ROTAVİRUS AŞILARI. Dr. Mehmet Ceyhan 2013

ROTAVİRUS AŞILARI Dr. Mehmet Ceyhan 2013

Ulusal Aşı Şeması, 2013 Doğum 1.ay 2.ay 4.ay 6.ay 9. ay 12.ay 18-24 ay İ.Ö.1 İ.Ö.8 BCG I DaBT-IPV-Hib I II III B OPV MMR (KKK) I II Hepatit B I II III dt Konj. pnömokok X X X X Boğmaca (dtap- IPV) X Varisella X HepA XX Rota 1-valan Rota 5-valan X X X X X HPV I-II-III Influenza Meningokok (4 valan, konj) X X

Çalısılan ornek Rotavirus pozitif ornek 60 50 40 30 20 10 0 Temmuz Eylul Kasim Ocak Mart Mayis Ceyhan et al. Turk J Pediatr 1987;29:145-149.

Tek doz RRV-TV aşısından sonra Türk bebeklerinde serokonversiyon oranları Tedavi grubu (n = 212) % serokonversiyon (% 95 C.I.) Ig A Ig M Ig A + Ig M Ig A veya Ig M Anne sütü - tampon yok (n= 102) 62 34 31 65 (56.74) Anne sütü + tampon (n= 98) 65 38 36 67 (58.76) Mama + tampon (n= 12) 58 25 25 58 (35.86) Serokonversiyon = Aşı öncesi ve sonrası antikor düzeyinde > 4 kat artma Ceyhan M, Kanra G, Vesikari T et al. Acta Pediatr 82:223-7,1993

Medya ilgisi Halk sağlığı açısından önemi CJ CJD D SA RS SSPE SARS Ebola CJD Şarbon Deli dana < 1.000 ölüm ARI İshal Rotavirus Tbc Grip Hepatit Malarya > 100.000 ölüm

7749 vaka var hálá temiz diyor. Basın, 3.12.2006

Rotavirus 11 çift sarmal RNA segmentleri Grup antijen (VP6) (ELISAda kullanılır) G-protein (VP7) immunite P-protein (VP4)

Rotavirus Reoviridae A B C VP6 Serotip D, E, F, G VP7 VP4 G P (1-14 ) (1-20) Tip G1P1A[8] G2P1B[4] G3P1A[8] G4P1A[8] G9P1A[8] %96 Santos N, et al. Rev Med Virol 2005;15:29 56.

Dünya Genelinde Rotavirus Serotip Dağılımı Güney Amerika, N= 2950 İzmir, N= 920 Asya N=13126 Kuzey Amerika, N=2892 Avrupa, N= 17475 P2A[6] Afrika %50 Avustralya/Okyanusya, N= 6995

In the REVEAL study Rotavirus gastroentreriti Hospitalizasyon Avrupa da (REVEAL study), 5 yaş altında AGE nedeniyle hospitalizasyonlar 100 AGE vakaları (%) 80 60 40 20 58 56 66 69 53 62 61 0 Belgium France Germany Italy Spain Sweden United Kingdom Avrupa da 2004-2005 de hospitalize AGE vakalarında rotavirus (+) lik oranı Giaquinto C, et al. J Infect Dis. 2007;195(Suppl 1):S26 S35. REVEAL: a prospective, multicenter, observational study of AGE in children <5 years of age seeking health care conducted over a 12-month period (October 2004 September 2005) in selected areas of 7 countries. The study was designed to determine annual incidence and epidemiologic profile of AGE and RVGE in children <5 years old in primary care, emergency room, and hospital settings. A total of 2846 AGE cases were included.

Rotavirus ag positivity with ELISA method in stool samples among hospitalized children under 5 years of age- February 2005-February 2006 ELISA (%) Center - + Grand Total IUTF (Istanbul) 32 (34.0) 62 (66.0) 94 Çukurova (Adana) 57 (61.0) 37 (39.0) 94 Ege (Izmir) 14 (15.0) 32 (85.0) 46 HUTF (Ankara) 34 (33.0) 65 (67.0) 99 Grand total 137 (43.0) 196 (57.0) 333 Ceyhan M, Alhan E, Salman N, Kurugol Z, Yildirim I, Celik U, et al. J Infect Dis. 2009; 200: 234-8.

