İlkbahar Mah. Turan Güneş Bulvarı 613. Sokak No: 8 06550 Çankaya / ANKARA Tel: 0312 490 98 97 Faks : 0312 490 98 68 thdofis@thd.org.tr HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm 1 - Temmuz 2011) www.thd.org.tr www.thd.org.tr
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İÇİNDEKİLER Önsöz... iii Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları... iv Kısaltmalar... vii Tablolar Listesi... xiii Şekiller Listesi... xiii I. BÖLÜM HEMOFİLİ TANI KILAVUZU... 3 TANIM... 3 İNSİDANS... 3 GENETİK... 3 KLİNİK TANI...4 KANAMA YERLERİNE GÖRE KLİNİK ÖZELLİKLER...4 Eklem Kanamaları...4 Kas İçi Kanamalar...6 İliopsoas Kanaması...6 Kompartıman Sendromu...6 Merkezi Sinir Sistemi Kanaması...6 LABORATUVAR TANISI... 7 YARARLANILAN KAYNAKLAR...8 II. BÖLÜM HEMOFİLİDE KANAMA TEDAVİSİ KILAVUZU...11 GİRİŞ...11 HEMOFİLİ BAKIMINDA GENEL İLKELER...11 FAKTÖR KONSANTRELERİ...13 ix
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 FAKTÖR KONSANTRELERİ DIŞINDAKİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ... 15 Taze Dondurulmuş Plazma (TDP)...15 Desmopressin (DDAVP)...15 Antifibrinolitik Tedavi (Traneksamik asit)...16 YARDIMCI TEDAVİLER...16 KANAMA YERİNE GÖRE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI VE KOMPLİKASYONLAR...16 Eklem Kanaması (Hemartroz)...16 Eklem Aspirasyonu...17 Radyolojik Değerlendirme...17 Fizik Tedavi Yöntemleri...18 Hedef Eklem (Kronik Hemartroz)...18 Kronik Sinovit ve Tedavi Seçenekleri...18 Sinoviyektomi...18 Psödotümörler...18 Kırıklar...18 Kas-Doku İçi Kanamaları...19 İliopsoas Kanaması...19 Kafa Travması/Merkezi Sinir Sistemi Kanaması...19 Boğaz ve Boyun Kanaması...20 Ağız İçi Kanama ve Burun Kanaması...20 Akut Sindirim Sistemi Kanaması...20 Üriner Sistem Kanaması...20 Yüzeyel Kanamalar...21 Hemofilide Diş Sorunları...21 Hasta İzlemi ve Değerlendirilmesi...22 YARARLANILAN KAYNAKLAR...23 x
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU III. BÖLÜM EDİNSEL HEMOFİLİ A TANI VE TEDAVİ KILAVUZU...27 TANIM...27 SIKLIK VE ETİYOLOJİ...27 KLİNİK...28 LABORATUVAR...29 TEDAVİ...32 Akut Kanama Ataklarının Tedavisi...33 İnhibitör Yok Etme Tedavileri (İmmunosupresif tedavi)...36 ÇOCUKLARDA EDİNSEL HEMOFİLİ...38 SONUÇ...38 YARARLANILAN KAYNAKLAR... 40 IV. BÖLÜM HEMOFİLİDE İNHİBİTÖR SORUNU, TANI VE TEDAVİ KILAVUZU...45 HEMOFİLİDE İNHİBİTÖR KAVRAMI VE ÖNEMİ...45 İNHİBİTÖR TANISI VE İNHİBİTÖR TESTLERİ...45 İNHİBİTÖR TESTLERİ NE ZAMAN VE NE SIKLIKTA YAPILMALI?... 46 İNHİBİTÖRLÜ HASTADAKİ AKUT KANAMA ATAKLARINDA HEMOSTAZIN SAĞLANMASI...47 İNHİBİTÖRLÜ HASTALARDA KANAMALARDA PROFİLAKTİK YAKLAŞIM... 49 İNHİBİTÖRLÜ HASTADA CERRAHİ GİRİŞİMLERDE HEMOSTAZIN SAĞLANMASI... 49 İNHİBİTÖRÜ YOK ETME ÇABALARI İMMUN TOLERANS TEDAVİSİ... 49 İNHİBİTÖRDEN KORUNMA YOLLARI... 50 YARARLANILAN KAYNAKLAR...54 xi
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 V. BÖLÜM HEMOFİLİDE CERRAHİYE HAZIRLIK TANI VE TEDAVİ KILAVUZU...57 GENEL İLKELER...57 GİRİŞİMLERİN SINIFLAMASI VE YAKLAŞIM... 58 İnhibitör Saptanmayan Olgular... 58 İnhibitör Saptanan Olgular...62 ÖZEL DURUMLAR...63 Koroner Anjiyografi ve Diğer Kardiyak Girişimler...63 Tromboprofilaksi... 64 Katarakt Cerrahisi... 64 Karaciğer Biyopsisi... 64 Santral Venöz Kateter Takılması...65 Hemofili Taşıyıcısı Olan Kadınlardaki Sorunlar...65 HCV ve HİV enfeksiyonlu Olgularda Cerrahi...66 YARARLANILAN KAYNAKLAR...67 xii
