 1999-2008. http://www.tuik.gov.tr/preistatistiktablo.do?istab_id=97 (06.01.2011tarihinde ulaşılmıştır)

Türkiye de 5 yaş altında Meningokokal Hastalık Nedeniyle Ölümler 5 yaş altı toplam ölüm: 13.047 5 yaş altı meningokokal hastalık nedeniyle ölüm: 1.336 T.C. Başbakanlık, Türkiye İstatistik Kurumu. Ölüm İstatistikleri, İl ve ilçe merkezleri, 2008. Türkiye İstatistik Kurumu Matbaası Ankara, 2009:5. http://www.tuik.gov.tr/icerikgetir.do?istab_id=21 (20.06.2011 tarihinde ulaşılmıştır)

1992-2001 arasında Meningokok hastalıgi kaynaklı ölümler TC Sağlık Bakanlığı 11-151 Türkiye İstatistik Kurumuna (TÜİK) 1962 3933 Bildirimler yetersiz TÜİK verileri ölüm tutanaklarından Akyıldız B, et al. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008 ; 51: 26-30.

Türkiye de İMH İnsidansı Ceyhan; Şubat 2005 Şubat 2006, Çok Merkezli Çalışma, 0-16 yaş Bakteriyel Menenjit 3,5 / 100.000 (% 56,5 N. meningitidis) Yaklaşık Meningokoksik Menenjit İnsidansı 1,99/100.000. Meningokokal hastalığın sıklığı ülkeden ülkeye değişmekle birlikte Amerika da yüz binde 1, Avrupa da yüz binde 1 ile 6,4 arasında değişmektedir Ceyhan M, et al. Emerging Infectious Diseases. 2008;14 (7):1089-96.

Türkiye deki Pediatrik Vakalar yazar merkez yıllar yaş grubu n 0-6 ay 7-12 ay 13-24 ay 2-5 yaş > 5 yaş Tüysüz Cerrahpaşa 1.1.1985-31.12.1989 0-14 yaş 140 12 12 22 39* 55 Özdal Dicle 2000-2005 0-14 yaş 143 11 10 23 34* 65 Alp Atatürk Üniv 1.1.1987 1.4.1993 2ay- 12 yaş 83 9 16 6 24 28 Külcü Zeynep Kamil 2003-2007 3,5-82,5 ay 16 4 4 2 5 1 Uysalol Alhan Akyıldız Öztürk Şişli Etfal Çukurova Çapa OMÜ 1.1.2004-31.12.2006 0-15 yaş 17 5 8 4 1.1.1989 31.12.1993 1ay -14 yaş 59 20 16 23 Ocak 2000 - Aralık 2005 4,5 ay - 10 yaş 65 31 23 11 Eylül 1981 Şubat 1997 3 ay - 15 yaş 73 29 18 26 Öktem SDÜ, Isp KDÇH 1992-1996 3 ay - 12 yaş 36 10 15 11 Elmastaş Behçet Uz 1990-1991 2 ay - 14 yaş 41 10 17 14 Tablo referanslardan uyarlanmıştır * 2-4 yaş grubu Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006. Alp H. Atatürk Üviversitesi Tıp Bülteni. 1993;25(4):759-65. Külcü NU. Çocuk Enf Derg 2008; 2: 7-11. Uysalol M. ŞEH Tıp Bülteni 2007;41(2):45-50. Alhan E. European Journal of Epidemiology 1995;11: 393-6. Akyıldız B. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;5:26-30. Öztürk F. ANKEM Derg. 1998;12(1):35-40. Öktem F. Genel Tıp Derg. 1998; 8(2):63-7. Elmastaş H. T Klin Pediatr, 1992;1:58-61.

vaka sayısı Vakaların yaş grubuna göre dağılımı 160 140 120 100 80 60 40 20 0 149 102 53 36 42 0-6 ay 7-12 ay 13-24 ay 2-5 yaş > 5 yaş yaş Grafik referanslardan uyarlanmıştır, n:382, 0-14 yaş Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006. Alp H. Atatürk Üviversitesi Tıp Bülteni. 1993;25(4):759-65. Külcü NU. Çocuk Enf Derg 2008; 2: 7-11.

