Menopoz sonrası hormon replasman tedavisinin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri Nurhan KÖKSAL 1, Alanur GÜVEN 2, Önder ÇELİK 3, Gürkan KIRAN 2, Hakan KIRAN 2, Hasan Çetin EKERBİÇER 4 1 Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 2 Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Kahramanmaraş 3 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Malatya 4 Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Kahramanmaraş. ÖZET Menopoz sonrası dönemde kullanılan hormon replasman tedavisi (HRT) nin; başta kalp damar sistemi, meme dokusu, kemik dokusu, endometrium, menopozal semptomlar ve cinsellik üzerine olan etkileri oldukça iyi bilinmektedir. Ancak HRT nin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri konusunda oldukça az sayıda çalışma mevcuttur. Biz bu çalışmamızda menopoz sonrası kullanılan HRT nin solunum fonksiyonlarına olan etkisini değerlendirdik. Bu amaçla çalışmaya alınan postmenopozal kadınlar iki gruba randomize edildi. Birinci gruptaki hastalara (n= 32) HRT tedavisi olarak 0.625 mg konjuge equine östrojen + 5 mg medroksiprogesteron asetat ve kontrol grubu olarak kabul edilen ikinci grup hastalara (n= 20) plasebo başlandı. Tüm olgulara tedavi başlamadan önce ve tedavinin üçüncü ayında aynı teknisyen tarafından solunum fonksiyon testleri (SFT) yapıldı. FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF parametreleri karşılaştırıldı. Her iki grup yaş, menopoz yılı ve vücut kitle indeksi (VKİ) bakımından benzerdi (p> 0.05). FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF değerleri açısından, HRT ile plasebo grubu karşılaştırıldığında, başlangıç ve üçüncü ay değerleri arasında anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). HRT grubu içinde PEF in başlangıç ve üçüncü ay değeri (4.42 ± 2.6 ve 4.84 ± 1.1) arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0.023). Karşılaştırılan diğer SFT parametreleri arasında anlamlı fark gözlenmedi (p> 0.05). Sonuç olarak HRT kullanan postmenopozal kadınların SFT lerinde bir obstrüksiyon parametresi olarak kullanılan PEF artışı gözlemlenmiştir. Menopozla birlikte solunum fonksiyonlarında olan değişiklikleri ve HRT nin solunum fonksiyonlarına olan etkilerini ortaya koyacak geniş kapsamlı ve prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Menopoz, hormon replasman tedavisi, solunum fonksiyon testleri. SUMMARY The effects of hormone replacement therapy on pulmonary functions in postmenopausal women Koksal N, Guven A, Celik O, Kiran G, Kiran H, Ekerbicer HC Department of Chest Dieases, Faculty of Medicine, Kahramanmaraş Sütçü İmam University, Kahramanmaraş, Turkey. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Nurhan KÖKSAL, Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 46050, KAHRAMANMARAŞ - TURKEY e-mail: koksalnurhan@hotmail.com, nurhank@ksu.edu.tr 237 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242

Menopoz sonrası hormon replasman tedavisinin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri Although the effects of hormone replacement therapy (HRT) used after the menopause on the cardiovascular system, bone tissue, mammary gland, endometrium, menopausal symptoms and sexuality has been well known, there are very few studies about the effects of HRT on the pulmonary functions. In this study, we evaluated the effects of HRT on the pulmonary functions. For this purpose the postmenopausal women were randomized into two groups, 0.625 mg conjugated equine estrogens + 5 mg medroxyprogesterone acetate as a HRT was given to the group I (n= 