ANESTEZİ İNDÜKSİYONUNDA FARKLI DOZLARDA KULLANILAN MORFİN SÜLFATIN DESFLURAN ANESTEZİSİ ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON ANADİLİM DALI ANESTEZİ İNDÜKSİYONUNDA FARKLI DOZLARDA KULLANILAN MORFİN SÜLFATIN DESFLURAN ANESTEZİSİ ÜZERİNE ETKİSİ DR. ÇAĞLA ETİKE BALİ UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI DOÇ. DR. MEHMET ÖZALEVLİ ADANA - 2007

TEŞEKKÜR Anesteziyoloji ve Reanimasyon eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan değerli öğretim üyeleri: Prof. Dr. Geylan Işık, Prof. Dr. Dilek Özcengiz, Doç. Dr. Hayri Özbek, Doç. Dr. Yasemin Güneş, Doç. Dr. Murat Gündüz'e, İstatistik konusunda yardımlarından dolayı Doç Dr. Hakkı Ünlügenç e, tezimin şekillenmesindeki katkılarından dolayı Prof. Dr. Tayfun Güler e, tüm asistanlığım süresince ve tez dönemimde benden yardımlarını esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Mehmet Özalevli ye teşekkürlerimi bir borç bilirim. Ayrıca emekli olarak aramızdan ayrılan Prof.Dr.Hasan Akman, Prof. Dr. Anış Arıboğan ve başka bir üniversitede meslek hayatını devam ettirmek üzere aramızdan ayrılan Prof. Dr.Y.Okan Balcıoğlu na eğitimimdeki katkılarından dolayı teşekkür ederim. Tez çalışmalarım döneminde yardımlarından dolayı; Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı öğretim üyeleri ve asistan arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca uzmanlık eğitimim süresince arkadaşlık ve aile ortamını paylaştığım çalışmama katkıda bulunan tüm araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma, ameliyathane ve Reanimasyon Bilim Dalı nda görevli hemşire, teknisyen, personel arkadaşlarıma ve bu dönemde desteğini hiç esirgemeyen sevgili eşim İlhan a ve tüm aileme teşekkür ediyorum. I

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER...II TABLO LİSTESİ... IV ŞEKİL LİSTESİ...V KISALTMA LİSTESİ... VI ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER... VII ABSTRACT-KEYWORDS...VIII 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2. 1. Genel Anestezi...2 2.2. İnhalasyon Anestezikleri...2 2.2.1 Desfluran...2 2.2.1.1. Fiziksel ve Kimyasal Özellikler...2 2.2.1.2. Biyotransformasyon ve eliminasyon...4 2.2.1.3. Desfluranın farmakodinamisi...4 2.3. Opioid analjezikler...5 2.3.1. Opioidlerin Sınıflandırılması...5 2.3.2. Sistemik Etki Mekanizmaları...6 2.3.3. Morfin...7 2.3.3.1. Farmakokinetiği...7 2.3.3.2. Farmakolojik etkileri...8 2.4. Anestezi Derinliğinin Ölçülmesi...9 2.4.1 Bispektral İndex (BİS) Monitörizasyonu...9 2.4.2. Bispektral Elektroensefalografik Sinyal Analizi...10 2.4.3 BİS in Yorumlanması...10 2.4.4. BİS in Klinik Kullanımı...11 2.5. Postoperatif Ağrı...12 2.5.1. Postoperatif Ağrının Değerlendirilmesi...12 2.5.2.Vizüel Analog Skala (VAS)...13 II

3. GEREÇ VE YÖNTEM...14 3.1. Hastaların Seçimi...14 3.2. Preoperatif dönem...14 3.3. Monitörizasyon...14 3.4. Anestezi uygulaması...15 3.5. Postoperatif dönem...16 3.6. İstatistik ve verilerin sunumu...16 4. BULGULAR...17 4.1. Demografik bulgular...17 4.2. Ameliyat ve anesteziye ilişkin bulgular...17 4.3. İntraoperatif Bulgular...17 4.3.1. İntraoperatif BİS değerleri...17 4.3.2.İntraoperatif Desfluran Konsantrasyonu...18 4.3.3.İntraoperatif hemodinamik bulgular...19 4.3.3.1.İntraoperatif sistolik kan basıncı değerleri...19 4.3.3.2. İntaoperatif diastolik kan basıncı değerleri...20 4.3.3.3. İntraoperatif kalp atım hızı değerleri...20 4.3.3.4 İntra operatif periferik oksijen satürasyon değerleri...20 4.4. Desfuran Tüketimi...21 4.5. Postoperatif VAS değerleri...21 4.6. Postoperatif ek analjezik ihtiyacı...22 5. TARTIŞMA...24 6. SONUÇ...31 KAYNAKLAR...32 ÖZGEÇMİŞ...36 III

TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Desfluranın minimal alveolar konsantrasyon (MAK) değerleri... 3 Tablo 2. Desfluranın Partisyon Katsayıları... 4 Tablo 3. Opioid reseptörleri ve klinik etkileri... 7 Tablo 4. Vizüel Analog Skala (VAS)...13 Tablo 5. Grupların demografik verileri, ameliyat, anestezi, ekstübasyon ve derlenme süreleri...17 Tablo 6. Grupların dönemlere göre BİS değerleri...18 Tablo 7. Grupların dönemlere göre desfluran konsantrasyonları...19 Tablo 8. İntraoperatif sistolik kan basıncı değerleri...19 Tablo 9. İntaoperatif diastolik kan basıncı değerleri...20 Tablo 10. İntraoperatif kalp atım hızı değerleri...21 Tablo 11. Postoperatif meperidin uygulanan hasta sayısı...23 IV

ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. BİS skorları ve bilinç düzeyi ile ilişkisi...11 Şekil 2. Postoperatif VAS değerleri...22 V

KISALTMA LİSTESİ BIS : Bispektral index EEG : Elektroensefalografi MAC : Minimum alveolar konsantrasyon ASA : American Society of Anesthesiologists M3G : Morfin 3 glukoronide M6G : Morfin 6 glukoronide SSS : Santral sinir sistemi VAS : Vizüel analog skala NIKB : Noninvaziv kan basıncı EKG : Elektrokardiyografi SQI : Signal quality ındex KAH : Kalp atım hızı SKB : Sistolik kan basıncı DKB : Diastolik kan basıncı SPO2 : Periferik oksijen saturasyonu ETCO 2 : End tidal karbondioksit ETVAK : End tidal volatil ajan konsantrasyonu VI