Türkiye de Vaka ve Ölümler 0-6 ay 7-12 ay 13-24 ay 2-5 yaş 5-7 8-10 11-14 yazar n yaşayan ölen yaşayan ölen yaşayan ölen yaşayan ölen yaşayan ölen yaşayan ölen yaşaya n ölen Özdal 143 8 3 7 3 11 12 29* 5* 35 3 19 2 5 1 Tüysüz 140 8 4 12 0 20 2 36* 3* 31 2 yaşayan: 21 ölen:1 Akyıldız 65 yaşayan 23 ölen 8 20 3 yaşayan 10 ölen 1 Uysalol 17 yaşayan 4 ölen 1 8 0 yaşayan 4 ölen 0 Öztürk 73 yaşayan 19 ölen 10 16 2 yaşayan 23 ölen 3 Tablo. Türkiye de yayınlanan vaka ve ölümlerin yaş gruplarına göre dağılımı Tablo referanslardan uyarlanmıştır * 2-4 yaş grubu Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006. Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Akyıldız B. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;5:26-30. Uysalol M. ŞEH Tıp Bülteni 2007;41(2):45-50. Öztürk F. ANKEM Derg. 1998;12(1):35-40.

Türkiye de Vaka ve Ölümler Vaka ve ölümlerin yaş grubuna göre dağılımı Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006

Türkiye de Vaka ve Ölümler 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 13 43 13 148 112 109 0-2 yaş 2-5 yaş > 5 yaş ölen yaşayan Grafik. Vaka ve ölümlerin yaş grubuna göre dağılımı,n:438, 0-15 yaş Özdal G. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis, 2006. Tüysüz B İst Çocuk Klin Derg 1992; 27:32-5. Akyıldız B. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;5:26-30. Uysalol M. ŞEH Tıp Bülteni 2007;41(2):45-50. Öztürk F. ANKEM Derg. 1998;12(1):35-40.

Meningokoklara Karşı Bağışıklık Şekil. Yaşa bağlı meningokokal hastalık prevelansı ile SBA ile ölçülen toplum bağışıklığı ilişkisi Şekil referanstan uyarlanmıştır Pollard AJ.Vaccine 2001;19:1327 46

Vakaların yaş grubuna göre dağılımı Grafik. Hastaların yaşlarına göre dağılımı, 2002-2005, Dicle Üniv. Tıp. Fak.,n:143 Grafik referanstan uyarlanmıştır Özdal G. Evaluation of the patients admitted to our clinic with diagnoses of meningococcal diseases, between 2000 and 2005. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis.

Meningokoklara Karşı Bağışıklık Şekil. Yaşa bağlı meningokokal hastalık prevelansı ile SBA ile ölçülen toplum bağışıklığı ilişkisi Pollard AJ.Vaccine 2001;19:1327 46 Özdal G. Evaluation of the patients admitted to our clinic with diagnoses of meningococcal diseases, between 2000 and 2005. Dicle University School of Medicine. Diyarbakir, Turkey. Medical Speciality Thesis.

Türk Popülasyonunuda Serogroup A, C, W135 and Y-spesifik IgG Konsantrasyonları Grafik. Sağlıklı Türk popülasyonunda serogrup-spesifik IgG konsantrasyonları 2 μg/ml olanların yüzdelerinin yaşa göre dağılımları Hata barları 95% güven aralıklarını göstermektedir. n: 349. 0-91 yaşları arasında sağlıklı kişilerin serum örnekleri, 2005. Grafik referanstan uyarlanmıştır. Ceyhan M. Vaccine 2007; 25:7233 37

SBA ile IgG seviyeleri arasındaki korelasyon Sağlıklı Türk popülasyonunda serogrup-spesifik IgG konsantrasyonları 2 μg/ml olanların yüzdelerinin yaşa göre dağılımları % 72.8 (IgG < 2 μg/ml) % 70.2, (br SBA titers <8) meningokokal serogroup C enfeksiyonuna duyarlıdır Ceyhan M. Vaccine 2007; 25:7233 37

serogroup spesifik [IgG] < 2 μg/ml kişilerin yüzdesi % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 87,7 80,8 72,8 39,5 A C Y W 135 Ceyhan M. Vaccine 2007; 25:7233 37