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU TABLOLAR LİSTESİ 1. Hemofilide görülen kanama bulguları ve kronik komplikasyonlar... 5 2. Kanama yeri ve hemofili tipine göre yerine koyma tedavisinin doz ve süresi...12 3. Edinsel hemofili A nın kalıtsal hemofili A ya göre saptanabilen farklı özellikleri...29 4. Edinsel hemofili A akut kanama tedavisinde kullanılan ilaçlar ve özellikleri...35 5. Edinsel hemofili A da inhibitörü yok etme yöntemleri...37 6. Remisyonda olan edinsel hemofili A olgusunda immunosupresif tedavi kesilmesi sonrası izlem...38 7.. Baypas edici ilaçların özellikleri... 48 8.. İnhibitör gelişmesi riskini arttıran genetik ve çevresel etmenler...51 9.. Hemofilik hastada büyük ve küçük cerrahi girişimler...59 10. Hemofili A/B hastaları için majör cerrahi girişimlerde hedef faktör düzeyleri, süre ve veriliş sıklığı... 60 11.. Hemofili A/B hastaları için minör cerrahi girişimlerde hedef faktör düzeyleri, süre ve veriliş sıklığı... 60 ŞEKİLLER LİSTESİ 1.. Hemofililerin laboratuvar tanısına yönelik basitleştirilmiş basamaklı tanı şeması... 7 2..Kanama bulgusu olmayan sadece aptz uzaması saptanan olgularda kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi...30 3.. Kanama bulgusu olan hastada kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi...31 4..Edinsel Hemofili A da karışım testi sonrası kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi...32 xiii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 5..Kanaması olan bir edinsel hemofili A olgusunda basamaklı tedavi yöntemi...33 6..EHA da inhibitörün yok edilmesi için basamaklı tedavi yöntemi...34 7.. İnhibitörlü hastalarda hafif ve orta dereceli (hematom, hemartroz vb) kanama ve minör cerrahi tedavisinde basamaklı tedavi yöntemi...52 8. Majör kanama ve majör cerrahi uygulamalarında tedavi için basamaklı tedavi yöntemi...53 xiv
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÖNSÖZ THD nin Değerli Üyeleri Derneğimizin başarılı girişimlerinden biri olan Selim Hematoloji Tanı ve Tedavi Uzlaşı Çalıştayında oluşturulan çalışma grupları, hematolojide birçok selim hastalıklara ilişkin tanı ve tedavi kılavuzunu tamamlamıştır. Çalışma grupları kemik iliği yetersizliği, eritrosit hastalıkları ve hemoglobin bozuklukları, hemofili, hemostaz tromboz olmak üzere dört gruptan oluşmuştur. Katılımcılar kendi istekleri ile seçtikleri bu dört gruptan birinde çalışmalarını başlatmışlar, birkaç ay gibi uzun sayılmayacak bir süre içinde de kılavuzlar son şekline kavuşmuştur. Toplamda 23 bölüm içinde yer alan kılavuzlarda tanı ve tedavide gerekenler önem sırasına göre sunulmaktadır. Bu önerilerde ülkemizde yaygın olarak bulunmayan bazı tanı araçları ya da henüz ruhsatlanmamış ilaçlar dışlanmadan ele alınmıştır. Tanı ve tedavi kılavuzu hazırlamak bilgilerde ve dilde uyum sağlanmasını gerektirir ve bu iş birliği pek kolay değildir. Belki bu nedenledir birçok yabancı ülkede bu kapsamda selim hematolojiye ait bir kılavuz çalışmasına rastlamadım. Çalışma grupları, başkanları ile birlikte titiz inceleme ve tartışmaları sonucunda, bazen her sözcüğün üzerinde durarak, Türkçe Tanı ve Tedavi kılavuzlarını oluşturmuşlardır. Bu kılavuzlar ileride bazı küçük eklemelerle güncelleştirilebilir, ancak