ÖZET Anestezi İndüksiyonunda Farklı Dozlarda Kullanılan Morfin Sülfatın Desfluran Anestezisi Üzerine Etkisi Amaç: Çalışmamız, anestezi indüksiyonunda iki farklı dozda intravenöz olarak kullanılan morfin sülfat'ın intraoperatif desfluran tüketimi, ekstübasyon ve derlenme süreleri ve postoperatif ağrı ve analjezik ihtiyacı üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla planlandı. Gereç ve Yöntem: Plasebo kontrollü, randomize, çift kör çalışmamız, fakülte etik kurulu ve hastaların yazılı onayı alındıktan sonra total abdominal histerektomi operasyonu uygulanacak 90 hasta üzerinde yürütüldü. Anestezi indüksiyonunu (tiyopental sodyum, 5 mg/kg i.v) takiben birinci gruba 10 cc salin, ikinci gruba 0.1 mg/kg morfin sülfat, üçüncü gruba 0.2 mg/kg morfin sülfat, 10 cc volüm içerisinde i.v. olarak verildi. Anestezi idamesi için (% 33 O 2 +% 67 N 2 O) 6 L/dk akım içerisinde % 6 konsantrasyonda desfluran kullanıldı. Anestezi derinliği BIS monitörizasyonu ile izlendi. BIS değerinin 40-60 arasında tutulacak şekilde desfluran konsantrasyonları (% 1) değiştirildi. Desfluran konsantrasyonu ve tüketimi, ekstübasyon ve derlenme süreleri ile postoperatif analjezi düzeyi ve ek analjezik ihtiyacı intraoperatif ve erken postoperatif dönemde kaydedildi. Bulgular: Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında tüm ölçüm dönemlerinde BİS değerlerinin, anestezi indüksiyonunda morfin uygulanan iki grupta da istatistiksel olarak daha düşük olduğu belirlendi. Çalışmamızda iki farklı dozda iv morfin kullanımının kontrol grubuna kıyasla desfluran tüketimini önemli oranda azalttığı (sırasıyla 72,75 ml, 48,22 ml ve 15,53 ml) saptandı (p<0.001). Ekstübasyon sürelerinin benzer, derlenme sürelerinin ise morfin uygulanan her iki grupta istatistiksel olarak önemli ölçüde daha uzun olduğu görüldü (p<0.05). Postoperatif dönemde ek analjezik ihtiyacının tüm ölçüm dönemlerinde morfin uygulanmayan grupta diğer iki gruba göre daha fazla olduğu (p<0.001), benzer şekilde düşük doz morfin uygulanan gruptaki postoperatif ek analjezik ihtiyacının da yüksek doz morfin uygulanan gruba kıyasla daha fazla olduğu saptandı (p<0.001). Sonuç: Çalışmamızda, total abdominal histerektomi uygulanan olgularda anestezi indüksiyonunda iki farklı dozda kullanılan intravenöz morfinin, desfluran tüketimini istatistiksel olarak önemli miktarda azalttığı, ekstübasyon sürelerini değiştirmeden derlenme sürelerini uzattığı, daha etkin bir postoperatif analjezi sağladığı ve ek analjezik ihtiyacını azalttığı saptandı. Anahtar Kelimeler: Bispektral indeks, desfluran, morfin. VII

ABSTRACT The Effect of Different Doses of Morphine Sulphate Used at Anesthesia Induction on Desflurane Anesthesia Purpose: In this study, the effect of two different doses of morphine used at anaesthesia induction on desflurane consumption, extubation and recovery times, postoperative pain and analgesic consumption were investigated. Material and Method: In this placebo controlled, double blinded, randomized study, 90 patients undergoing total abdominal hysterectomy were recruited after approval of faculty ethical committee and patient consent. After anaesthesia induction (thiopental sodium, 5 mg/kg, iv), first group received 10 ml of salin 0,9%, second group received 0.1 mg/kg of morphine sulphate and third group received 0,2 mg/kg of morphine sulphate intravenously. Anaesthesia was maintained with desflurane (6%) in a mixture of oxygen (33%) and nitrous oxide (66%). The depth of anaesthesia was monitorized with bispectral index (BIS) technique. BIS levels were kept within 40-60 by changing the concentration of desflurane (1%). Desflurane concentrations and consumption, time to extubation, time to recovery, postoperative pain and supplement analgesic consumption were recorded during the operation and early postoperative period. Results: Compared with control group, at all study periods, BIS values were significantly lower in the both morphine groups. Desflurane consumption was significantly lower in patients receiving both two different doses of morphine at anaesthesia induction (consequently 72,75 ml, 48,22 ml and 15,53 ml), (p<0.001). In the morphine groups the extubation and recovery times were longer than control group. Postoperative analgesic requirements were higher in the control group than morphine groups, while more supplemental analgesic were required in the low dose morphine group than high dose morphine group. Conclusion: In this study, it was concluded that two different doses of intravenous morphine used at anaesthesia induction increased the time to recovery without changing time to extubation, but decreased the consumption of desflurane and postoperative analgesic consumption in the patients undergoing total abdominal hysterectomy. Key Words: Bispectral index, desflurane, morphine. VIII

1. GİRİŞ VE AMAÇ Anestezi derinliğinin değerlendirilmesinde genellikle hemodinamik ve otonomik yanıtlar kullanılsa da, her zaman bu klinik bulgular anestezi derinliğinin yeterli göstergesi olmayabilir. Günümüzde, anestezik maddelerin yetersiz ya da aşırı dozda kullanımına bağlı olarak ortaya çıkabilecek zararlı hemodinamik etkiler, farkındalık ve ekonomik kaybın önlenmesi amacı ile değişik teknik ve araçların kullanımı artmıştır. 1 Bu amaca yönelik yeni geliştirilmiş monitörizasyon tekniklerinden biri de BIS analizidir. BİS, anestezik ve sedatif ilaçların hipnotik etkilerini ölçmek için geliştirilen işlenmiş bir EEG parametresidir. Sedasyon ve hipnoz seviyesi, frontotemporal bölge üzerine yerleştirilen bir algılayıcı yardımı ile, BİS monitöründen 0-100 arasında sayısal bir değer olarak izlenebilmektedir. 100-81 değeri tam uyanıklık durumunu, 80-61 hafif sedasyonu, 60-41 orta hipnotik seviyeyi, 40 ve altı ise derin hipnotik seviyeyi yansıtmaktadır. 2 BİS ile anesteziklerin sedatif ve hipnotik etkilerinin korele olduğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadır. 3 Bu çalışmaların bazılarında anestezik ilaçların kombine edilmeden tek başına kullanılması durumunda, sedasyon düzeyi, bilinç kaybı ve cilt insizyonuna motor yanıt ile BİS değerleri arasında kuvvetli bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. 4, 5 Buna karşılık primer anestezikle birlikte opioidler kullanıldığında bu korelasyonun zayıfladığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır. 5 Anestezi derinliğini gösteren monitörlerin kullanımı ile anestezi maliyetinin düşürülmesi mümkün olabilir. Bu amaca yönelik çalışmalardan bazılarında BIS monitörizasyonu ile daha kesin bir anestezi derinliği titrasyonu yapılarak, anesteziklerin ekonomik kullanımlarının sağlandığı; propofol, sevofluran, izofluran ve desfluran tüketiminin azalarak derlenmenin daha hızlandığı gösterilmiştir. 6 Çalışmamızda total abdominal histerektomi uygulanacak olgularda anestezi indüksiyonunda farklı dozlarda kullanılan morfin sülfatın, desfluran tüketimi ve derlenme süresi üzerine olan etkilerinin BIS monitörizasyonu ile değerlendirilmesi planlandı. 1

2. GENEL BİLGİLER 2. 1. Genel Anestezi Prys ve Roberts anesteziyi, ilaca bağlı bilinç kaybı ile gelişen, hastanın tüm dış uyaranlara karşı tamamen tepkisiz ve yanıtsız olma hali olarak tanımlamıştır. 7 İlerleyen dönemlerde analjezi, kas gevşemesi ve otonomik aktivitenin baskılanmasının anestezinin birer bileşeni olmadığı ancak anestezinin durumuna göre vazgeçilmez olduklarını belirtmiştir. 7 Genel anestezinin inhalasyon anestezikleri, intravenöz anestezikler ve bunların kombinasyonu ile uygulanması mümkündür. 2.2. İnhalasyon Anestezikleri İnhalasyon anestezikleri, 1950 li yıllarda halotanın keşfi ile modern anestezik kavramına kavuşmuş, cerrahi alanda bir yeni çağın başlamasını sağlamıştır. İlk modern anestezik olan halotandan sonra devam eden yeni volatil anestezik arayışları sürecinde enfluran 347. sırada, isofluran ise 469. olarak sentezlenmiştir. Bu süreçte keşfedilen pek çok volatil anestezik içinde sadece bu ikisi klinikte kullanım alanı bulmuştur. Diğerlerinin ya anestezi indüksiyonları yeterli olmamış ya da sistemik toksisite gözlenmiş ve klinik olarak kullanılamamıştır. 8 2.2.1 Desfluran Desfluran (CF2H-O-CFH-CF) serinin 653. bileşimidir. 2.2.1.1. Fiziksel ve Kimyasal Özellikler Desfluran ve isofluran sentezi benzerlik gösterir. Her iki bileşimde florinlenmiş metiletil eter içerir. Desfluran isoflurandan alfa etil karbona klor yerine flor atomu bağlanmış olması ile ayrılır. Desfluran sentezi isofluranın bromin triflorid ile karıştırılmasıyla başarılmıştır. İnvitro ve invivo çalışmalar desfluranın diğer inhalasyon 2