Serogruplar

Klinik olarak önemli N. meningitidis Serogrupları 1 Serogrup A B C Y Özellikler Epidemik invaziv menenjitin dünyada önde gelen sebebidir. Afrika, Çin ve Hindistan da en sık rastlanan serogruptur. Avrupa ve Amerikalarda nadir görülür. Avrupa ve Amerikalarda endemik hastalığın ana sebebidir. Aşı üretimi sıkıntılıdır. Avrupa ve Kuzey Amerika'da endemik hastalığın önemli sebeplerindendir. Okul ve toplumda sık salgınlara sebep olurlar Pnömoni ile seyreden ve yaşlılarda görülen hastalıkla ilintilidir. ABD de adolesanlar arasında artan bir problemdir. W-135 Dünyada enfeksiyonların düşük yüzdesinden sorumludur Hac kaynaklı salgınlarla ilişkilidir Reference: 1. Granoff DM, et al. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, et al, eds. Vaccines. 5th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2008:399-434.

C

Dünyada N. meningitidis Serogruplarının Dağılımı Kanada 2 2006 n=210 C = 21% Y = 13% B = 54% C = 31% B = 35% Other SG, NG = 10% C = 21% Çin 5 1996-2007 n=419 Y = 25% ABD 6 2008 n=123 Arjantin 7 2007 B = 69% W-135 = 3% Other SG, NG = 9% Brezilya 7 2006 B = 38% C = 11% Y = 7% C = 55% W-135 = 13% Avrupa 1 2006 n=4402 Y = 2% B = 72% W-135 = 5% Y = 4% A = 90% C = 10% W-135 = 9% Other SG = 1% A = 62% Afrika Menenjit Kuşağı 4 2009 n=1783 Other SG, NG = 26% Y = 4% W-135 = 3% Other SG, NG = 1% W-135 = 43% Turkey 2006 B = 18% Güney Afrika 9 2008 n=456 C = 15% B = 8% Other SG, NG = 15% Other SG, NG = 51% Avustralya 3 2007 n=242 B = 85% Japonya 8 1999 2004 n=82 Y = 18% B = 27% C = 6% Other SG, NG = 9% A = 4% 1 http://www.euibis.org/php/meningo_stack_chart.php?item=serogroup&year=2006; 2 http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/09pdf/acs-dcc-04.pdf; 3 Tapsall J, et al. Commun Dis Intell. 2008;32(3):299; 4 http://www.who.int/csr/disease/meningococcal/bulletinmeningite2009_s27_31.pdf; 5 Lin M, et al. Zhongguo Ji Hua Mian Yi. 2009;15(1):58; 6 http://www.cdc.gov/abcs/reportsfindings/survreports/mening08.pdf; 7 Sáfadi MA, Cintra OA. Neurol Res. 2010;32(3):263. 8 http://idsc.nih.go.jp/iasr/26/300/tpc300.html; 9 http://www.nicd.ac.za/pubs/survbull/2009/commdisbullmarch09_vol0701.pdf.

Şili de Meningokokal Hastalık Serogrup W 135 Salgını 2012 sonunda Şili Sağlık Bakanlığı Sürveyans sistemi meningokokal hastalıkta bir artış bildirmiştir 2011 de 52 vaka, 2012 de (1 Ocak 13 Aralık) 88 vaka Tanımlanan serogruplar (serogrup W135 % 42,5) Etkilenen iki bölgede başlıca serogrup W135 ( MR bölgesinde % 86) Diğer bölgelerde serogrup B ağırlığı devam etmekte Popülasyon < 5 yaş popülasyon W 135 vakalarının % 94,7 si