mevcut halinin uzun süre temel bilgileri oluşturacağını, bu nedenle de Türk tıbbına gerekli hizmeti vereceğine inanıyorum. Çalışma gruplarına katılıp bu kılavuzların hazırlanmasında emeği geçen bütün meslektaşlarıma ve bize bu olanağı sağlayan THD yönetim kuruluna çok teşekkür ederim. Kılavuzlar son şeklini alana kadar sürekli iletişim halinde olup bitirilmesini sağlayan yardımcılarım Doç. Dr. Mehmet Sönmez e, Doç. Dr. M. Cem Ar a ve yazım işlerinde bize çok yardımcı olan İpek Durusu ya ayrıca teşekkür ederim. Prof. Dr. Tanju Atamer THD Selim Hematoloji Ulusal Tanı ve Tedavi Çalıştayı Başkanı - 2011 iii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 THD 2011 SELİM HEMATOLOJİ ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI THD Yönetim Kurulu Başkan İkinci Başkan Genel Sekreter Araştırma Sekreteri Sayman Üyeler : Muhit Özcan : Hale Ören : Mutlu Arat : Muzaffer Demir : Teoman Soysal : Fahir Özkalemkaş Mehmet Sönmez Çalıştay Başkanı : Tanju Atamer Çalıştay Başkan Yardımcısı : Mehmet Sönmez Çalıştay Başkan Yardımcısı : M. Cem Ar Hemofili Bilimsel A.K. Başkan : Muzaffer Demir 1. Sekreter : Kaan Kavaklı 2. Sekreter : Bülent Zülfikar Hemostaz-Tromboz Bilimsel A.K. Başkan : Reyhan Diz Küçükkaya 1. Sekreter : Cafer Adıgüzel Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Bilimsel A.K. Başkan : Selma Ünal 1. Sekreter : Yasemin Işık Balcı 2. Sekreter : Selami Koçak Toprak Kemik İliği Yetersizliği Bilimsel A.K. Başkan : Meliha Nalçacı 1. Sekreter : Mustafa N. Yenerel 2. Sekreter : Şebnem Yılmaz iv
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI Hemofili Çalışma Grubu: Muzaffer Demir Kaan Kavaklı Bülent Zülfikar Ayşegül Ünüvar Bülent Antmen Cafer Adıgüzel Can Balkan Düzgün Özatlı Fahri Şahin Hale Ören M. Cem Ar Mahmut Töbü Nil Güler Onur Kırkızlar Reyhan Küçükkaya Rıdvan Ali Salih Aksu Teoman Soysal Tiraje Celkan Tunç Fışgın Türkiz Gürsel Vahap Okan Zafer Başlar Hemostaz-Tromboz Çalışma Grubu: Reyhan Diz Küçükkaya Cafer Adıgüzel Ayşegül Tetik Cafer Adıgüzel Cem Ar Cengiz Beyan Emin Kaya İhsan Karadoğan Mahmut Töbü Mehmet Sönmez Mesudiye Bulut Muhit Özcan Mustafa Yılmaz Naci Tiftik Pervin Topçuoğlu Şehmus Ertop Ülkü Ergene Zahit Bolaman v
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Kemik İliği Yetersizliği Çalışma Grubu: Meliha Nalçacı Mustafa N.Yenerel Şebnem Yılmaz Ali Ünal Dicle İskender Fahir Özkalemkaş Gülsüm Özet Hakan Göker Hayri Özsan İsmail Sarı Mehmet Ali Erkurt Mehmet Sönmez Mürselin Güney Pelin Ayten Pervin Topçuoğlu Şebnem Yılmaz Tülin Tuğlular Vildan Özkocaman Yahya Büyükaşık Zahit Bolaman Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Çalışma Grubu: Selma Ünal Yasemin Işık Balcı Selami Koçak Toprak Ahmet Koç Ahmet Öztürk Dilek Yazman Emel Özyürek Ferit Avcu Güçhan Alanoğlu Hasan Kaya Mahmut Bayık Meltem Aylı Meltem Kurt Yüksel Tanju Atamer Tuğba Belgemen Yeşim Aydınok Zümrüt Uysal vi