50 40 % of subjects 30 20 10 RV+ RV- 0 0-5 6-11 12-23 24-35 36-47 48-59 Age groups (in months)

50 100 Number of GE cases 40 30 20 10 0 Jun-05 Jul-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05 Month_year Jan-06 Feb-06 Mar-06 Apr-06 May-06 Jun-06 Jul-06 80 60 40 20 0 % Eligible Tested % of RV +ve

Hospitalize RV gastroenteritlerinde serotip dağılımı Overall total G1VAC NEG 179 100 G1wild POS 144 80.4 G2 POS 23 12.8 G3 POS 3 1.7 G4 POS 8 4.5 G5 POS 0 0 G6 POS 1 0.6 G8 POS 3 1.7 G9 POS 9 5.0 G POS 1 0.6 P4 POS 28 15.6 P6 POS 4 2.2 P8wild POS 151 84.4 P8VAC POS 0 0 P9 POS 1 0.6 P10 POS 0 0 P POS 1 0.6 G1wild P4 POS 13 7.3 G1wild P6 POS 1 0.6 G1 wild P8wild POS 136 76.0 G2 P4 POS 23 12.8 G2 P8wild POS 4 2.2 G3 P4 POS 1 0.6 G3 P8wild POS 1 0.6 G3 P9 POS 1 0.6 G4 P8wild POS 8 4.5 G8 P4 POS 3 1.7 G9 P6 POS 2 1.1 G9 P8wild POS 7 3.9 Ceyhan M, Alhan E, Salman N, Kurugol Z, Yildirim I, Celik U, et al. J Infect Dis. 2009; 200: 234-8.

RV-epidemiyoloji Ilıman iklim kuşağında; Avrupa da kış aylarında yaygın Tedavi: hidrasyon, spesifik tedavi yok Hijyen kurallarına uyumun arttırılması diğer bakteriyel GE aksine insidansı azaltmıyor: (gelişmiş ülke x gelişmekte olan ülke): Demokratik virus Zerr DM et al. PIDJ 2005; 24:397-403

R.Gastroenterit - Korunma Anne sütü Prebiotikler El yıkama Hijyen Oyuncakların dezenfeksiyonu Hastane enfeksiyonundan korunma Kapikian A and Chanock R. Rotaviruses. In: Fields B et al, eds. Fields Virology, 3 rd ed; 1996: p. 1657 1708

ROTAVİRUS AŞILARI Rotavirus ishali kontrolünde tek yöntem aşılamadır. 1 Velazquez, et al. N Eng J Med1996; 335: 1022-8; 2 Ward, et al. J Infect Dis 1994; 169: 900-4.

ROTAVİRUSA KARŞI AŞILAMANIN AMACI Ölümleri önlemek Komplikasyonları önlemek İshal sıklığını azaltmak Ekonomik kayıpları azaltmak

ROTAVİRUS AŞISININ GELİŞİMİ 1971: Nebraska Calf Diarrhea Virus (NCDV) Mebus et al. Can Vet J 1971; 12:62-71 1973: Gastroenterit etkeni Ruth Bishop 1979: NCDV de insan rotavirusuna karşı heterolog direnç Wyatt et. al.science 1979; 203:548-550 RIT 4237 aşısı 1978 hayvan deneyleri 1982 insan deneyleri A. DELEM ET AL. Lincoln isolate (NCDV) Colostrum- deprived calves Primary FBK cells 10 Strain 14A 20 RIT 4256 21 Exp. Batch (US/535) Primary FBK cells 140 Strain 8-9A Primary FBK cells 147 RIT 4237 Primary FBK cells 149 Exp. Batch (US/531) Primary CMK cells 154 Exp. Batch L991 93

RIT 4237 aşısı Atak sayısı RIT 4237 (N=86) Plasebo (N=92) Koruma oranı Bütün RV 9 18 % 50 Severe RV 2 18 % 88 p<0.001 Rotavirus mevsiminden hemen önce aşılama En duyarlı yaş grubu 6-11 ay Yüksek titrede virus içeren aşı daha etkili Tampon gerekli OPV ile interferans olabilir Gelişmekte olan ülkelerde etkinlik düşük