anesteziklerine göre daha stabil olduğunu göstermiştir. Respiratuar, kardiyovasküler, nöromüsküler ve elektroensefalografik etkileri isofluran ile benzerdir. Ancak bu küçük değişiklik desfluranın fiziksel özellikleri üzerinde derin etkiler yaratır. Örneğin, desfluranın buhar basıncı 20 o C de 681 mmhg olduğu için yüksek irtifalarda oda sıcaklığında kaynar. Bu özellik desflurana özgü vaporizatör geliştirilmesiyle çözülmüştür. Ayrıca desfluranın kandaki ve vücut dokularındaki düşük eriyebilirliği bu anestetiğin çok iyi dağılmasına ve çözülmesine yol açar. Bu yüzden desfluranın alveolar konsantrasyonu diğer volatil ajanlara göre inspire edilen konsantrasyona daha hızlı ulaşma eğilimindedir. Bu da anesteziste anestezi düzeyi hakkında daha sıkı kontrol olanağı sağlar. Uyanma süresi isofluranın yaklaşık yarısı kadar daha kısa bir sürede olmaktadır. Bu etki azot protoksitten (0,47) bile daha düşük olan kan/gaz partisyon katsayısına (0,42) bağlıdır. 9-11 Desfluran, diğer volatil ajanların kabaca ¼ ü kadar potent iken, azot protoksit ten 17 kat daha potenttir. Yüksek buhar basıncı, çok kısa etki başlangıç süresi ve orta derecede potent olması desfluranın en karakteristik özellikleridir. Desfluranın MAC değerleri diğer potent inhalasyon anesteziklerde olduğu gibi yaş arttıkça düşer. İnfant ve çocuklarda Taylor ve Lerman ın % 50-60 nitröz oksit ile bildirdikleri desfluran için MAC değerleri aşağıdaki gibidir. 11 Tablo 1. Desfluranın minimal alveolar konsantrasyon (MAK) değerleri Yaş MAK (Oksijen ile) 0.03 9,16±0,02 MAK ( % 50-60 N 2 O ile) 0.72 9,96±0,67 7,15±0,82 2.1 9,05±0,61 3.0 6,35±0,41 25 7,25±0,00 4,0±0,29 45 6,0±0,29 2,83±0,58 70 5,17±0,58 1,67±0,38 3

Tablo 2. Desfluranın Partisyon Katsayıları Kan/Gaz 0,42 ± 0.02 Beyin/Kan 1,3 ± 0,1 Kalp/Kan 1,3 ± 0,2 Karaciğer/Kan 1,3 ± 0,1 Böbrek/Kan 1,0 ± 0,1 Kas/Kan 2,0 ± 0,6 Yağ/Kan 27 ± 3,0 2.2.1.2. Biyotransformasyon ve eliminasyon Desfluranın biyotransformasyonu karaciğerde gerçekleşir.yıkımı isofluran ile paralellik gösterir. Sitokrom P450 sisteminde gerçekleşen yıkım sonrası trifloro asetik asit, karbondioksit ve su ortaya çıkar. Oluşan metabolitlerin % 0,02 den azı üriner metabolit olarak absorbe edilerek tekrar kullanılabilir. Desfluran anestezisi sonrası serum ve idrarda inorganik flor seviyeleri preanestezik seviyeye yakındır. 13 2.2.1.3. Desfluranın farmakodinamisi Kardiyovasküler Etkileri: Desfluran ın kardiyovasküler etkileri isofluranınkine benzerdir. Minimal kardiyak depresyon, kalp hızında artış olarak özetlenebilir.yüksek konsantrasyonları sistemik vasküler rezistansta düşüşe ve böylece kan basıncında azalmaya yol açar. 1-2 MAC değerinde kardiyak output değişmez veya hafifçe deprese olur. Kalp hızı,santral venöz basınç ve pulmoner arter basıncında orta derecede bir artışa yol açar(düşük dozlarında genellikle ortaya çıkmaz). 14,15 Desfluran konsantrasyonlarında hızlı artışlar kalp hızı,kan basıncı ve katekolamin seviyelerinde geçici yükselmelere neden olur. Bu artış aynı konsantrasyonlardaki izoflurana göre daha fazla bildirilmiştir. İzofluran ın tersine desfluran koroner arter akımını artırmaz. 16 Respiratuar Etkiler: Desfluran tidal volümde düşmeye ve solunum sayısında artışa yol açar. Alveolar ventilasyonda bir azalmaya neden olur ve bu da PaCO 2 yi arttırır. Diğer modern volatil anestetik ajanlar gibi desfluran da artmış PaCO 2 ye 4

ventilatuar cevabı deprese eder. Desfluran indüksiyonu sırasında oluşan keskin koku ve hava yolu irritasyonu,sekresyon artışı,nefes tutma,öksürük ve laringospazma neden olabilir. 15,17,18 Serebral Etkileri: Diğer volatil anestetikler gibi,desfluran serebral vasküler rezistansı azaltır, serebral kan akımını arttırır ve intrakranial basınçta artışa neden olur. Fakat serebral damarlar PaCO 2 deki değişikliklere cevap verilebilir durumda kalır. Bu nedenle intrakranial basınç hiperventilasyon ile azaltılabilir. Desfluran anestezisi sırasında serebral oksijen tüketimi azalır. Böylece desfluran ın neden olduğu hipotansiyon sırasında (ortalama arter basıncı 60 mmhg) serebral perfüzyon basıncı düşük olmasına rağmen serebral kan akımı aerobik metabolizmayı sağlayacak düzeyde kalır. EEG üzerine etkisi isofluranınkine benzer şekilde supresyon olarak görülür. 19,20 Nöromüsküler etkileri: Desfluran, periferik sinir stimülasyonuna yanıtı doza bağlı olarak azaltır. Renal etkileri:desfluran ile nefrotoksik etki bildirilmemiştir. 14 2.3. Opioid analjezikler 2.3.1. Opioidlerin Sınıflandırılması Opioidler, papaver somniforumdan elde edilen ve başta analjezik olarak birçok amaçla kullanılan ilaçlardır. Opioidler yapılarına göre; doğal, sentetik ve yarı sentetik opioidler olarak 3 grupta incelenebilir. 21,23 a) Doğal Opioidler Fenantren türevleri: Morfin, kodein, tebain Benzilizokinolin türevleri: Papaverin b) Sentetik opioidler Morfinan türevleri: Levorfanol Difenilpropilamin veya metadon türevleri: Metadon, d-propoksifen Benzomorfan türevleri: Pentazosin, fenazosin Fenilpiperidin türevleri:fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, meperidin 5

c) Yarı sentetik opioidler: Tebain türevleri (oksimorfon ve oksikodon), eroin, dihidromorfon/morfinon 2.3.2. Sistemik Etki Mekanizmaları Santral sinir sisteminde ve diğer dokularda presinaptik ve postsinaptik alanlardaki stereo-spesifik opioid reseptörlerinde agonistik olarak etki gösterirler. Etkileri yapıaktivite ilişkili spesifik opioid reseptörlerine bağlanma ve endojen opiyoidlerle etkileşmeleri sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu opioid reseptörleri endorfinler tarafından aktive edilen reseptörlerdir. 24 Opioidlerin analjezik dozlarda kan basıncında, kalp ritminde ve kalp atım hızında direkt olarak önemli etkiler göstermezler. Santral sinir sistemine etkilerini daha çok µ reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Opioid analjezikler medulla spinalisteki ağrıyı modüle eden nöronları etkileyerek primer afferent nosiseptörlerden duyusal dorsal boynuz projeksiyon hücrelerine olan iletiyi bloke ederler. Analjezik dozlarda kullanıldıklarında bilinç kaybına neden olmazlar. Tüm µ reseptör stimulatörü olan opiyoidler doza bağlı olarak solunum depresyonuna neden olurlar. Solunum depresyonu primer olarak opiyoidin solunum merkezi üzerindeki direkt depresan etkisine bağlıdır. Opioidler solunum merkezinin CO 2 ye cevap verme yeteneğini ve hipoksiye karşı solunumsal cevabı da azaltırlar. Ağrılı hastada sıkıntı ve kaygıyı ortadan kaldırarak öfori hali ve sedasyon oluşturur. Öksürük refleksini özellikle kodeinde belirgin olmak üzere baskılarlar. Beyin sapındaki kemoreseptör triger zonu uyararak bulantı ve kusmaya neden olurlar. Kas tonusunu arttırarak ciddi rijiditeye neden olabilirler. Bugüne kadar 5 tip opioid reseptörü tanımlanmıştır. 6