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KISALTMALAR: ADH apcc aptz ASA BT BÜ DDVAP DF DMAH DRVVT EHA FVIII FIX Hb HBV HCV Hct HDL HİV HLA HR İL İTT İvİg KLL KOAH : Antidiüretik hormon : Aktive protrombin kompleks konsantresi : Aktive parsiyel tromboplastin zamanı : Asetil salisilik asit : Bilgisayarlı tomografi : Bethesda ünitesi : Desmopressin : Doku faktörü : Düşük molekül ağırlıklı heparin : Dilüe Russel viper yılan venom zamanı : Edinsel hemofili A zehiri : Faktör VIII : Faktör IX : Hemoglobin : Hepatit B Virüsü : Hepatit C Virüsü : Hematokrit : Hodgkin dışı lenfoma : İnsan immun yetersizlik virüsü [Human immunodeficiency virus] : İnsan lökosit antijeni [Human leukocyte antigen] : Yüksek yanıtlı (high responder) : İnterlökin : İmmun tolerans tedavisi : İntravenöz immunoglobulin : Kronik lenfositik lösemi : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı vii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 LR MDS MM MR MSS NSAİİ PZ RA rfviia SLE SWG TDP TEG TNF TZ UG USG YDP : Düşük yanıtlı (low responder) : Miyelodisplastik sendrom : Multipl miyelom : Magnetik rezonans : Merkezi sinir sistemi : Non steroid antiinflamatuvar ilaç : Protrombin zamanı : Romatoid artrit : Rekombinant aktive faktör VII : Sistemik lupus eritematozis : Standart wire gauge (Standart iğne ölçüsü) : Taze dondurulmuş plazma : Tromboelastografi : Tümör nekrotizan faktör : Trombin zamanı : Uygulama Günü : Ultrasonografi : Yaygın damar içi pıhtılaşması viii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 HEMOFİLİ TANISI I. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU HEMOFİLİ TANISI Can Balkan, Muzaffer Demir ve THD Hemofili Çalışma Grubu TANIM Hemofili, faktör VIII veya IX eksikliği sonucunda gelişen nadir bir kalıtsal kanama bozukluğu olup, eklem içi (hemartroz) ve kas içi (hematom) kanamalarla kendini gösteren bir grup hastalıktır. Faktör VIII eksikliği Hemofili A, faktör IX eksikliği ise Hemofili B olarak adlandırılır. İNSİDANS Hemofili A yaklaşık 5.000-10.000 erkek doğumunda bir olarak görülürken, sıklığı Hemofili B ye göre 5-6 kat daha fazladır. Tüm hemofiliklerin %85 ini Hemofili A, %15 kadarını ise hemofili B oluşturmaktadır. Hastalık insidansı tüm coğrafyalarda aynı olup ırksal farklılık göstermez. Bu doğumsal kanama bozukluğunun tanısı yaşla birlikte artar. Bebek büyüdükçe, özellikle emeklemeye ve yürümeye başladığında hastalığın klinik bulguları ortaya çıkmaktadır. Hastalığın ağırlık derecesi arttıkça, tanı yaşı erkene kaymakta ve klinik bulgular daha şiddetli yaşanmaktadır. Bu nedenle hafif hemofili hastalarındaki kanamaların genellikle daha ciddi travmalar veya cerrahi girişimler sonucunda gelişmesi nedeniyle tanı daha ileri yaşlarda koyulmaktadır. GENETİK Hemofili, X e bağlı resesif geçiş gösteren doğumsal bir kanama bozukluğudur. FVIII ve IX geni X. kromozomun uzun kolunda yerleşiktir (sırasıyla Xq27 ve Xq28). Hastalık çoğunlukla taşıyıcı kadınlardan, erkek çocuklarına geçmektedir. Hastalık çok nadir olmakla birlikte kız çocuklarda da görülebilir. Örneğin taşıyıcı bir kadın ile hasta bir erkeğin birlikteliğinde veya Turner Sendromu gibi tek X kromozomu varlığında hastalık kız çocuklarda da ortaya çıkabilir. Olguların yaklaşık 1/3 kadarında aile öyküsü olmaksızın hastalık spontan de-novo mutasyonlar ile ortaya çıkabilir. Hemofiliye neden olan moleküler genetik mutasyonların yelpazesi oldukça geniş olmakla birlikte, yaklaşık %10 olguda mutasyon tam olarak tanımlanamamaktadır. Ağır hemofili A tanılı olguların yaklaşık 3