32), and placebo was given to the control group. Pulmonary function tests (PFT) were performed to the all cases by same technician before and three months after the treatment. FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 and PEF parameters of the groups were compared. There were no statistically significant differences between the two groups considering the age, duration of the menopause and body mass index (BMI) (p> 0.05). There were no statistically significant differences between the groups considering FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC and FEF 25-75 values of initial and the 3 rd months measurements (p> 0.05). But PEF levels of the HRT group were significantly different than the initial values three months after the treatment (4.42 ± 2.6 and 4.84 ± 1.1) (p= 0.023). There were no statistically significant differences between the other compared parameters of PFT. As a result among the PFT parameters of the postmenopausal women taking HRT, PEF that was used as on obstruction parameter was found elevated. So, we concluded that more detailed and prospective studies were needed about the effects of HRT on PFT. Key Words: Menopause, hormone replacement therapy, pulmonary function tests. Östrojen ve progesteron hormonlarının solunum sistemine olan etkileri nedeniyle genç ve üreme çağındaki kadınlarda, aynı yaş grubu erkeklere göre akciğer volüm, kapasite ve hava akım hızları farklılık göstermektedir. Aynı vücut ölçülerine sahip kadınların akciğerleri, erkeklerden küçük olmasına rağmen, kadınların zorlu ekspiratuar akım hızı (FEF) daha yüksektir. Bunun gibi zorlu vital kapasite (FVC), zorlu ekspirasyonun birinci saniyede atılan volümü (FEV 1 ), FEV 1 /FVC değerlerinin de genç kız ve kadınlarda, erkeklere oranla daha yüksek olduğu izlenmektedir (1). Kadınlarda, hava yolu ve bronşların davranışı seks hormonlarının sirkadiyan ritmine bağlı olarak da değişiklik göstermektedir. Üreme çağında menstrüel siklus ve ritm, oral kontraseptif kullanımı, gebelik, menopoz ve menopoz sonrası dönemde hormon replasman tedavisi (HRT) kullanan kadınlarda farklılık gözlenmektedir (1,2). Menopozla birlikte olan hipoöstrojenizm, postmenopozal semptomların ortaya çıkmasında ana nedendir. Menopozal semptomların tedavisinde, yalnız östrojen veya östrojen progesteron kombinasyonları tüm dünyada 1990 lı yıllardan beri yaygın biçimde kullanılmaktadır (3). Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde menopoz sonrası yaşları 50 ile 75 arası değişen kadınların yaklaşık %38 i postmenopozal dönemde HRT yi ya devamlı kullanmakta veya belli bir süre kullanmış durumda olup bu oran giderek artmaktadır (3). HRT kullanımının yaygınlaşması, potansiyel yarar ve yan etkilerini tartışmaya açmıştır (3,4). HRT kullanımının; ateş basması şikayetini geriletmesi, osteoporoz ve vertebra kırıklarını azaltması, LDL kolesterolde azalma, HDL kolesterolde artış, koroner kalp hastalığına yakalanmada primer koruma sağlaması, demans riskini azaltması, cinsellik üzerine olumlu etkilerinin olması ve kalın bağırsak kanseri riskini azaltması gibi etkileri çeşitli çalışmalarla ortaya konmuştur. Bunun yanında, kullanılan HRT tipiyle de ilişkili olmak üzere, kan trigliserid düzeyi artışı, primer pulmoner hipertansiyon, derin ven trombozu ve pulmoner emboli riskinde artış, safra kesesi hastalıkları görülme sıklığında artış ve uzun süre HRT kullanımı ile meme kanseri görülme sıklığında artma tedavinin önemli yan etkileridir. HRT nin kan basıncı, şişmanlık ve endometrial kanser gelişimi üzerine herhangi bir