Tablo 3. Opioid reseptörleri ve klinik etkileri Reseptör Klinik Etki Agonistler Mü Supraspinal analjezi Morfin Respiratuar depresyon Met-enkefalin Kas rijiditesi Beta endorfin Fiziksel bağımlılık Kapa Respiratuar depresyon Spinal analjezi Sedasyon Morfin Nalbufin Butorfanol Dinorfin Delta Analjezi Lö-enkefalin Davranışsal ve respiratuar depresyon Epileptojenik etki Beta-endorfin Sigma Disfori, deliryum, midriyazis Taşikardi, hipertansiyon Halüsinasyonlar Respiratuar stimülasyon Pentazosin Nalorfin Epsilon Stres cevap Beta endorfin 2.3.3. Morfin Doğal opioidlerden ve fenantren türevi bir opioiddir. Opioidlerin karşılaştırılmasında prototip olarak alınır. Haşhaş bitkisinde morfin L-Tirozin den başlayarak sentez edilir. Morfin HCL veya SO4 tuzu şeklinde yapılır. 22 2.3.3.1. Farmakokinetiği Morfin genellikle 10-15 mg dozunda im veya cilt altından enjeksiyon suretiyle uygulanır. Doku içinden çabuk ve tam olarak absorbe edilir. Bu yollardan uygulanmasından sonra analjezik etkisi ortalama 20 dakikada başlar, 45-90 dakikada maksimuma erişir ve 4-6 saat kadar devam eder.intravenöz yollardan uygulandığında etkisi 1-2 dakikada başlar, 10-20 dakikada maksimuma ulaşır ve kısa sürer. Verilen morfin dozunun % 90 ı 24 saat içinde elimine edilir.ağız yoluyla alındığında mide barsak kanalından tam olarak absorbe edilir. Fakat bu yoldan alınan morfinin önemli bir 7

kısmı karaciğerden ilk geçişte eliminasyona uğradığı için kan düzeyi ve etki gücü düşük olur. Ayrıca sistemik biyoyararlanımı bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir (% 15-64).İlk geçişte eliminasyon oranının yüksekliği nedeniyle parenteral doza eşdeğer analjezi için morfinin ağız yolundan 3-10 kez daha yüksek dozda verilmesi gerekir. Bu katsayı morfinin tek doz verilmesi halinde geçerlidir. Burun mukozasına solüsyon olarak uygulandığında nispeten kolay bir şekilde absorbe edilir. Rektum mukozasından da absorbe edilir. Morfinin major metabolik yolu karaciğerde M3G ve M6G e dönüşmesidir. Bu metabolitler böbrekten atılırlar. 22,24 İnsanlarda karaciğer dışında glukuronidasyon yerlerinin (böbrekler, akciğerler, gastrointestinal sistem) önemi bilinmemektedir. M6G anlamlı boyutta mü reseptör afinitesine ve güçlü antinosiseptif aktiviteye sahiptir. Böbrek yetmezliği bulunan hastaların morfine karşı sergilediği duyarlılık M6G nin renal ekskresyona bağımlılığını yansıtıyor olabilir. 2.3.3.2. Farmakolojik etkileri Morfinin santral sinir sistemi üzerinde terapötik bakımdan en önemli etkisi analjezidir. Hastada öfori ve sedasyon yapar. En önemli yan etkisi solunumu deprese etmesidir. Dördüncü ventrikül tabanında area postremadaki kemoreseptör trigger zonu stimüle ederek bulantı ve kusma yapar. Bu etki fenotiyazin grubu ilaçlarla ve trimetobenzamidle önlenir. Miyozis yapar. Morfinin kardiovasküler sistemdeki etkileri hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi şeklindedir. Düşük dozlarıyla derin hipotansiyon oluşabilir. Mekanizmasında birçok neden rol oynamaktadır: bunlar arasında vagal stimülasyonun neden olduğu bradikardi, vazodilatasyon ve splanknik alanda kanın göllenmesi nedeniyle kalbe venöz dönüşün azalması, histamin salınımı sayılabilir. Hipotansiyon oluşumunda önemli bir faktör de enjeksiyon hızıdır. Morfin plazma histamin seviyesinde önemli artışa neden olabilir. 8

2.4. Anestezi Derinliğinin Ölçülmesi Genel anestezi sırasında uyanıklık hali awareness, psikolojik travmaya neden olabilecek bir deneyim olabilir. Anestezi derinliğini tayin etmede larengoskopi, endotrakeal entübasyon ve/veya cilt insizyonuna hemodinamik yanıt baz olarak alınmaktadır. İlaç konsantrasyonu tayini ve klinik olarak anestezi derinliğini ölçmede EEG ve EEG versiyonu yöntemler de kullanılmaya başlanmış olmasına rağmen bu teknikler ne yazık ki anestezi derinliğinin ölçümünde pek başarılı olamamıştır. 25 2.4.1 BİS Monitörizasyonu EEG, subkortikal talamik çekirdekler tarafından kontrol edilen kortikal elektriksel aktiviteyi gösterir. Bu elektriksel aktivite, anestezi derinliği ile doğrudan değişim gösterir. 1990 larda Natick, Massachusetts'teki bir medikal cihaz şirketi olan Aspect Medical Systems, anestezi derinliğini ölçebilmek için kapsamlı bir araştırma yapmıştır. Aspect EEG monitörü anestezinin beyindeki özellikle hipnotik etkilerini değerlendirmiştir. Cihaz sürekli bir EEG parametresidir ve uyanık, ilaçsız değer olan 95 ila 100 den, EEG aktivitesi olmadığı anlamına gelen 0 a denk değişen BİS değerini göstermiştir. Aspect BİS EEG monitörünün geliştirilmesi aşağıdaki gibi anlatılabilir: 1. Çoklu EEG sinyallerinin simültane kullanımı sayesinde Hızlı Fourier dönüşümü gibi tekli sinyal işleme yaklaşımlarıyla yakalanamayan derecede fazla bilgi sağlaması, 2. EEG bilgisiyle birlikte hastalarda ve gönüllülerde klinik olarak önemi olan hareket, hemodinami, ilaç konsantrasyonları, bilinç ve hatırlama gibi pek çok parametrenin kaydedilmesi, 3. Çoklu EEG sinyalleri çok parametreli istatistik testleri kullanarak klinik bilgilerle birleştirilmesi ve tek bir BİS değeri oluşturulması, 4. BİS in pek çok merkezde değişik anestezik ve cerrahi koşullarda prospektif olarak denenmesi, 5. BİS in anestezinin hipnotik kısmını ölçtüğü saptanırken analjezik kısmına duyarsız olduğu gözlenmesi, 6. Prospektif çalışmalar BİS monitörizasyonunun anestezi uygulamasını iyileştirdiğinin gösterilmesi, 7. Operasyon odasının gürültülü elektriksel ortamına rağmen kaliteli sinyal yakalayabilecek ucuz malzeme ve sensörlerin geliştirilmesi. 9

