İNFERTİL ERKEĞE YAKLAŞIM Dr. Tahsin TURUNÇ Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi Üroloji Kliniği 13 Haziran 2015, Defne /HATAY
Sunu Hedefleri Tedavi Tanı yöntemleri Etiyoloji
Tanım 1 yıl korunmasız ve düzenli cinsel ilişkiye rağmen çocuk sahibi olamama (WHO) 1 ay % 20-25 6 ay % 75 Spontan gebe kalma şansı 1 yıl % 90 İnfertilite oranı % 10-15 1/3 kadın 1/3 erkek 1/3 kadın-erkek patolojisi
Etyolojik Faktörler (EAU Kılavuzu) Konjenital Faktörler Testiküler disgenesis Vaz deferensin konjenital yokluğu Sonradan gelişen ürogenital anomaliler Obstrüksiyon, torsiyon Tümör, orşit İmmünolojik faktörler Otoimmün hastalıklar Anti sperm antikorlar
Etyolojik Faktörler (EAU Kılavuzu) Ürogenital enfeksiyonlar Prostatit, Üretrit, Orşit Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Skrotal ısı artışına yol açan nedenler Varikosel Yüksek ısıya maruziyet Genetik anomaliler Klinefelter Sendromu Y Kromozomu mikrodelesyonu
Etyolojik Faktörler (EAU Kılavuzu) Sistemik hastalıklar DM, Böbrek ve karaciğer yetmezliği Kanser İdiopatik Ekzojen faktörler %40-50 İlaç tedavileri, toksin Radyasyon Yaşam stili Obesite, sigara İlaçlar, anabolik steroidler
Değerlendirme Ayrıntılı özgeçmiş Kapsamlı fizik muayene
Laboratuvar Semen analizi Her erkeğe rutin endokrin değerlendirme gerekli değildir Serum FSH ve testeron düzeyleri yeterli Y kromozomu mikrodelesyonu: 5 milyon Karyotip analizi: 10 milyon/ml
Semen Analizi Cinsel perhiz: 2-7 gün Normal ise ikinci bir analize gerek yok Anormal ise ikinci kez tekrarlanmalı İki analiz arası en az 7 gün olmalı
Semen Analizi (WHO 2010) Hacim: 1,5 ml Sperm sayısı: 15 milyon/ml Toplam sperm sayısı: 39 milyon/ejakulat Toplam ileri hareketli (a+b): %32 Toplam hareketli (a+b+c): %40 Canlı spermatozoa: %58 Normal morfoloji: %4 ph: 7.2
İnfertil Hastayı Takip Ederken Yapılan Bazı Hatalar Özgeçmişin ayrıntılı sorgulanmam ası Genital muayene yapmadan Scrotal RDUS tetkiki isteme Spermiogramın yanlış yorumlanması Fazla ampirik ilaç verilmesi
TEDAVİ
Testis Biyopsisi Tanısal amaçlı değil, ICSI öncesi tedavi amaçlı Normal testis Tübüler skleroz ve atrofi, leydig hücre hiperplazisi Hipospermatogenez Sertoli cell only (Germinal aplazi) Maturasyon arresti (Kompletinkomplet)
Yaşam Tarzında Değişiklikler Stresin azaltılması Kilo verme Spor Sigara ve alkolden uzak durma İlişki zamanlaması yapılmalı (ovulasyon)
Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisi
Üriner Enfeksiyonu Tedavisi Üriner sistem enfeksiyonları Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Epididimoorşit Prostatit Üretrit Neisseria Chlamydia Ureaplasma ***Tedavi edilmeleri sperm kalitesini arttırır ancak gebelik ihtimali artmaz***
Lökospermi Tedavisi WHO : Semende 1x10 6 peroksidaz pozitif lökosit/ml İnfertil erkeklerin %10-20 sinde lökospermi + Lökospermi bir inflamasyon göstergesi olmasına rağmen bakteriyel ve viral enfeksiyon ile ilgili olmayabilir ***Asemptomatik lökosperminin medikal tedavisi semen analizinde düzelmeye yol açmaz***
Tedavi AMAÇ Semen kalitesinin iyileştirilmesi (spesifik /ampirik tedaviler) Gebeliğin gerçekleşmesi
Spesifik Tedaviler Düşük testosteron: Klomifen sitrat 50 mg/gün ya da tamoksifen 20 mg/gün; Hipogonadotropik hipogonadizm: başlangıçta HCG 1500 IU haftada 3 kez, daha sonrahmg ya da FSH 75-150 IU haftada 3 kez) Hiperprolaktinemi: dopamin agonistleri ASA (+): YÜT (Yüksek doz steroidler yan etkileri yüksek ve yararları tartışmalı)