Şili de Meningokokal Hastalık Salgın Kontrolü Sağlık Bakanlığının ACYW konjuge aşıyla aşılama kararı 9 ay - 4 yaş arası çocuklar Ekim 2012 Ocak 2013 Santiago da % 80 aşılama oranı hedefli 2 aşamalı aşılama 2012: gündüz bakım evleri ve kreşlerde 2013: aşı merkezlerinde aşılama (kamu ve özel) Aşılar Konjuge Men ACYW 9 ay 2 yaş 2 doz Konjuge Men ACYW >2 yaş 1 doz

Türkiye de Serogrup Dağılımı, Taşıyıcılık Z: % 1,7 X: % 9,2 NG: % 8,3 Z : % 5,8 A: % 6,7 C:% 3,3 Y: % 7,5 A C Y W 135: % 10 W 135 B D X Z B: % 47,5 NG Z Ercis, 1996, Ankara, 7-19 yaş, n:120 Ercis M. Mikrobiyol Bült 2005;39:411-20.

Türkiye de Serogrup Dağılımı, Taşıyıcılık A: 11,10 NG:44,40 B: 11,10 W 135: 5,50 C: 27,80 A C W 135 B NG Punar, İstanbul,1997 9-11 yaş,n:18 A: 6,00 B: 29,00 A C Y Bakır, İstanbul,2000 W 135 B 0-10 yaş,n:17 W 135: 6,00 Y: 53,00 D Punar M. Klimik Dergisi 2001:14(1):17-8. Bakır M European Journal of Epidemiology 2001;17: 1015 18.

Türkiye de Serogrup Dağılımı, Taşıyıcılık B: 35,20 D: 2,80 A: 28,10 A C Y W 135 B Gazi, Manisa, 2001-2002 W 135:11,20 C: 35,20 D 9-14 yaş,n:71 A: 12,50 Y/ W135: 37,50 C: 4,20 B: 12,50 A C B NG Karabela, İstanbul,2005 NG: 33,33 Y/ W135 6-10 yaş,n:24 Gazi H. Ann Acad Med Singapore 2004;33:758-62. Karabela Ş. Zeynep Kamil Tıp Bülteni 2007;38(3):115-9.

Türkiye de Serogrup Dağılımı, Hastalar Hastalık etkeni serogruplar yıllar içinde değişiklik gösterir Berkman, 1974-1981, Ankara, n:205 NG 27% A 20% Tuncer, Ocak Haziran 1987, Sami Ulus, n:41 B 5% D 5% B 32% C 16% C 95% Elmastaş, 1990-1991, Behçet Uz, n:41 B 7% NG 5% A 2% Ceyhan, 2005-2006, Çok merkezli, n:138 A Y NG 1% 2% 23% W 135 43% C 86% B 31% Berkman E. Mikrobiyol Bült 1982;16:101-6. Tuncer AM. Pediatr Infect Dis J. 1988;7(10):711-3. Elmastaş H. T Klin Pediatr, 1992;1:58-61. Ceyhan M. Emerging Infectious Diseases. 2008;14 (7):1089-96.

Pediatrik bakteriyel menenjit etkenleri 2005-2006. Bakteri Izolat sayisi Yuzde (%) Neisseria meningitidis Serogroup W135 59 42.7 Serogroup B 43 31.1 Serogroup A 1 0.7 Serogroup C - - Serogroup Y 3 2.2 Nongroupable 32 23.2 Total 138 56.5 Streptococcus pneumoniae 55 22.5 Haemophilus influenza type b 50 20.5 Total 243 100 Ceyhan M, et al.. Emerging Infectious Diseases. 2008;14 (7):1089-96.

İncidence (/100,000) Degisik yas gruplarinda etken bakteriler

Fenotipler Total 21 meningokok izolati W135:2a:P1.5,2 (5 vaka)*, A:21:NT:P1.10 (1 vaka), B:NT:P1.12,4 (2 vaka), B:22:NT:NT (2 vaka), B:NT:NT:P1.14 (2 vaka), B:15:P1.7,16 (3 vaka), B:14:NT:P1.13 (2 vaka), B:15:NT:P1.16 (2 vaka), X:NT:P1.7,1 (1 vaka), Y: NT:P1.5:NT (1 vaka). * 2000 2001 Hac epidemisi etkeni