2.4.2. Bispektral Elektroensefalografik Sinyal Analizi BİS EEG sinyal analizi Rampil ve Sigl JC tarafindan araştırılmıştır. 25,26 O güne dek çoğu EEG sinyal analizi, EEG sinyalininin belirli bir zaman dilimindeki frekansını inceleyen bir tür spektral analiz şeklinde olmuştur. Frekans analizi EEG sinyalini Fourier analizine göre bir dizi dalga işaretine indirgemiştir. Her dalga işaretinde amplitüd, frekans ve faz açısı tanımlıdır. Amplitüd her bir tepe-taban geriliminin yarısıdır, frekans bir saniyedeki dalga sayısıdır, faz açısı ise dalga işaretinin başlangıcının birim zamana göre konumunu tanımlamaktadır. Fourier analizinin çıktısında EEG dalgasını oluşturan dalga işaretlerinin frekans, amplitüd ve fazları birleştirilerek histogramda tek bir dalga gösterilir. Dolayısıyla, patlama baskılanma gibi, birim zaman içinde ani olarak değişen dalgaların analizi sorunlu olur. Geleneksel spektral analiz faz verisini dikkate almaz ve frekansların korele olmadığını (lineer olduğunu) varsayar. Tam tersi, BİS analizi frekansların uyumlu olabileceğini varsayar ve faz verisini frekans bantlarındaki biyokoherens adı verilen eşleşme için kaynak olarak kullanır. EEG fazlarının birbiriyle ilişkileri hakkında henüz çok şey bilinmemektedir fakat genel kanı uyanık beyinde birbirinden bağımsız pek çok sinyal üretiminin olduğu ve bunların birbiriyle senkronizasyonunun az olduğu yönündedir. Beyin uykuya daldıkça aktif sinyal üreteçlerinin sayısı da azalacak ve oluşan EEG deki sinyal kaynakları daha fazla eşleşme (biyokoherens) gösterecektir. Ek olarak BİS analizi bilindik spektral analiz ile olduğundan daha fazla gürültü baskılama sağlayan özellikler içerir. Dolayısıyla BİS analizi yakalanan EEG sinyalinden bilindik spektral analizin yakalayabildiği frekans ve amplitüd bilgisinin ötesinde çok daha fazla bilgi elde edilmesini sağlayabilmektedir. 26 2.4.3 BİS in Yorumlanması BİS değeri 0 izoelektrik EEG yi, 100 ise uyanık bir beyni göstermektedir. Hipnotik ilaç uygulanmasının ardından hastanın bilinç düzeyi pek çok aşamadan geçerken BİS değeri uyanık bilinci gösteren 100 değerinden düşer. BİS değeri 60 iken bilincin açık olma ihtimali azalır. 40 ın altında bir BİS değeri derin hipnozu göstermekte ve izoelektrik EEG ye yakınlaşmaktadır. 40 ile 60 arasındaki BİS değerleri 10

genel anestezi ve hızlı derlenme için yeterli hipnotik etkiyi sağlamaktadır. Bilinç kaybı 70 80 civarındaki BİS değerlerinde oluşmaktadır. Tüm elektrofizyolojik ölçümlerde olduğu gibi, her hastada olabilecek farklılıklardan dolayı BİS değeri hastanın klinik durumuna göre değerlendirilmelidir. 28 Şekil 1. BİS skorları ve bilinç düzeyi ile ilişkisi 2.4.4. BİS in Klinik Kullanımı BİS in anestezik ajanların SSS ne etkilerini gösteren ilk ticari olarak kullanılabilir ve bilimsel monitördür. Temel olarak hipnotik ajanların EEG üzerindeki etkilerini ölçer. Opioidlerin klinik bulgular üzerine (hemodinami, hareketlilik) volatil ve intravenöz hipnotiklerle sinerjistik etkileşimi EEG ye yansıyan görüntüden daha belirgindir. Bu nedenle düşük veya orta düzeyde opioid analjezi içeren bir anestezik yanında BİS değerine göre titre edilen bir hipnotikle (volatil anestezik, intravenöz anestezik) kullanıldığında BİS daha isabetli sonuç vermektedir. Düşük opioid dozları BİS in hipnotik ajanların SSS üzerindeki farmakodinamik etkilerini isabetli şekilde yansıtmasını sağlamaktadır. 29 11

BİS monitörizasyonunun klinik kullanımında anestezinin hipnotik ve analjezik uygulamaları ayrılmaktadır. Fikir, hipnotik ajanın 40 60 arasında bir BİS değeri sağlamak üzere titre edilmesidir. Hipnotik ajanla birlikte düşük veya orta doz analjezik ajan (opioid) verilmekte, cerrahiye zaman içinde verilen klinik ve BİS yanıtları anestezist tarafından değerlendirilmektedir. Yoğun cerrahi uyarı sırasında BİS artarsa ve hastada hemodinamik değişiklikler ve hareket yanıtı oluşursa anesteziyolog hipnotik komponenti artırarak BİS i 40 60 sınırına düşürmelidir. Eğer BİS değeri 40 60 arasındaysa ve hemodinamik değişiklikler ve hareket yanıtı sürüyorsa hemodinamik ve hareket yanıtı kontrol altına alınıncaya dek artan dozlarda opioid uygulanarak analjezik komponent arttırılmalıdır. Anestezinin sonu yaklaştıkça hipnotik komponent azaltılarak BİS in artması sağlanmalıdır. 28,29 BİS monitörizasyonu anestezik uygulamanın komponentlerinin mantıklı bir şekilde ayarlanabilmesi konusunda yeni bir dönem başlatmıştır 2.5. Postoperatif Ağrı Postoperatif ağrı cerrahi travma ile başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Hastada sıkıntı, depresyon ve anksiyete yaratan ağrı önemli fizyopatolojik değişikliklere neden olur. Ağrının ameliyatla ortaya çıkan stres yanıtın oluşmasında çok önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Cerrahiye stres yanıt; endokrin fonksiyonlarda değişiklik, hipermetabolizma ve enerji depolarından substratların açığa çıkması ile karakterize bir tablodur. Ağrının dışında emosyonel faktörler, ısı değişiklikleri, hipovolemi, iskemi, asidoz ve enfeksiyon gibi faktörler ve cerrahinin tipi ve süresi de stres yanıtı etkiler. 30,31 2.5.1. Postoperatif Ağrının Değerlendirilmesi Postoperatif ağrı tedavisi değerlendirilirken, VAS kullanıldı. Hastaların ağrı değerlendirmeleri postoperatif dönemde 1, 5, 10, 15, 20, 25 ve 30. dakikalarda yapıldı. 12

2.5.2.Vizüel Analog Skala (VAS) Ağrı derecesinin belirlenmesinde yaygın kullanılan yöntemlerden bir tanesidir. Ağrı şiddetinin yanında efektif komponentinin de ölçümü (hastanın ağrı dolayısıyla kendini ne kadar kötü hissettiği) hakkında bilgi verir. VAS yatay ve dikey eksende çizilmiş 10 cm (veya 100 mm) uzunluğunda bir çizgiden oluşur. Bu çizginin bir ucunda ağrı yok diğer ucunda hayal edilebilen yada olabilecek en kötü ağrı kelimesi bulunur. Hastadan bu çizgi üzerinde ağrısının şiddetine uyan yere işaret konması istenir. En düşük VAS değerinden hastanın işaretine kadar olan mesafe cm veya mm cinsinden ölçülerek hastanın ağrı şiddetinin sayısal değeri belirlenir. 30,31 Tablo 4. Vizüel Analog Skala Cm Ağrı şiddeti 0-2 Ağrı yok 3-4 Hafif ağrı 5-6 Orta şiddette ağrı 7-8 Şiddetli ağrı 9-10 Dayanılmaz ağrı Postoperatif ağrı cerrahi travma ile başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Hastada sıkıntı, depresyon ve anksiyete yaratan ağrı önemli fizyopatolojik değişikliklere neden olur. Ağrının ameliyatla ortaya çıkan stres yanıtın oluşmasında çok önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Cerrahiye stres yanıt; endokrin fonksiyonlarda değişiklik, hipermetabolizma ve enerji depolarından substratların açığa çıkması ile karakterize bir tablodur. Ağrının dışında emosyonel faktörler, sıcaklık değişiklikleri, hipovolemi, iskemi, asidoz ve enfeksiyon gibi faktörler ve cerrahinin tipi ve süresi de stres yanıtı etkiler. 32 13