WC-3 sığır rotavirus aşısı Serotip 6 sığır rotavirusu (Clark et al, 1986) Daha az pasaj (12), RIT 4237 den daha az attenue Daha immünojen? Maksimum doz: RIT 4237 10 8.1-8.3, WC-3 10 7-7.5 Etkinlik Çalışma Doz sayısı Yaş Bütün RV Ağır RV Philadelphia, ABD 1 3 12 76 % 100 % Cincinnati, ABD 2 3 12 20 % 40 % Shanghai, Çin 2 1 3 48 % N.D. Bangui, CRA 2 4 6 0 35 %

WC-3 sığır rotavirus aşısı Daha önce virusla karşılaşmış infantlarda serotip 1 ve serotip 3 insan rotavirus cevaplarını artırabilir; ancak seronegatif infantlarda aynı ajanlara karşı antikor artışı olmaz. WC-3'e karşı temel immünolojik cevap homotipiktir.

RHESUS ROTAVİRUS AŞISI (RRV-1) İnsanda kullanım için aday aşı (Kapikian et al., 1985) Daha az attenue edilmiştir ve insanda daha iyi çoğalır. VP7'si insan serotip 3 rotavirusuna büyük benzerlik gösterir.

M37 ROTAVİRUS AŞISI İnsan suşu Serotip 1 insan rotavirusu ile VP7 özgüllüğü, diğer serotipler ile VP4 özgüllüğü

Rotavirus aşısı 1986 SmithKline RIT 4237 aşısını üretmekten vazgeçti Pasteur Merieux WC-3 aşısını üretmekten vazgeçti İnsan rotavirusunun kültürde üretilebilirliğini artırma çalışmaları Reassortant aşılar

Reassortant rotavirus aşıları Rhesus insan reassortantları Wyeth UK sığır reassortantları WC-3 reassortantlar Merck

Rhesus-insan Reassortant Rotavirus Aşısı 10 genom segmenti - rhesus RV 1 genom segmenti - insan RV (G-tip 1, 2, 4) Geniş spektrumlu koruma RotaShield = RRV-TV = RRV ve G1, G2, G4 reassortant RRV A. Z. Kapikian NIAID, NIH

RRV-TV aşısının 3 doz uygulamasından sonra koruma oranları Finlandiya Venezuella Bütün RV 68 % 48 % Hospitalizasyon 100 % 70 % Ağırlık (skor > 15/20) 100 % 88 %

Rotashield vakası 31. Ağustos. 1998: ABD de lisans Temmuz 1999 İnvajinasyonla ilişki nedeniyle uygulamanın durdurulması

Simonsen et al., JID 2005;192:S36-43 Yaşa göre 1. doz Rotashield uygulamasından sonra invajinasyon oranları 1. Doz sırasında yaş İnvajinasyon 1. Doz sayısı İnsidans Grup Gün < 30 0 1.935 [0] Küçük 30-59 0 69.123 0 infantlar 60-89 9 197.144 5 < 90 9 (%20) 268.202 (%62) 3 90-119 6 35.441 17 120-159 17 77.413 22 160-189 2 15.088 13 Büyük 190-209 11 32.534 34 infantlar 210-239 0 779 [0] 240-269 0 868 [0] 270-299 0 2.896 [0] 300-359 0 0 [0] > 90 36 (%80) 165.019 (%38) 22 Toplam < 365 45 (%100) 433.222(%100) 10

Rotarix Insan rotavirus asi susu 89 12 (G1P[8]) Cocuklarda guvenilir ve etkili (Bernstein et al, Lancet 1999;354:287 90) Cincinnati RIX 4414 susu klonlama ve pasajlama ile 89-12 den elde edilmistir Rotarix Rixensart

2 doz 89 12 G1P[8] prototip asi ile serokonversiyon oranlari 100 % 80 60 40 20 0 G1 G2 G3 G4 IgA EIA Bernstein et al, Vaccine 1998;16:381

Rotarix Avrupa da immunojenisite (2 dozdan sonra RV IgA serokonversiyonu) Almanya (2, 3 4 ay) % 82.1% [75.1, 87.7] en dusuk Finlandiya (3, 5 ay) % 94.6 [90.0, 97.5] en yuksek