Genotipler MLST 1. B:NT:P1.13 ST 191 2. W135:2a:P1.5,2 ST11 3. W135:2a:P1.5,2 ST11 4. W135:2a:P1.5,2 ST2754 5. W135:2a:P1.5,2 ST11

Pediatrik bakteriyel menenjit etkenleri 2007-2008 Bakteri Izolat sayisi Yuzde (%) Neisseria meningitidis Serogroup W135 19 17.6 Serogroup B 38 35.1 Serogroup A 9 8.3 Serogroup C - - Serogroup Y - - Nongroupable 42 39.0 Total 108 40.4 Streptococcus pneumoniae 98 36.8 Haemophilus influenza type b 61 22.8 Total 267 100

Pediatrik bakteriyel menenjit etkenleri 2009-2010 Bakteri Izolat sayisi Yuzde (%) Neisseria meningitidis Serogroup W135 23 56.1 Serogroup B 3 7.3 Serogroup A 15 36.6 Serogroup C - - Serogroup Y - - Nongroupable - - Total 41 57.5 Streptococcus pneumoniae 21 31.8 Haemophilus influenza type b 4 6.1 Total 66 100

Haci calismasi Seyahat oncesi No: 472 Pozitif: 63 52 W135 9 B 1 A 1 Y Seyahat sonrasi No: 296 Pozitif: 81 74 W135 5 B 1 A 1 Y 39 seyahat oncesi negatif, seyahat sonrasi pozitif vaka: Hepsi W135 Ceyhan M, et al. J Med Virol. in press

Pediatrik bakteriyel menenjit etkenleri 2011-2012 Bakteri Izolat sayisi Yuzde (%) Neisseria meningitidis Serogroup W135 26 56,5 Serogroup B 3 6,5 Serogroup A 3 6,5 Serogroup C - - Serogroup Y - - Nongroupable 14 30,5 Total 46 66,6 Streptococcus pneumoniae 21 30,5 Haemophilus influenza type b 2 2,9 Total 69 100

ABD deki serogrup dağılımdaki değişim Y = 2% C = 45% W-135 = 3% C = 31% Y = 25% Diğer SG = 9% B = 46% B = 35% 1989-1991 n=396 Diğer SG, NG = 4% Serogroup Y prevelansı 19 yıllık bir periyodda yaklaşık 13 kat artmıştır SG=serogroup; NG= tiplendirilemeyen Jackson LA, et al. MMWR CDC Surveill Summ. 1993;42(2):21; http://www.cdc.gov/abcs/survreports.htm 2008 n=123

Serogrup Dağılımdaki Değişim ve Kapsül Değişimi (Switching) Bakteri polisakkarid kapsülünü değiştirerek bir serogruptan diğerine dönüşebilir. Kapsül değişimi immün sistemden kaçışa izin verir. B,C,W -135 serogrupları arasında gerçekleşebilir. Swartley JS, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(1):271. Harrison LH Clin Microbiol Rev. 2006; 19(1): 142 64.

Türkiye de Serogrup Değişimi ve W-135 2001 Serogroup W-135 ilk kez sağlıklı bir çocuktan izole edildi 2003-2008 yılları arasında bivalan (A\C)polisakkarit meningokok aşısıyla aşılnan askerlerden 17 W-135 suşu (8 menenjit vakası) izole edildi Mayıs 2009 a kadar 8 İMH vakasının 4 ü öldü 2007-2008 yıllarında menenjitli 3 asker ve temasta oldukları askerlerden izole edilen W-135 suşları 3 klona aittir ST-11 (Hac klonu) Hacılar ST-2754 ST-3751 (Almanya) Gurbetçiler? Kılıç A. Clin Microbiol Rev 2010;48(11):4340-41. Kılıç A. Mikrobiyol Bul 2009; 43: 515-7.