3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı tarafından yürütüldü. 3.1. Hastaların Seçimi Çalışma, fakülte etik kurulu ve hastaların yazılı onayı alındıktan sonra elektif total abdominal histerektomi operasyonu uygulanacak ASA I-II grubuna giren 90 hasta üzerinde plasebo kontrollü, randomize ve çift kör olarak yürütüldü. Hepatik, renal, kardiyovasküler, psikiyatrik, allerjik, metabolik, endokrin bozukluğu ve hipertansif olanlar çalışmaya dahil edilmedi. 3.2. Preoperatif dönem Hastalar cerrahi girişimden bir gün öncesinde ziyaret edildi. Uygulanacak işlemler ve postoperatif dönemde ağrı düzeylerinin değerlendirilmesinde kullanılacak ağrı skalası kullanımı hakkında kendilerine bilgi verildi. Hastalar operasyondan 30 dakika önce ameliyathane preoperatif hazırlık odasına getirildi. Damar yolu açıldı. Premedikasyon uygulanmadı. 3.3. Monitörizasyon Ameliyat odasına alınan hastalar NIKB, EKG ve puls oksimetre ile monitorize edildiler. BIS monitörizasyonu için cildin alkol ile temizlenip kurumasını takiben BIS sensörü, fronto-temporal bölgeye yerleştirildi ve beş saniye süreyle bastırılarak cilt sensör ilişkisi sağlandı. Monitörde SQI (Signal Quality Index) göstergesindeki barın sağa doğru ilerleyip onay vermesi sağlandı. (Aspect Medical Systems, Natick, USA). Monitorizasyonu takiben BİS değeri, KAH, SKB, DKB ve SpO2 bazal değerleri kaydedildi. 14

3.4. Anestezi uygulaması Her hastada anestezi indüksiyonundan önce vaporizatör, desfluran ile tümüyle dolduruldu. Anestezi indüksiyonu, tiyopental sodyum (5 mg/kg i.v), kas gevşekliği vekuronyum bromür (0.1 mg/kg i.v) ile sağlandı. Endotrakeal intübasyon sonrasında end-tidal karbondioksid (ETCO 2 ) 32-35 mmhg olacak şekilde volüm kontrollü ventilasyon uygulandı. (Drager Fabius GS). Anestezi indüksiyonunu takiben birinci gruba 10 cc salin, ikinci gruba 0.1 mg/kg Morfin sülfat, üçüncü gruba 0,2 mg/kg morfin HCI, 10 cc volüm içerisinde i.v. verildi. Anestezi idamesi için (% 33 O2+% 67 N 2 O) 6L/dk akım içerisinde % 6 konsantrasyonda desfluran kullanıldı. BİS değerinin sırasıyla 50, 45, 40, 35 ve 30 un altına düşmesi durumunda desfluran konsantrasyonları % 1 azaltıldı. BİS değeri 40 olmasına rağmen SKB, anestezi indüksiyonu öncesi değerlerinden % 30 daha yüksek olan hastalarda nitrogliserin infüzyonu (0.1 mcg/kg/dk), BİS değeri 50 olmasına rağmen SKB, anestezi indüksiyonu öncesi değerlerinden % 30 daha düşük olan hastalarda efedrin (5-10 mg) uygulanması planlandı. BİS, KAH, SKB, DKB, SpO 2, ETCO 2 ve desfluran konsantrasyonu aşağıdaki dönemlerde kaydedildi: 1. Anestezi indüksiyonundan bir dakika sonra 2. Endotrakeal intübasyondan bir dakika sonra, 3. Cilt insizyonundan 5 dakika önce, 4. Cilt insizyonundan 5 dakika sonra ve 5. İntraoperatif dönemde 5 dakikalık aralıklar ile. Cilt kapatılmasına başlandığında desfluran ve azot protoksit kapatıldı. Kas gevşekliği, atropin (1 mg) ile birlikte kullanılan iv prostigmin (2,5 mg) ile sonlandırıldı. Yeterli spontan solunumu olan ve basit emirlere yanıt veren hastalar ekstübe edildiler. Derlenme süreleri kaydedildi. 15

3.5. Postoperatif dönem Hastalar uyanık ve spontan solunumları yeterli bir şekilde postoperatif derlenme ünitesine alınarak 30 dakika süreyle izlendiler. VAS skoru, 4 ve üzerinde olan hastalara iv meperidin (0.5 mg/kg) uygulandı. 10 dakika sonra, VAS skorunun 4 ün üzerinde olması durumunda iv meperidin (0.5 mg/kg) ilave edildi. Postoperatif dönemde bulantı ve/veya kusması olan hastalara iv ondansetron (4 mg) kullanılması planlandı. Postoperatif dönemde 30 dakika süresince 1.dakikadan itibaren her 5 dakikada bir VAS, SKB, DKB, KAH, SpO2 değerleri ve ek analjezik ihtiyacı kaydedildi. 3.6. İstatistik ve verilerin sunumu İstatistiksel değerlendirme SPSS 11.0 paket program kullanılarak değerlendirildi. Gruplarda demografik veriler (yaş, cinsiyet, ağırlık) One-way ANOVA ile değerlendirildi. Veriler, ortalama ± standart sapma (Ort ± SS) veya median ± ortanca şeklinde gösterildi. Tekrarlayan verilerin analizinde Tekrarlayan Ölçüm Analizleri (Repeated Measure Analysis) kullanıldı. Üç grubun karşılaştırmasında Kruskal Wallis analizi kullanıldı. Grupların normal dağılım gösterip göstermediği Kolmogorov- Simirnov testi ile analiz edildi. Normal dağılım göstermeyen verilerde iki grup arasındaki karşılaştırmalar için Mann-Whitney-U testi kullanıldı. Komplikasyonların karşılaştırmasında Ki-kare testi kullanıldı. P<0.05 değeri istatistiksel olarak önemli kabul edildi. 16

4. BULGULAR 4.1. Demografik bulgular Çalışmaya 90 hasta dahil edildi. Demografik verilerin gruplar arasında benzer olduğu ve istatistiksel fark göstermediği belirlendi. Olguların gruplara göre yaş dağılımı arasında istatistiksel fark bulunmadı. 4.2. Ameliyat ve anesteziye ilişkin bulgular Anestezi süresi, ameliyat süresi ve ekstübasyon süresi gruplar arasında istatistiksel olarak fark göstermezken derlenme sürelerinin Grup I de Grup II ve Grup III e göre istatistiksel olarak daha kısa olduğu belirlendi(p<0.001). Tablo 5. Grupların demografik verileri, ameliyat, anestezi, ekstübasyon ve derlenme süreleri Grup I Grup II Grup III Kilo 72,2±11,1 69,3±10,2 73,5±7,4 Yaş 45,6±5,5 47,0±6,1 47,4±6,4 Ameliyat süresi 59,2±6,2 58,7±5,7 58,5±5,5 Anestezi süresi 65,3±6,0 64,6±5,6 63,6±4,8 Ekstübasyon süresi 2,4±0,9 2,66±0,75 2,86±0,77 Derlenme süresi 4,46±0,97 5,3±0,7* 5,3±0,65* * : Grup I ile kıyaslandığında p < 0.05 4.3. İntraoperatif Bulgular 4.3.1. İntraoperatif BİS değerleri BİS değerlerinin endotrakeal entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren tüm çalışma dönemlerinde 3 grup arasında istatistiksel olarak önemli derecede fark olduğu gözlendi. Morfin uygulanmayan kontrol grubu (Grup I) ile karşılaştırıldığında entübasyondan sonra birinci dakika, cilt insizyonundan 5 dakika önce, cilt 17