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 yarısında veya tüm olguların yaklaşık %30 kadarında faktör VIII intron 22 inversiyon mutasyonu bulunmaktadır. Hemofili B hastalarında ise sıklıkla nokta mutasyonları ile mrna splice-site mutasyonları görülmektedir. FVIII veya FIX a karşı inhibitör gelişen hastalarda ise büyük delesyonlar ve nonsense mutasyonlar daha yaygın görülmektedir. KLİNİK TANI Erken çocukluk döneminde kolay ekimoz oluşumu, özellikle eklem içi ve kas içi spontan kanamaların varlığı ve girişimlertravma sonrası beklenenden uzun süren kanama öyküsünün varlığı hemofiliyi akla getirmelidir. Kanama bulguların ağırlığı faktör VIII veya IX un eksiklik derecesiyle doğrudan ilişkilidir. Faktör aktivitesi <%1 olan hastalar ağır hemofili kliniği gösterirken, %1-5 arasında olanlar orta hemofili ve >%5 olanlar hafif hemofili kliniği gösterirler. Eklem boşluğuna kanama (hemartroz) ve kas içine kanama (hematom) hastalığın en tipik özelliğidir. Hastalığın ağırlık derecesi ve karşılaşılan travmayla ilişkili olarak yenidoğan döneminde vakum uygulamasına bağlı kafa içi, subdural veya periostal kanamalar olabilir. Orta veya ağır hemofili tanılı çocuklarda emekleme ve yürümeye başladıktan sonra eklem kanamaları, hematomlar ve travmatik ağız içi kanamalar oluşmaya başlamaktadır. Hastaların önemli bir kısmı ise sünnet sonrasında durdurulamayan kanama nedeniyle tanı almaktadırlar. Hemofilide görülen kanama bulguları Tablo 1 de verilmiştir. KANAMA YERLERİNE GÖRE KLİNİK ÖZELLİKLER a. Eklem Kanamaları (Tablo 1) Hemofilide en sık kanayan eklemler diz, dirsek ve ayak bileği eklemleridir. Ancak her eklem kanayabilir. Kanayan eklemde ağrı, şişlik, kızarıklık, ısı artışı ve hareket kısıtlılığı olabilir. Ancak ağrı ve hareket kısıtlılığı eklem kanamalarının en önemli bulgularıdır. Eklem boşluğuna kanamalar sinoviyal membranda inflamasyona yol açar (sinovit). Tekrarlayan kanamalar sonucu gelişen kronik sinovit ile sinoviyal membran kalınlaşır. Kan içindeki proteolitik enzimler eklem kıkırdağında dejenerasyona ve sonuçta eklem boşluğunda daralmaya neden olur. 4
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Özellikle hedef eklemlerde (6 aylık süre içinde 3 kez ya da daha fazla sayıda kanayan eklemler) bu olumsuz gelişmeler çok daha hızlı yaşanır ve kronik hemofilik artropati denilen ve hemofilinin en sık rastlanan kronik komplikasyonu gelişir. Eğer zamanında gerekli önlemler alınmaz ise eklem hareket açıklığının tamamen kaybolması (ankiloz) ile kalıcı sakatlıklar gelişir. Yapılan çalışmalar az sayıdaki eklem kanamalarının bile geriye dönüşü olmayan eklem hasarlanmasını başlatabildiğini göstermiştir. Bu nedenle özellikle ağır hemofili hastalarında eksik olan faktörün mümkünse profilaktik tedaviyle, değil ise zamanında ve yeterli dozda uygulanması kalıcı eklem sakatlıklarını önleyecek veya en aza indirecektir. Tablo 1. Hemofilide görülen kanama bulguları ve kronik komplikasyonlar KANAMA BULGULARI Ciddi kanama-sıklık Yaşamı tehdit eden kanamalar-sıklık Hemartroz - %70-80 Merkezi sinir sistemi - <%5 Eklemlerdeki kanama sıklığı Diz - %45 Dirsek - %30 Sindirim sistemi Boyun/boğaz Ciddi travma Ayak bileği - %15 Omuz - %3 El bileği - %3 Kalça - %2 Diğer - %2 Kas/yumuşak doku - %10-20 Ağız/dişeti/burun Hematüri Diğer kanamalar - %5-10 KRONİK KOMPLİKASYONLAR Kas-iskelet İnhibitör gelişimi Transfüzyonla ilişkili Enfeksiyöz hastalıklar Kronik hemofilik artropati Kronik sinovit Kalıcı sakatlıklar Kontraktür Psödotümör Kırıklar Alloantikor özelliğinde Zamana ve sıcaklığa duyarlı inhibitör Tip 1 inhibisyon kinetiği gösterir HİV Hepatit B virüsü Hepatit C virüsü Hepatit A virüsü Parvovirüs B19 Diğerleri 5