Ampirik Tedaviler Teorik amaç; FSH nın spermatogenez aktivasyonu Dolaşımdaki ve intratestiküler testosteron miktarını artırmak En az 3 ay tedavi (en az 1 spermatogenez siklusu) Tedaviye cevap yoksa YÜT
Ampirik Tedaviler Empirical medical therapy for idiopathic male infertility: a survey of the American Urological Association. Ko EY, J Urol. 2012 Mar;187(3):973-8 387 ürolog 2/3 ampirik tedavi kullanıyor Klomifen sitrat, HCG, anastrozol
Ampirik Tedaviler ***Kesinlikle bilinçsiz kullanılmamalı***
Reçete Örneği Proviron tb. 1*25 mg (orta-ileri yaşta androjen eksikliğinde) Zinco-220 caps. 1*50mg (çinko emilim bozukluklarında) Folic plus tb. 1*400 mcg (hamilelikte nöral tüp def. önlenmesinde) Tetradox caps. 2*100 mg (enfeksiyon tedavisi) Endol caps. 1*25 mg (nonsteroid antiinflamatuar) Dostinex tb. 1*0.5 mg (hiperprolaktinemi) Klomen tb.1*50 mg (infertilite) Megamen tb. 1*1 (multivitamin)
Ampirik Tedaviler Destekleyici bilimsel kanıt azdır Klomifen Sitrat/Tamoksifen Meta-analizlerde sperm kalitesi ve spontan gebelik oranında iyileşme Androjenler, hcg/hmg, bromokriptin, α blokerler, sistemik kortikosteroidler, Mg katkıları tedavide yeterince etkili değil Seçilmiş hastalarda FSH faydalı olabilir Oral antioxidan alımı canlı doğum oranında önemli artış sağlamış (OR:4.85) Cochrane Database Syst Rev 2011
Serbest Oksijen Radikalleri SOR Kaynakları -Spermatozoa -Lökositler SOR, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gerekli Sperm membranına bağlanarak lipid peroksidasyonuna yol açarlar, çünkü membranda doymamış yağ asitleri fazla ve SOR a oldukça duyarlı Agarwal and Sekhon, Human Fertility, 2010 **İnfertil erkeklerin %40 ında serbest oksijen radikalleri vardır**
Oral Antioksidan Tedavisinin Sperm Parametreleri ve Gebeliğe Etkisi 17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665) Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit, selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid Özellikle sperm hareketinde belirgin düzelme GEBELİK: % 19 versus % 3 OR: 7.9 Ross C., Reprod BioMed Online, 2010
Cochrane 2011 Erkeklerde oral antioksidan kullanımı gebelik oranlarını istatistiksel açıdan anlamlı şekilde arttırıyor Showell MG, Cochrane Database Syst Rev 2011
Erkek İnfertilitesinin Cerrahi Tedavisi
Varikosel Spermatik kord içinde yer alan venöz yapıların (plexus panpiniformis) venöz dilatasyonu Erişkin sıklığı:%15 Primer infertil: %40 Sekonder infertil: %69-81
Varikosel Sol varikosel: %75-95 Tutulum yeri İnfertilite nedeni İnfertiliteye nasıl yol açtığı kesin olarak bilinmiyor Olası mekanizmalar Adolesanlarda germ hücre disfonksiyonu Testiküler hipoksi Adrenal metabolitlerin retrograd reflüsü Scrotal ısı artışı Gonadotropin ve androjen sekresyonunda azalmaya yol açması
Varikosel Varikosel, oksidatif stres yaratarak sperm DNA hasarına yol açıyor Varikoselektomi sperm DNA hasarını düzeltebiliyor Saleh RA, Fertil Steril 2003 Bertolla RP, Fertil Steril 2006 Smith R, Hum Reprod 2006 Allamaneni SS, Fertil Steril 2004 Cocuzza M, Fertil Steril 2008 de Catalfo GEH, Int J Androl 2007 Mostafa T, Andrologia 2009 EAU Kılavuzu 2015 Mostafa T, Int J Androl 2001 Smit M, J Urol 2010 Zini A, Fertil Steril 2011