Rotarix Canlı, attenue insan rotavirus suşu Serotip G1, /P-homotipik koruma) Etkinlik» Bütün rotavirus GE lerine karşı: % 70-73» Ağır rotavirus GE lerine karşı: % 86-93 Latin Amerika ve Asya da 65.000 vakada etkinlik ve güvenilirlik çalışmaları

Rotarix Immunojenisite Birinci doz cok kuvvetli RV IgA cevabi olusturur Ikinci doz immun cevabi artirmaz, ancak maternal antikorlar sonucu ortaya cikan boslugu doldurur Avrupa da % 82 100 etkinlik Latin Amerika da daha dusuk cevap maternal antikorlar

RotaTeq Sigir insan reassortant rotavirusu Pentavalan (PRV) rotavirus asisi HF. Clark WC-3 sigir rotavirusu G6 P5 [7] Reassortant (insan VP7 G 1 4) Reassortant (insan VP4 P1A=P[8]) = Pentavalan asi) (5 G tipi and 2 P tipi)

Merck vaccine - Rotateq Canlı, polivalan, sığır-insan reassortant aşı G tipleri: 1-4 + P8; geniş spektrumlu immünite Avrupa, ABD, Latin Amerika ve Asya da çok sayıda vakada (>60,000 çocuk) çalışmalar Etkinlik:» ~ % 50-70 bütün rotavirus GE leri» ~ % 80-95 ağır rotavirus GE leri

G hipotezi 1985 G tip spesifik notralizan antikorlar RV asisi ile Olusmasi beklenen korunma icin onemli reassortant asi gelistirilmesi

G1 G4, P[8] ve serum antirotavirus IgA serokonversiyon oranlari (3. dozdan 42 gun sonra en az 3 kat artis) Block, SL et al, Pediatrics;119:11-18

RotaTeq Calisma sonuclari Ozellikle agir RV gastroenteritine karsi yuksek koruma G spesifik immunite sart degil

Rotavirus aşılama GSK Rotarix Oral 8 (en az 4) hafta ara ile 2 doz 1. doz 6-20 hafta arasında 2. doz 14-24 hafta arasında Merck - Rotateq Oral 8 (en az 4) hafta ara ile 3 doz 1. doz 6 12 hafta 2-3. doz: 12-32 hafta arasında (4-10 hafta ara ile)

İnvajinasyon Aşı Plasebo < 42 gün Aşıdan sonra 6 5 Herhangi bir zaman (365 days) 12 15

2006-2008 EPİDEMİYOLOJİK VERİLER NREVSS Datası : 2000 2006 yılları ortalamaları 2007-2008 yılları verileri ile karşılaştırıldığında ortaya çıkan sonuçlar: RV sezonunda ortalama 15 haftalık gecikme. RV sezonunda ortalama 12 haftalık kısalma. RV (+) vaka oranlarında % 57 düşüş. Toplam laboratuvara gönderilen örneklerde RV (+) sonuçlarda % 67 düşüş. NVSN Datası: RVGE, Ocak-Nisan, 2006 ile 2008 karşılaştırlıdığında: RV prevalansında % 88 azalma. (53% vs. 3% RV pozitivite) Quest Laboratuvarları : <1 yaş çocuklarda 2003-06 datası 2008 ile karşılaştırıldığında RV prevalansında %76 azalma. Aşı olmayan, 2-5 yaş arası tüm çocuklarda RVGE görülme sıklığında azalma. NREVSS: National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System; NVSN: New Vaccine Surveillance Network; 1. Tate et al. ACIP Atlanta October 22-23, 2008; 2. Cortese (CDC) presentation, Oct 24; 3.Lieberman et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008

Serotip REST Rotavirus (+) vaka Aşı grubu Plasebo grubu (N=2834) (N=2839) % etkinlik (% 95 CI) G1 72 286 74.9 (67.3-80.9) G2 6 17 63.4 (2.6-88.2) G3 1 6 82.7 (<0-99.6) G4 3 6 48.1 (<0-91.6) G9 1 3 65.4 (<0-99.3)

REST + Finnish Extension Study Herhangi bir Rotavirus Serotipine Karşı Hastahaneye Yatış Vaka Sayısı Aşı Grubu Placebo Azalma Oranı (95% CI) 57,054 15 248 94% (90,97) Acil e Başvuru 57,054 18 298 94% (90,96) Hastahane + Acil 57,054 33 546 94% (91,96) Vesikari et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008