etkisi yoktur (3,5,6). Biz bu çalışmamızda HRT nin akciğerler üzerine olan etkilerinden, solunum fonksiyon testleri (SFT) üzerine olan etkisini değerlendirmeyi amaçladık. MATERYAL ve METOD Hastanemiz menopoz kliniğine Mayıs 2002 ile Ekim 2003 tarihleri arasında başvuran, postmenopozal kadınlar çalışmaya alındı. Tüm hastaların menopozda oldukları serum FSH, LH ve estradiol (E2) düzeyleri ile doğrulandı. Hikayesinde daha önceden geçirilmiş veya var olan akciğer hastalığı, koroner kalp hastalığı ve kalp yetmezliği, diyabet ve diğer sistemik hastalığı olanlar, Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242 238

Köksal N, Güven A, Çelik Ö, Kıran G, Kıran H, Ekerbiçer HÇ. daha önceden HRT kullanmış olanlar ve sigara içenler çalışma dışı bırakıldı. Tüm hastaların yaşı, doğal veya cerrahi menopoz olup olmadığı, menopoz süresi, boy, ağırlık ve vücut kitle indeksi (VKİ) kaydedildi. VKİ, vücut ağırlığının vücut yüzeyine oranı ile hesaplandı. VKİ 40 kg/m 2 ve üzeri olanlar morbid obez kabul edilerek çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya toplam 80 postmenopozal kadın alındı. Olgular randomize olarak iki gruba bölündü. Birinci grup hastalara (n= 40) HRT olarak 0.625 mg konjuge equine östrojen + 5 mg medroksiprogesteron asetat başlandı. Kontrol grubu (n= 40) olarak değerlendirilen hastalara plasebo verildi. Tüm hastalara aynı teknisyen tarafından akım duyarlı kuru spirometri cihazı (Sensormedics Vmax 20C Kaliforniya, ABD) ile SFT yapıldı. Ölçümler Amerikan Toraks Derneği nin kurallarına uygun olarak HRT başlamadan ve tedavinin üçüncü ayında yapıldı (7). SFT parametrelerinden FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, maksimum ekspirasyon ortası akım hızı (FEF 25-75 ) ve zirve akım hızı (PEF) çalışmada değerlendirmeye alındı. İstatistiksel Analiz Çalışmada elde edilen veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi. Grupların karşılaştırması nonparametrik testler ile yapıldı. Gruplar içi HRT öncesi ve sonrası SFT parametrelerinin karşılaştırmasında Wilcoxon Signed Ranks testi kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmada ise Mann-Whitney testi kullanıldı. p değeri 0.05 den küçük değerler anlamlı olarak kabul edildi. Tüm işlemler bilgisayar ortamında ve SPSS 10.0 paket programı kullanılarak yapıldı. BULGULAR Çalışmaya alınan olgulardan, postmenopozal HRT alan gruptan 32, kontrol grubundan 20 hasta protokolü tamamlayıp ilk ve üçüncü ay SFT lerini yaptırdı. Tablo 1 de bu olgulara ait demografik veriler görülmektedir. Her iki grup arasında yaş, menopoz süresi ve VKİ bakımından istatistiksel olarak fark yoktu (p> 0.05). Her iki grubun VKİ değeri 30 kg/m 2 nin üzerinde idi (sırasıyla 31.79 ± 6.63 ve 31.09 ± 5.89). Her iki grubun ilk ve üçüncü ay SFT parametreleri Tablo 2 de görülmektedir. HRT grubu ile kontrol grubunun çalışma başlangıcındaki FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF değerleri arasında istatistiksel olarak fark yoktu (p değeri sırasıyla 0.469, 0.560, 0.763, 0.247 ve 0.598). HRT ve plasebo verilen grupların SFT parametreleri üç ay sonra tekrar değerlendirildi. Üçüncü ay SFT parametreleri iki grup arasında ve grupların kendi içinde ilk SFT leri ile değerlendirildi. HRT grubu ile kontrol grubu üçüncü ay FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF değerleri arasında yine istatistiksel fark bulunmadı (p değeri sırasıyla 0.150, 0.072, 0.706, 0,094 ve 0.271). HRT grubunda başlangıç ve üçüncü ay FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC ve FEF 25-75 değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamsızken (p değeri sırasıyla 0.092, 0.119, 0.830 ve 0.279), PEF değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0.023) (Şekil 1). Plasebo verilen grupta başlangıç ve üçüncü ay FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF ölçümleri arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p değeri sırasıyla 0.732, 0.388, 0.916, 0.317 ve 0.225). Tablo 1. HRT grubu ile kontrol grubu hasta özellikleri. HRT grubu Kontrol grubu (n= 32) (n= 20) p Yaş 50.09 ± 7.58 51.50 ± 7.44 0.65 Menopoz tipi Doğal menopoz 26 17 - Cerrahi menopoz 6 3 - Menopoz süresi 3.48 ± 3.39 3.70 ± 3.71 0.86 VKİ (kg/m 2 ) 31.79 ± 6.63 31.09 ± 5.89 0.89 239 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242

Menopoz sonrası hormon replasman tedavisinin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri Tablo 2. Grupların SFT parametrelerinin karşılaştırılması. HRT grubu (n= 32) Plasebo (n= 20) Grup I-II Önce Sonra p Önce Sonra p p FVC (L) 2.96 ± 0.4 3.04 ± 0.4 0.092 2.87 ± 0.4 2.83 ± 0.4 0.732 0.150 %FVC 106.50 ± 14.0 108.34 ± 14.7 0.105 106.60 ± 16.4 104.55 ± 14.5 0.730 0.333 FEV 1 (L) 2.40 ± 0.3 2.45 ± 0.3 0.119 2.33 ± 0.4 2.27 ± 0.4 0.388 0.072 %FEV 1 101.66 ± 14.0 102.94 ± 12.7 0.173 101.80 ± 15.4 99.70 ± 15.2 0.171 0.418 FEV 1 /FVC 81.25 ± 4.9 81.53 ± 4.3 0.830 80.85 ± 5.7 80.75 ± 6.3 0.916 0.706 FEF 25-75 2.54 ± 0.7 2.61 ± 0.5 0.279 2.38 ± 0.8 2.37 ± 0.8 0.317 0.094 %FEF 25-75 79.0 ± 20.4 81.25 ± 14.1 0.374 75.45 ± 25.6 75.10 ± 25.3 0.180 0.069 PEF 4.42 ± 2.6 4.84 ± 1.1 0.023 4.57 ± 0.9 4.48 ± 0.9 0.225 0.271 %PEF 72.44 ± 14.6 79.53 ± 16.7 0.021 76.95 ± 16.1 76.40 ± 15.3 0.416 0.504 6 5 4 3 2 1 0 Başlangıç PEF HRT sonrası PEF* * p= 0.023 Şekil 1. HRT grubunda başlangıç ve üçüncü ay PEF değeri. TARTIŞMA Bu randomize ve prospektif çalışmada, HRT kullanımı ile FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF parametrelerinin hepsinde ilk ölçüme göre üçüncü ay değerinde artış görülmüş, ancak sadece PEF değerindeki artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Plasebo verilen grupta ise başlangıç ve üçüncü ay değerleri arasında bir değişiklik izlenmemiştir. HRT grubu ile plasebo grubu karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Östrojen ve progesteronun solunum sistemi üzerine daha farklı etkileri de bildirilmiştir. Progesteronun solunum stimülasyonu yapıcı etkisi ve dolayısıyla CO 2 düşüklüğü, obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda apne-hipopne indeksini Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242 240

Köksal N, Güven A, Çelik Ö, Kıran G, Kıran H, Ekerbiçer HÇ. düşürücü etkisi bildirilmiştir. Bunun yanında postmenopozal kullanılan östrojen ve progesteron genioglossal kas EMG aktivitesini arttırıp, üst solunum yolu direncini düşürerek uyku apne sendromunun görülme sıklığını azalttığı bildirilmektedir (8-11). Daha önce yapılan sınırlı sayıdaki çeşitli çalışmalarda postmenopozal kullanılan HRT (östrojen veya östrojen progesteron kombinasyonu) ile daha az bronş obstrüksiyonu görüldüğü bildirilmiştir (8,12,13). Bazı çalışmalarda ise HRT olarak kullanılan östrojenin bronkokonstrüksiyona ve ağır obstrüktif hava yolu hastalığına yol açtığı bildirilmiştir (14,15). Carlson ve arkadaşları premenopozal dönemde östrojen ve progesteron kullanımının solunum fonksiyonlarını arttırdığı fikrinden yola çıkarak, 65 yaş ve üzeri 2353 postmenopozal ve HRT kullanan kadınlara SFT yapmışlar; HRT kullanmayanlara göre daha yüksek FVC ve FEV 1 değeri ve daha az obstrüksiyona rastlamışlardır (12). Pata ve arkadaşları üç farklı HRT rejiminin