Varikosel Varikoseli olan NOA hastalarına yapılan varikoselektomi operasyonu sonrası azımsanmayacak kadar hastanın ejakulatında spermatozoaya rastlanıyor Matthews GJ, Fertil Steril1998 Kim ED, J Urol 1999 Esteves SC, J Urol 1999 Gat Y, Hum Reprod 2005 Esteves SC, Int Braz J Urol 2005 Pasqualotto FF, Fertil Steril 2006 Poulakis V, Asian J Androl 2006 Lee JS, Urology 2007 Ishikawa T, BJU Int 2008 Youssef T, Int J Surg 2009 Bu gruptaki hastaların ejakulatlarında sperm saptanmasa bile mikrotese yapıldığı zaman sperm bulma oranları artıyor Tunç L, Arch Androl 2005 Inci K, J Urol 2009 Haydardedeoglu B, Urology 2010 Zampieri N, Urology 2013
Varikoselektomi Gebeliğe katkısı ile ilgili daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç var Sadece klinik varikoseli olan hastalar opere edilmeli (grade 3=başarı şansı daha yüksek) Sperm motilitesini, sayısını ve morfolojisini düzeltiyor Semen analizindeki düzelme IUI-ICSI başarısını arttırabilir
Y Kromozomu Mikrodelesyonu Oligospermik hastaların %7 sinde Y kromozomunun uzun kolunda delesyon vardır AZFa ve AZFb delesyonlarında mikrotese önerilmez Azospermik hastaların %15 inde AZFa, AZFb, AZFc AZFc en sık görülür (prognozu en iyi) AZFc delesyonlarında mikrotese de sperm bulma ihtimali %50
Klinefelter Sendromu NOA hastalarının %11 inde Küçük, sert testisler, jinekomasti, önükoid vücut yapısı %90 dan fazlası nonmozaik form (47, XXY) mikrotese de sperm bulma ihtimali %30
Yardımcı Üreme Yöntemleri İntrauterin inseminasyon (IUI) Klasik invitro fertilizasyon (IVF) İntrastoplaz mik sperm injeksiyonu (ICSI)
IUI Hareketli sperm sayısı (A+B+C) 5 milyon ve üzerinde ise yapılır Hareketli sperm sayısı 10 milyon üzeri ve hareket %40 üzeri ise başarı şansı yüksek Hareketli sperm sayısı 10 milyondan az ise başarı şansı belirgin derecede düşük Her uygulamada başarı şansı %10-20'dir
IUI hangi hastalara uygulanabilir? İdiyopatik infertilite Penis ve vajenin anatomik bozuklukları Retrograd ejakulasyon Ereksiyon bozukluğu İmmünolojik infertilite
IVF
ICSI
ICSI hangi hastalara uygulanabilir? İleri derecede OAT Azospermi Akrozom, baş ve boyun defektleri Globozoospermi İdiyopatik infertilite Antisperm antikoru varlığı IUI başarısızlığı
ICSI - IMSI Bir sperm olsa bile yapılabilir Spermin canlı olması oldukça önemli Spermler hareketsiz ise daha önce sperm canlılık testleri (HOS, eozin-y vb.) yapılmalı
Erkeklerde Hangi Durumlarda Yardımcı Üreme Yöntemlerine Başvurulur? Obstrüktif Azospermi Nonobstrüktif Azospermi
Mikroskobik epididimal sperm aspirasyonu (MESA) Perkütan epididimal sperm aspirasyonu (PESA) Erkeklerde yardımcı üreme yöntemleri Testiküler sperm aspirasyonu (TESA) Mikroskobik testiküler sperm ekstraksiyo nu (mtese)
Obstrüktif Azospermide Testisten Sperm Elde Etme 1-MESA 2-PESA 3-TESA 4-TESE
Nonobstrüktif Azoospermide Testisten Sperm Elde Etme Sperm bulma oranı yüksek (%50) Komplikasyo n oranı daha az Mikro TESE EAU Kılavuzu 2015
mikrotese nasıl yapılıyor?
mikrotese nasıl yapılıyor? Fotoğraf: Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, Üroloji Kliniği
Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi TESE Deneyimi NOA nedeniyle TESE yapılan hasta sayısı: 1077 TESE de sperm bulma oranı: %49.7 Testis volümü normalden küçük (15 cc altı) hastalarda başarı şansı: %37.8 FSH düzeyi normalden yüksek (12 miu/ml üzeri) hastalarda başarı şansı: %39.2 Klinefelter sendromu olanlarda başarı şansı: %19.4