Korunma

Meningokok aşılamasının gerekliliği İnvazif meningokok hastalığı hızlı ilerleyen ölümcül bir hastalıktır Hayatta kalanlarda ciddi sekeller görülebilir İnvaziv meningokokal hastalığın epidemiyolojisini güvenilir bir şekilde öngörmek mümkün değildir. Temaslı korumasının toplumsal önemi minimaldir (% 1-2) Temaslı kemoprofilaksisinin toplumsal önemi minimaldir (% 10 taşıyıcı)

1930: Flexner antiserumu 1930: Tam hücre ölü aşı TARİHCE 1936: Pürifiye kültür süpernatanları 1969: Pürifiye serogrup A ve C polisakkarid aşıları 1972: Polisakkarid aşıya lisans 1982: Konjuge aşılar 1999: İngiltere de konjuge aşıya lisans 2002: Kanada ve Avustralya da konjuge aşıya lisans 2005: ABD nde konjuge aşıya lisans

Meningokok aşıları

Mevcut meningokok aşıları Polisakkarid aşılar Polisakkarid protein konjugasyonları Dış membran vezikül aşıları (OMV) Serogrup A, C, W-135, Y Mevcut aşılar Menomune, ACWY Vax, Mencevax A, C Mengivac, AC Vax C Menjugate, Meningitec, NeisVac-C A, C, W-135, Y Menactra. Menveo C (+ Hib) Menitorix B* MeNZB, MenBvac B* (+ C polysaccharide capsule) VA-MENGOC-BC Ters vaksinoloji B Bexsero Granoff DM, et al. Chapter 19: Meningococcal Vaccines. In: Plotkin S, Offit W, Orenstein W, (eds). Vaccines. 2008.

% subjects with SBA titres 8 SBA titresi 8 olan kişilerin % si Polisakkarit Aşılar: yaşla ilintili immunojenisite Kuadrivalan meningokokal aşıyla aşılanma öncesi ve sonrasında MenC SBA titreleri > 8 olan kişilerin oranı (yaş gruplarına göre) 100 90 80 Pre-vaccination Aşılama öncesi Post-vaccination Aşılama sonrası 70 60 50 40 30 20 10 0 6 ay 12 ay 18 ay 2 yaş 3 yaş 4 yaş 5-9 yaş 10 29 yaş 6 mths 12 mths 18 mths 2 yrs 3 yrs 4 yrs 5-9 yrs 10-29 yrs YAŞ Age Adapted by HPA from Al-Mazrou et al., Infect Immun 2005 and Khalil et al., Clin Diagn Lab Immunol 2005.

Polisakkarit A+C aşısıyla tekrar aşılamadan sonra Serogrup C düşük yanıt (Hyporesponsiveness) Grup A+C polisakkrit aşı uygulanan Gambialı çocuklarda (ortalama yaş 19.8 ay), hayatın ilk 6 ayında 2 doz A + C polisakkarit aşı ile aşılanma ile elde edilen serum bakterisidal antikor yanıtlarının (tavşan komplemanı) ilişkisi Granoff DM, Harrison L, Borrow R. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.

Konjuge meningokok aşıları hali hazırdaki düz polisakkarit aşılarla karşılaştırıldığında önemli avantajlar sunar Polisakkarit aşı Aşılaya yanıt B hücresi olgunlaşmasına bağlıdır. Bu yüzden, polisakkarit aşı infantlarda immunojenik değildir ve immunolojik hafıza oluşturmazlar Konjuge aşı Düşük yanıt verirlik (hyporesponsiveness) yoktur İnfant ve oyun çocuklarında immunojeniktir Daha yüksek immun yanıt Antikor persistansı daha fazladır Tekrar aşılamaya ihtiyaç duyulduğunda immun sistemi uyarır Taşıyıcılığı azaltır *A.J. Pollard, Nature Reviews Immunology 2009 *A. J. Pollard, Nature Reviews Immunology 2009

Konjugasyon işlemi Menveo Menactra ACWY-TT CRM-197 DT TT

Dört antijen içerir

Bivalan serogrup B lipopolisakkarid aşısı

Ulusal Aşı Şeması, 2006 Doğum 2.ay 3.ay 4.ay 6.ay 12.ay 16-24 ay İ.Ö.1 İ.Ö.8 BCG I II DBT I II III IV OPV I II III IV V dt I II Hep B I II III I,II,III Kızamık MMR (KKK) I (9. ay) I II Rubella II Hib I II III IV