insizyonundan 5 dakika sonra, ekstübasyon öncesi, ekstübasyon sonrası BİS değerlerinin, Grup II de istatistiksel olarak daha düşük olduğu belirlendi (tüm dönemlerde p < 0.001). Grup III, Grup I ile karşılaştırıldığında entübasyondan sonra 1.dakikadan itibaren tüm dönemlerde BiS değerleri Grup III de Grup I e göre istatistiksel olarak önemli derecede düşük bulundu (tüm dönemlerde p < 0.001). Grup II ve Grup III karşılaştırıldığında sadece cilt insizyonundan 30 dakika sonra ve abdomen kapatılırken ölçülen BİS değerleri Grup III de Grup II ye göre istatistiksel olarak daha düşük bulundu (p değerleri, sırasıyla < 0.03, p< 0.001). Tablo 6. Grupların dönemlere göre BİS değerleri Dönem Grup I Grup II Grup III Anestezi indüksiyonu + 1dk. 48 46 41 Entübasyon + 1 dk 75 32* 28* Cilt insizyonu 5 dk. 74 31* 30* Cilt insizyonu + 5 dk. 63 32* 40* Cilt insizyonu + 30 dk. 58 46 31* Abdomen kapatılırken 43 31 60* Ekstübasyon 1 dk 62 35* 37* Ekstübasyon + 1 dk. 70 31* 34* * : Grup I ile kıyaslandığında p < 0.05; : Grup II ile kıyaslandığında p < 0.05. 4.3.2.İntraoperatif Desfluran Konsantrasyonu Gruplar arası karşılaştırmada desfluran tüketimi açısından entübasyondan sonraki 1. dakikadan itibaren istatistiksel olarak önemli farklılık tespit edildi. (tüm dönemlerde p < 0.001). Grup I, Grup II ve Grup III ile karşılaştırıldığında entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren ekstübasyon öncesi döneme kadar desfluran konsantrasyonunun Grup II ve Grup III de Grup I e göre istatistiksel olarak daha düşük olduğu belirlendi. (tüm dönemlerde p < 0.001). Grup II, Grup III ile karşılaştırıldığında cilt insizyonundan 5 dakika öncesinden itibaren cilt insizyonundan sonra 5.dakika, cilt insizyonundan sonra 30.dakika, abdomen 18

kapatılırken ve ekstübasyon öncesi dönemlerde desfluran konsantrasyonunun Grup III de Grup II ye göre istatistiksel olarak önemli derecede düşük olduğu tespit edildi (tüm dönemlerde p < 0.001). Tablo 7. Grupların dönemlere göre desfluran konsantrasyonları Dönem Grup I GrupII Grup III p Anestezi indüksiyonu + 1dk. 6,0±0,0 6,0±0,0 6,0±0,0 1,000 Entübasyon + 1 dk 6,0±0,0 5,33±0,47* 5,03±0,8* 0,142 Cilt insizyonu 5 dk. 6,0±0,0 4,4±0,49* 3,8±0,77* 0,005 Cilt insizyonu + 5 dk. 5,33±0,47 4,13±0,68* 3,36±0,49* 0,000 Cilt insizyonu + 30 dk. 4,96±0,55 3,9±0,54* 2,9±0,48* 0,000 Abdomen kapatılırken 4,6±0,49 3,2±0,56* 2,4±0,49* 0,000 Ekstübasyon 1 dk 1,83±0,59 0,96±0,76* 0,53±0,3* 0,000 Ekstübasyon + 1 dk. 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,000 * : Grup I ile kıyaslandığında p < 0.05, : Grup II ile kıyaslandığında p<0.05 4.3.3.İntraoperatif hemodinamik bulgular 4.3.3.1.İntraoperatif sistolik kan basıncı değerleri Sistolik kan basıncı, entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren Grup I de Grup II ve Grup III e göre tüm dönemlerde istatistiksel olarak yüksek tespit edildi (p<0.01). Tablo 8. İntraoperatif sistolik kan basıncı değerleri Grup I Grup II Grup III Bazal 127,8±14,6 136,5±11,8 132,1±14,7 Anestezi indüksiyonu + 1dk. 94,9±11,1 113,4±10,6 110,1±10,3 Entübasyon + 1 dk 155,7±8,7* 123,9±9,9 113,7±13,7 Cilt insizyonu 5 dk. 135,2±10,3* 110,4±10,6 99,1±8,8 Cilt insizyonu + 5 dk. 118,1±15,3* 100,1±8,8 99,6±5,8 Cilt insizyonu + 30 dk. 104,9±11,7* 100,8±7,8 96,8±5,3 Abdomen kapatılırken 111,8±12,8* 105,5±8,0 96,9±7,4 Ekstübasyon 1 dk 130±10,8* 120,3±9,0 112,1±9,6 Ekstübasyon + 1 dk. 143,9±9,3* 140,5±10,8 124,4±8,5 * : Grup II ve Grup III ile kıyaslandığında p < 0.05 19

4.3.3.2. İntaoperatif diastolik kan basıncı değerleri Diastolik kan basıncı değerlerinin entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren ekstübasyona kadar geçen tüm çalışma periyotlarında Grup I de Grup II ve III e göre istatistiksel olarak yüksek olduğu tespit edildi. Tablo 9. İntaoperatif diastolik kan basıncı değerleri Grup I Grup II Grup III Bazal 67,8±10,7 74,06±9,6 71,5±13,5 Anestezi indüksiyonu + 1dk. 47,7±8,5 58,9±8,09 59,1±9,7 Entübasyon + 1 dk 81,06±7,9* 62,7±10,04 59,4±10,04 Cilt insizyonu 5 dk. 71,5±8,4* 52,6±6,54 48,2±4,9 Cilt insizyonu + 5 dk. 61,06±11,9* 48,5±5,3 51,06±4,7 Cilt insizyonu + 30 dk. 56,8±11,2* 51,7±6,8 48,3±3,69 Abdomen kapatılırken 59,5±12,2* 53,1±5,8 49,2±4,4 Ekstübasyon 1 dk 69,9±10,9* 59,3±5,7 55,8±5,8 Ekstübasyon + 1 dk. 77,1±8,9 82,7±6,4 62,4±7,02 * : Grup II ve Grup III ile kıyaslandığında p < 0.05 4.3.3.3. İntraoperatif kalp atım hızı değerleri Kalp atım hızı değerlerinin entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren ekstübasyona kadar geçen tüm çalışma periyotlarında Grup I de Grup II ve III e göre istatistiksel olarak yüksek olduğu tespit edildi. 4.3.3.4 İntra operatif periferik oksijen satürasyon değerleri Grupların tüm çalışma periyotlarında ölçülen satürasyon değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Olguların hiçbirinde operasyon süresince periferik oksijen saturasyonu % 98 in altına inmedi. 20

Tablo 10. İntraoperatif kalp atım hızı değerleri Grup I Grup II Grup III Bazal 80,5±9,0 86,4±13,3 82,3±12,5 Anestezi indüksiyonu + 1dk. 81,6±10,2 86,8±12,1 79,9±10,0 Entübasyon + 1 dk 96,5±7,2* 95,1±10,9 81,5±11,9 Cilt insizyonu 5 dk. 87,5±6,8* 82,0±11,3 75,1±11,6 Cilt insizyonu + 5 dk. 91,7±7,0* 88,9±10,8 69,3±9,8 Cilt insizyonu + 30 dk. 80,2±4,5* 82,2±9,3 68,9±8,7 Abdomen kapatılırken 77,9±7,1* 73,9±8,3 67,1±8,1 Ekstübasyon 1 dk 97,9±5,8* 86,1±7,3 82,3±11,5 Ekstübasyon + 1 dk. 101,7±4,3* 98,9±7,7 84,3±10,9 *: Grup II ve Grup III ile kıyaslandığında p < 0.05 4.4. Desfuran Tüketimi Gruplar arasında desfluran tüketimi karşılaştırıldığında istatistiksel olarak önemli derecede fark tespit edildi (p<0.01) Grup I, Grup II ile karşılaştırıldığında desfluran tüketiminin Grup II de istatistiksel olarak önemli derecede azalmış olduğu tespit edildi (p<0.01). Grup I, Grup III ile karşılaştırıldığında desfluran tüketiminin Grup III de istatistiksel olarak önemli derecede azalmış olduğu tespit edildi (p<0.01). Grup II, Grup III ile karşılaştırıldığında desfluran tüketiminin Grup III de istatistiksel olarak azalmış olduğu tespit edildi (p<0.01). 4.5. Postoperatif VAS değerleri VAS değerlerinin ekstübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren tüm çalışma dönemlerinde gruplar arasında istatistiksel olarak önemli derecede farklı olduğu tespit edildi (p<0.001). VAS değerlerinin postoperatif 1,5,10 ve 15. dakikada Grup I de Grup II ye göre istatistiksel olarak yüksek olduğu tespit edildi (p<0.01). VAS değerlerinin postoperatif 1.5,10,15,20 ve 25. dakikalarda Grup I de Grup III e göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu belirlendi (p<0.01). 21