SFT üzerine yaptığı etkileri karşılaştırdıkları çalışmalarında, araştırılan HRT rejimlerinin hepsinin FVC ve FEV 1 değerinde başlangıca göre anlamlı derecede artış yaptığını saptamışlardır. HRT rejimleri arasında SFT üzerine olan etkileri açısından bir fark bulmamışlardır (13). Aynı şekilde retrospektif olarak farklı HRT rejimlerinin SFT üzerine olan etkileri kıyaslandığında, FEV 1 de en çok artış östrojen progesteron kombinasyonu içeren rejimde saptanırken, en az artış yalnız östrojen kullanılan rejimde bulunmuştur (12). Bizim çalışmamızda HRT grubunda üçüncü ay FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ve PEF ölçümleri başlangıç ölçümlerine ve plasebo grubu üçüncü ay değerlerine göre daha yüksek bulunmuştur. Ancak bu artışlar içerisinde sadece bir obstrüksiyon parametresi olarak kullanılan PEF değerleri arasında anlamlı fark kaydedilmiştir. PEF değerinin, bireyin kas gücü, efor kapasitesi ve SFT ye uyumu ile yakından ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Östrojen ve progesteronun kas iskelet sistemi üzerine olumlu etkileri olduğu bilinmektedir (3,5,12,16-20). Östrojen ve progesteron kas gücünü, fonksiyonunu ve miyoblast gelişimini olumlu yönde etkilemektedir. Bronşiyal düz kaslarda relaksasyon yaptığı da düşünülmektedir (17). Aynı zamanda HRT nin kemiklerde mineralizasyon üzerine olan olumlu etkilerinden dolayı, omurganın toraks üzerine yapmış olduğu baskıyı da azalttığı, bunun sonucunda da total akciğer kapasitesinde ve FVC de artış sağladığı öne sürülmüştür (20). HRT nin akciğer fonksiyonlarına olan etkilerinden hava yolu obstrüksiyonuna olan olumlu etkisi, total akciğer kapasitesindeki artışa bağlı gelişen vital kapasitedeki artıştan daha ön plandadır (12). Bu konuda yapılan benzer çalışmalarda gözlenen, özellikle obstrüksiyon parametrelerinde olan artış, total akciğer kapasitesindeki artıştan daha fazladır (12,21,22). Hasta sayımızın az olması belki üçüncü ay FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC, FEF 25-75 ölçümleri ile başlangıç değerleri arasında olan artışın istatistiksel olarak anlamsız olmasında etkili olmuş olabilir. PEF deki artışın, uygulanan HRT rejiminin hem bronşlar üzerine olan etkileri, hem de kas iskelet sistemine olan etkilerinin birleşmesinden dolayı istatistiksel olarak anlamlı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca tekrarlayan ölçümlerde özellikle PEF değeri için SFT manevralarına olan hasta uyumunun da katkısı olabileceği unutulmamalıdır. HRT rejimlerinin akciğer fonksiyonlarına olan etkileri, HRT nin sistemik etkileri içerisinde az bilineni ve üzerinde az çalışılanıdır. Bu nedenle bu konuda geniş kapsamlı ve uzun süre takip gerektiren çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak, bizim çalışmada HRT olarak kullanılan östrojen ve progesteron kombinasyonu ile PEF değerinde artış izlenmiştir. HRT kullanımı ile bir obstrüksiyon parametresi olarak kullanılan PEF değerindeki artışın istatistiksel olarak anlamlı olması, HRT nin hava yollarına olan etkisinin yanında, bronş düz kaslarını da içine alan kas iskelet sistemi üzerine olumlu etkilerinin olduğunu düşündürtmektedir. KAYNAKLAR 1. Becklake MR. Gender differences in airway behaviour (physiology) over the human lifespan. In: Buist S, Mapp CE (eds). Respiratory Diseases in Women. European Respiratory Monograf Monograph 25, 2003: 8-25. 2. Bilancia R, Caputo G, Posca A, et al. CO diffusing capacity (DLCO) during menstruation cycle. Chest 1996; 110 (Suppl 4): 61. 241 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242