Ulusal Aşı Şeması, 2013 Doğum 1.ay 2.ay 4.ay 6.ay 9. ay 12.ay 18-24 ay İ.Ö.1 İ.Ö.8 BCG I DaBT-IPV-Hib I II III B OPV MMR (KKK) I II Hepatit B I II III dt Konj. pnömokok X X X X Boğmaca (dtap- IPV) X Varisella X HepA XX Rota 1-valan Rota 5-valan X X X X X HPV I-II-III Influenza Meningokok (4 valan, konj) X X

Grup Rutin aşılama Çocuk 4 valanlı konjuge aşı ENDİKASYONLAR (ACIP) (rutin kontrol sırasında) Adolesan (aşısız, liseye girişte) Yüksek riskli grup Yurtta kalan üniversite öğrencileri Askere alınanlar N. meningitidis ile teması olan mikrobiyoloji lab. çalışanları Anatomik veya fonksiyonel aspleni ve terminal kompleman eksiklikleri Hiperendemik bölgelere seyahat edenler (Sahra Altı Afrika, Hac) HIV li hastalar Yaş (yıl) 9 ay - 12 yaş 15 17-24 > 18 Yetişkin 2-10 yaş veya > 55 yaş 11-55 yaş 2-10 yaş veya > 55 yaş 11-55 yaş > 11yaş Tercih edilen aşı MCV4 MCV4 MCV4 (MPSV4) MCV4 (MPSV4) MCV4 (MPSV4) MPSV4 MCV4 MPSV4 MCV4 MCV4 (MPSV4)

Meningokok aşıları: DSÖ pozisyon raporu Kasım 2011 Ulusal epidemiyoloji ve sosyoekonomik kaynaklara göre ülkeler en uygun aşılama politikasını seçmelidir. Aşı şu yollarla uygulanabilir: Rutin aşılama programları Ek aşılama aktiviteleri (örn. Salgınlar sırasında) Serbest pazar uygulaması Şu durumlarda DSÖ kitlesel meningokok aşılaması önerir: Yüksek endemik hız(>10 vaka/100 000 nüfus/yıl) Orta endemik hız (2 10 vaka/100 000 nüfus/yıl) Sık epidemiler MEN-BEX-P-S-555-1342012

Meningokok aşıları: DSÖ pozisyon raporu Kasım 2011 Hastalık daha az sıklıkla görülüyorsa (<2 vaka/100 000 nüfus/yıl), risk grubu aşılaması Kalabalık ortamlardaki çocuk ve yetişkinler, örn. Kreş, okul ve askeri birlikler, Kompleman eksikliği, Aspleni, HIV enf. Temas riski taşıyan laboratuvar personeli Yüksek endemik bölgelere seyahat edenler (HAC) MEN-BEX-P-S-555-1342012

Ulusal aşı şemasına yeni aşıların eklenmesi Hastalık yükü Aşının maliyeti Politik karar Aşının kabul edilebilirliği

Ülkemizde IMH nın ekonomik yükü (0-14 yaş) ABD doları Total hospitalizasyon gideri (0-14 yaş) yıl 4.334.034,04 Total ölüm gideri / yaşam 43.365.903,91 Total sekel gideri / yaşam 39.906.254,03 Total indirek giderler / yıl (toplumsal bakış) 369.674,46 Total gider 87.975.866,44 USD/TRY: 1 USD = 1.7942 TRY EUR/TRY: 1 EURO = 2.3634 TRY Turkish Central Bank Effective Sales Rates 24.04.2012

Aşılama gideri (9-12 ay) ABD doları Aşı dozu fiyatı 27,00 Doğum kohortu (alıcı açısından) 1.500.000,00 Total aşışama gideri / yıl (MCV4, 9-12 ay aşılzma şeması 81.000.000,00

MCV4 Rutin Infant Aşılamasının Bütçeye net Etkisi Total IMD gideri (USD) / yıl 87.975.866,44 Total aşılama gideri (USD) / yıl 81.000.000,00 Net kar (USD) /yıl + 6.975.866,44