NREVSS verileri: RV (+) Örnek Sayısında Belirgin Azalma CDC ye 2000 yılından beri haftalık bildirimde bulunan 65 büyük laboratuvarın ortalaması RV (+ ) vaka sayısında 2007-08 sezonu ile önceki altı yıl ortalaması 2000-2006) arasında % 67 azalma. NREVSS: National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System; Tate et al. ACIP Atlanta October 22-23, 2008; Parashar et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008

Finnish Extension Study (FES) N ~70,000 sağlıklı infant aşılama sonrası 1 yıl boyunca izlenmiştir. USA 33,998 Jamaica 1,805 N ~21,000 sağlıklı infant ise aşılama sonrası ortalama 3.1 yıl takip edilmiştir. Finland 23,429 Germany 4,661 Belgium 1,794 Sweden 625 Italy 48 Costa Rica 1,641 Mexico 1,121 Puerto Rico 640 Guatemala 350 Taiwan 189 Finland 20,736 Vesikari et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008

Asi etkinligi 100 %79 [73, 84] %90 [85, 94] %96 [84, 100] %84 [77, 89] 80 Vaccine efficacy (%) 60 40 20 0 Any RVGE Severe RVGE RVGE hospitalization RVGE m edical attention Vesikari et al., ESPID 2007

Birinci ve ikinci RV epidemi Vaccine efficacy (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 sezonlarinda etkinlik 96% [ 90, 99] 87% [ 80, 99] 1st Season 86% [ 76, 92] 72% [ 61, 80] 2nd Season Severe RV GE Any RV GE

ROTAVİRUS AŞI ETKİNLİĞİ Vesikari et al. NEJM, 2007

Rotavirus aşısı etkinliği Rotavirus aşısı + infant (n=33,135) (7,675 kişi/yıl) Kontrol grubu (n=27,954) İnsidans (% 95 CI) [/1000 kişi/yıl] İnsidans (% 95 CI) [/1000 kişi/yıl] Aşı etkinliği (%) (% 95 CI) RGE Hastahane 0.0 (0.0 0.4) 3.5 (2.2 5.4) 100 (85 100) Acil 0.0 (0.0 0.4) 0.2 (0.0 0.9) 100 (<0 100) Hastahane + Acil 0.0 (0.0 0.4) 3.7 (2.3 5.5) 100 (86 100) Herhangi Sebebe Bağlı GE Doktor Ofisi 0.1 (0.0 0.7) 3.4 (2.1 5.2) 96 (76 100) Hastahane 2.7 (1.7 4.2) 8.8 (6.7 11.5) 69 (48 82) Acil 8.6 (6.7 10.9) 16.7 (13.6 20.2) 49 (29 63) Hastahane + Acil 11.3 (9.1 14.0) 25.5 (21.7 29.8) 56 (42 66) Doktor Ofisi 171.6 (162.5 181.1) 230.4 (218.6 242.6) 26 (20 31) Mast TC et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008

DİĞER AŞILARLA BİRLİKTE KULLANIM Diğer aşılarla aynı anda veya farklı zamanlarda uygulanabilir OPV

Klinik araştırma düzeyindeki rotavirus aşıları Aşı Serotip İçerik Firma (geliştiren) Evre UK suşu G1-4 Polivalan, Sığır-insan reasortant? (Kapikian) Faz II RV3 G3, P[6] Monovalan neonatal suş BioFarma (Bishop, Barnes) Faz II I321, 116E G1 Monovalan neonatal suş Bharat (çok sayıda) Faz I

Rotavirus aşı ajandası

Sonuç RV önemli bir sağlık sorunudur. Epidemiyolojik bilgiye ihtiyaç vardır. Hijyen şartlarının arttırılması etkisizdir. Nozokomiyal enfeksiyon oranı yüksektir. Küçük çocuklarda morbidite daha fazladır. Şu anda kullanımda olan iki etkili aşı mevcuttur. Bu aşılarda invajinasyon problemi gözlenmemiştir. Aşının ilk dozu ilk 20 haftada verilmelidir. % 50 koruyucu aşı ile bile 100 binlerce yaşam kurtarılabilir.