Menopoz sonrası hormon replasman tedavisinin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri 3. Nelson HD, Humphrey LL, LeBlanc E, et al. Postmenopausal Hormone Replacement Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions: A Summary of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. AHRQ Web site August 21, 2002 (www.preventiveservices.ahrq.gov). 4. Goshman L. Postmenopausal hormone replacement therapy ongoing evaluation of benefits and risks. Pharmacotherapy Perspectives 2001: 28-33. 5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al (Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators). Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33. 6. Morse JH, Horn EM, Barst RJ. Hormone replacement therapy a possible risk factor in carriers of familial primer pulmonary hypertension. Chest 1999; 116: 847. 7. American Thoracic Society. Standardization of spirometry 1994 update. Am J Crit Care Med 1995; 152: 1107-36. 8. Saaresranta T, Polo O. Hormones and breathing. Chest 2002; 122: 2165-82. 9. Pickett CK, Regensteiner JG, Woodard WD, et al. Progestin and estrogen reduce sleep-disordered breathing in postmenopausal women. J Appl Physiol 1989; 66: 1656-61. 10. Cistulli PA, Barnes DJ, Grunstein RR, et al. Effect of short term hormone replacement in the treatment of obstructive sleep apnoea in postmenopausal women. Thorax 1994; 49: 699-702. 11. Keefe DL, Watson R, Naftolin F. Hormone replacement therapy may alleviate sleep apnea in menopausal women: A pilot study. Menopause 1999; 6: 196-200. 12. Carlson CL, Cushman M, Enright PL, et al. Hormone replacement therapy is associated with higher FEV 1 in elderly women. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 423-8. 13. Pata O, Atis S, Utku Oz A, et al. The effects of hormone replacement therapy type on pulmonary functions in postmenopausal women. Maturitas 2003; 46: 213-8. 14. Lange P, Parner J, Prescott E, et al. Exogenous female sex steroid hormones and risk of asthma and asthma-like symptoms: A cross sectional study of the general population. Thorax 2001; 56: 613-6. 15. Collins LC, Peiris A. Bronchospasm secondary to replacement estrogen therapy. Chest 1993; 104: 1300-2. 16. Baraldo S, Saetta M. Sex differences in airway anatomy over human lifespam. In: Buist S, Mapp CE (eds). Respiratory Diseases in Women. European Respiratory Monograf Monograph 25, 2003: 1-7. 17. Heikkinen J, Kyllonen E, Kurttila ME, et al. HRT and exercise: Effects on bone density, muscle strength and lipid metabolism. A placebo controlled 2-year prospective trial on two estrogen-progestin regimens in healthy postmenopausal women. Maturitas 1997; 26: 139-49. 18. Sarwar R, Beltran N, Rutherford OM. Changes in muscle strength, relaxation rate and fatiguability during the human menstrual cycle. J Physiol 1996; 493: 267-72. 19. Kahlert S, Grohe C, Karas RH, et al. Effects of estrogen on skeletal myoblast growth. Biochem Biophys Res Commun 1997; 232: 373-8. 20. Nguyen TV, Jones G, Sambrook PN, et al. Effects of estrogen exposure and reproductive factors on bone mineral density and osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2709-14. 21. Derimanov GS, Oppenheimer J. Exacerbation of premenstrual asthma caused by an oral contraceptive. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 243-6. 22. Brutsaert TD, Spielvogel H, Caceres E, et al. Effect of menstrual cycle phase on exercise performance of highaltitude native women at 3600 m. J Exp Biol 2002; 205: 233-9. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 237-242 242