VAS değerlerinin postoperatif 5. dakikadan itibaren tüm çalışma periyotlarında Grup II de Grup III e göre istatistiksel olarak önemli derecede yüksek olduğu belirlendi (p<0.001). Şekil 2. Postoperatif VAS değerleri 4.6. Postoperatif ek analjezik ihtiyacı Ek analjezik ihtiyacı açısından postoperatif 5, 10 ve 15. dakikalarda 3 grup arasında istatistiksel olarak fark tespit edildi (p<0.01) Grup I, Grup II ile karşılaştırıldığında ek analjezi ihtiyacının yalnızca 5. dakikada Grup I de II ye göre anlamlı derecede fazla olduğu belirlendi (p<0.01) Grup I, Grup III ile karşılaştırıldığında ek analjezi ihtiyacının postoperatif 5, 10 ve 15. dakikalarda Grup I de Grup III e göre istatistiksel olarak fazla olduğu belirlendi (p<0.01) Grup II, Grup III le karşılaştırıldığında ek analjezi ihtiyacı açısından postoperatif 5, 10 ve 15. dakikalarda Grup II de Grup III e göre istatistiksel olarak fazla olduğu belirlendi(p<0.01). 22

Tablo 11. Postoperatif meperidin uygulanan hasta sayısı Postoperatif Grup I Grup II Grup III 1. dk 1 0 0 5. dk 28 5* 0* 10. dk 8 5 1* 15. dk 6 4 0* 20.dk 0 0 2 25. dk 0 0 0 30. dk 0 0 0 * : Grup I ile kıyaslandığında p < 0.05; : Grup II ile kıyaslandığında p<0.05 23

5. TARTIŞMA İnhalasyon anestezikleri doza bağlı olarak kardiyovasküler depresyon, beyin kan akımında artış, renal ve hepatik kan akımında azalma gibi istenmeyen etkilere yol açabilir. Bu nedenle genel anestezi uygulamalarında inhalasyon anesteziklerinin olumsuz sistemik etkilerden kaçınmak için yeterli anestezi derinliği oluşturacak bir doz titrasyonu önem kazanır. Genel anestezi uygulamasında anestezi derinliğinin izlenmesinde sık olarak hemodinamik değişiklikler, göz yaşı, terleme, pupillaların büyüklüğü gibi klinik bulguların değerlendirilmesine baş vurulmaktadır. Ancak bu yaklaşımın her olguda yeterli olmayabileceği de bildirilmektedir. Ayrıca ET VAK da anestezi derinliğinin belirlenmesinde yetersiz kalabilir. Anestezi derinliğinin yetersiz olması; bir yandan sempatik stimülasyona neden olarak kardiyak morbiditeyi arttırırken diğer yandan bazı spesifik ameliyatlarda (sezaryen ve açık kalp cerrahisi vb.) hastaların operasyonu hatırlamalarına neden olabilmektedir. Bu olumsuz tablolardan kaçınmak için klinik gözlem ile nesnel ölçüm yöntemlerinin birleştirilmesi, daha etkin bir anestezi derinliği titrasyonu sağlayabilir. 33 BIS, anestezik ilaçların sedatif ve hipnotik etkilerinin nesnel ölçümüne olanak sağlayan bir monitörizasyon yöntemi olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bu yöntemin genel anestezi uygulamalarında anestezi derinliğinin izlenmesinde hemodinamik değişiklikler, göz yaşı, terleme, pupillaların büyüklüğü gibi klinik bulgulara bakılmasına alternatif bir yöntem olarak kullanılmasının mümkün olacağı ileri sürülmektedir. 34 Sevofluran, izofluran ve propofol anestezilerinde BİS, erişkin ve çocuklarda hipnozu güvenilir bir biçimde yansıtabilmektedir. 29,30 Ayrıca BİS değerlerinin, propofol ve remifentanil ile yapılan total intravenöz anestezide sayısal olarak azaldığı bildirilmektedir. 31 Katoh ve ark., sevofluran anestezisi verilen hastalarda BIS in sedasyon ve hipnoz derinliğinin tayininde güvenilir bir araç olduğunu göstermişlerdir. 38 BIS monitörizasyonunun volatil anesteziklerin derinliğinin tayininde başarı ile kullanılabileceği de bildirilmiştir. Billard ve ark. 39 abdominal cerrahide desfluran ve remifentanil kombinasyonunun BIS monitörizasyonu ile kullanılmasının anestezinin 24

analjezik ve hipnotik komponentlerinin daha iyi titre edilmesini, desfluran konsantrasyonunun % 2-3 arasında tutulabildiğini sağladığını göstermişlerdir. Anestezi derinliği BİS monitöründen 0-100 arasında sayısal bir değer olarak izlenebilmektedir. 100-85 değeri tam uyanıklık durumunu göstermektedir. Sedasyon için 85-60, genel anestezi için 60-40 BİS düzeyi önerilmektedir. 29,30 Punjasawadwong ve ark.larının 41 sistematik derlemesinde anestezi derinliğinin BİS değeri 40-60 arasında olacak şekilde sürdürülmesi durumunda anesteziden çıkışın daha süratli olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda anestezi derinliğinin değerlendirilmesinde BİS monitörizasyonu kullanıldı. BİS değerlerinin 40-60 arasında olması, yeterli anestezi derinliği olarak kabul edildi. İnhalasyon anesteziklerinin olası sistemik yan etkilerinden kaçınmak için anestezi derinliğinin izlenmesi yanı sıra inhalasyon anesteziklerinin başka ilaçlarla kombine edilmesi ve doz azaltılmasına gidilmesi de mantıklı bir yöntem olabilir. Volatil anesteziklerin opioidlerle kombinasyonu, bilinç kaybı oluşturulması, hemodinamik stabilite sağlanması ve sorunsuz bir derlenme için kullanılmaktadır. İntravenöz yoldan preemptif uygulanan ketamin, benzodiazepinler, alfa-2 agonistler ve opioidlerin inhalasyon anestezik gereksinimini azalttığı gösterilmiştir. 39 İnhalasyon anesteziklerinin doz titrasyonunun etkili bir şekilde yapılması, hastaların erken derlenmesine doğrudan katkıda bulunur. Çalışmamızda yeni bir inhalasyon anesteziği olan desfluranın olası yan etkileri ve tüketimini azaltmak amacıyla preemptif olarak farklı iki dozda iv morfin kullanılmıştır. Daniel ve ark. 42 desfluran ve sevofluranın fentanil ile kombine edilmesi durumunda cerrahi insizyona sempatik yanıtı bloke eden alveolar konsantrasyonun azaldığı, bu azalmanın fentanil dozunun arttırılması ile daha fazla olduğunu bildirmişlerdir. Ghouri ve ark 43 da fentanilin 3, 6 ve 9 mikrogram/kg dozda iv uygulamasının % 60 azot protoksit ile birlikte kullanılan desfluranın minimal alveolar anestezik konsantrasyonunu % 3.7 den sırasıyla; % 3.0; % 1.2 ve % 0.1 e indirdiğini göstermişlerdir. Çalışmamızda, morfin kullanımı, endotrakeal entübasyondan sonra 1. dakikadan itibaren ekstübasyon öncesi döneme kadar geçen sürede desfluran konsantrasyonunun kontrol grubuna göre azalmasını sağladı. Yüksek doz (0.2 mg/kg) morfin kullanılan olgularda desfluran konsantrasyonunun cilt insizyonu öncesinden ekstübasyon öncesi 25