GELİŞMEKTE OLAN ÜLKELERE SEYAHATTE AŞI İLE ÖNLENEBİLEN HASTALIKLARIN ETKİSİ VE İNSİDANSI Steffen R et al. J Travel Med. 2005;12(1):26-35. p29/figure 3

MEN-BEX-P-S-555-1342012 Yeni aşıların kabul edilebilirliği İngiltere 2004: 18-24 ay arasında çocuğu olan anne-babaların hastalık şiddeti değerlendirmesi Menenjit en yüksek skora sahip (n=859) Bedford H, et al. Vaccine. 2007;25(45):7818-7823

Çocuk çağı aşılamasına yeni aşıların eklenmesinde problemler : - Kalabalık programlar, - Birlikte uygulamalar, - Ek vizitler, - Programların basitleştirilmesi. MEN-BEX-P-S-555-1342012

Yaşa göre aşı şemaları Age (aynths) Age (years) 0 1 2 3 4 5 6 7 9 12 15 18 2 4-6 7 10 11-13 13-16 16-18 Algeria X X X X X X X X X X Egypt X X X X X X X X X X (12y) X (15y) Libya X X X X X X X X (15y) ayrocco X X X X X X X X X X (5y) Syria X X X X X X X X (6y) X (12y) Tunisia X X X X X X X X X (12y) X (18y) Lebanon X X X X X X X X X Oman X X X X X X X X (6y) X (12y) X (17y, 18y) Qatar X X X X X X X X X X X (13-16y) Saudi Arabia X X X X X X X X X X Turkey X X X X X X X X (6y) X (14y) UAE X X X X X X Yemen X X X X X X X (5-6y) X (13-14y, 15-16y) WHO Vaccine Preventable Diseases aynitoring System. Available at: http://apps.who.int/immunization_aynitoring/en/globalsummary/scheduleselect.cfm MEN-BEX-P-S-555-1342012

Konjuge MenA,C,W,Y aşısı uygulamaları Uygulamada: ABD Lisans aşamasında aşılar Menactra : 9 ay -55 yaş, Menveo : > 11 yaş Men TT: Faz 3 Endonezya: Hacılar Türkiye: Hacılar Suudi Arabistan: Hac temaslıları Menactra is a registered trademark of sanofi-pasteur. MENVEO is a registered trademark of Novartis Vaccines and Diagnostics.

Aşılama yaşı Primer En uygun: 2 ay Kabul edilebilir: 9 ay Tartışılabilir: 2 yaş?: 11 yaş Catch-up 11-12 yaş Risk grupları Booster (tekrar) 11-12 yaş (okul aşılaması) Askerlik hizmetine başlarken(20 yaş) Hacılar MEN-BEX-P-S-566-1342012

ÖZET İMH ciddi bir halk sağlığı problemidir İMH agir sonuçlara neden olabilir mortalite oranları yüksektir Hayatta kalanların % 11 19 unda ciddi sekeller kalır Türkiye de en yüksek duyarlılık 7 ay -4 yaş arasındadır Türkiye de en çok 5 yaş altıdaki çocuklar İMH den etkilenir. Serogrup dağılımı zaman içerisinde değişiklik göstermektedir. Dört valanlı konjuge aşı ulusal aşılama için aday aşılardan biridir.

İnvazif Meningokok Surveyansı- Türkiye ( 2012-2015) İnvaziv Meningokokal Hastalık Şüpheli Vakalardan: 1. Serum Örneği 2. Kan Kültürü (Pediatrik Kan Kültürü Şişesine) 3. BOS Kültürü (Pediatrik Kan Kültürü Şişesine) 4. Varsa Meningokok izolatları Örnek Gönderilecek Çalışma Merkezleri: Dr. Mahmut Mete, Mikrobiyoloji A. Dalı, DİYARBAKIR Dr. Mustafa Gül, Mikrobiyoloji A. Dalı, KAHRAMANMARAŞ Dr. Fadile Yıldız Seyrek, Mikrobiyoloji A. Dalı, ŞANLIURFA Dr. Yasemin Zer, Mikrobiyoloji A. Dalı, GAZİANTEP 83