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 b. Kas İçi Kanamalar Çocuk emekleme veya yürümeye başladıktan sonra travmatik olarak özellikle büyük kas gruplarında hematomlar oluşmaktadır. Görülme sıklığı yaklaşık %10-20 civarındadır. İlgili kasta şişlik, ısı artışı, ağrı, kızarıklık olması ile tanı konur. Kasın katıldığı eklem hareketleri sınırlanmış ve ağrılıdır. c. İliopsoas Kanaması Kanama miktarının fazla olabilmesi ve atlanma olasılığı bakımından hemofilideki ciddi kanamalardan biridir. Hastada karın ağrısının yanında dik yürüyememe, kalçada fleksiyon varlığı söz konusudur. Kalça ve/veya dizin pasif ekstansiyonu son derece ağrılı olup kısıtlanmıştır. Femoral sinir basısı nedeniyle bacakta uyuşma, karıncalanma ve duyu kaybı olabilir. En hızlı tanı yöntemi USG olmak ile birlikte BT ve MR ile daha ayrıntılı bilgi alınabilir. Zamanında tedavi edilmezse yaşamı tehdit eden kanamalardan kalıcı hareket kısıtlılığına varan spektrumda sonuçlar doğurabilir. Bu nedenle erken, yeterli doz ve süredeki tedavi çok önemlidir. d. Kompartıman Sendromu El, el bileği, ön-kol, anterior veya posterior tibial kompartmanlar gibi kapalı boşluğa olan kanamalarda sinir ve kan damarları basıya uğrayabilir. Ağrı ve ödem gibi başlangıç belirtileri sonrasında uyuşma, güç kaybı ve distal nabızların kaybolması görülebilir. Acil yerine koyma tedavisi ile etkin sonuç alınamaz ve bulguların ilerlemesi durdurulamaz ise cerrahi dekompresyon uygulanabilir. e. Merkezi Sinir Sistemi Kanaması Genellikle travma sonucunda gelişmektedir. Şüpheli travma sonrasında görüntüleme yöntemleriyle aksi kanıtlanıncaya dek, acil bir durum olarak ele alınmalı ve faktör yerine koyma tedavisine başlanmalıdır. Görüntüleme yöntemleri veya nöroloji konsültasyonundan önce acil olarak faktör tedavisine başlanmalı ve faktör aktivitesi %80-100 düzeyine yükseltilmelidir. Geç kanama bulguları bazen travmadan 3-4 hafta sonra da ortaya çıkabileceğinden hasta yeterli bir süre dikkatle izlenmeli, şüpheli durumlarda görüntüleme yöntemleri ile ilerleme olup olmadığı takip edilmelidir. 6
HEMOFİLİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU LABORATUVAR TANISI (Şekil 1) FVIII veya FIX eksikliğinde aptz uzar. Normal plazma ile yapılan 1/1 oranındaki karışım testi ile aptz süresinin %50 den fazla normale yaklaşması faktör eksikliğini göstererek tanıyı doğrulamamızı sağlar. Hemofilide trombosit sayısı, kanama zamanı, protrombin zamanı ve trombin zamanı testleri normaldir. aptz deki uzama ve bu uzamanın faktör eksikliği olduğu görüldükten sonra kesin tanıya yönelik olarak öncelikle faktör VIII olmak üzere faktör VIII veya IX aktivitesi çalışılır. FVIII düzeyi düşük olan hastalarda ise von Willebrand Hastalığı dışlanmalıdır. Faktör aktivitesi >%30 olanlarda genellikle aptz süresi normal aralıktadır. Şekil 1. Hemofililerin laboratuvar tanısına yönelik basitleştirilmiş basamaklı tanı şeması 7
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Yararlanılan Kaynaklar 1. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease. Third Edition 2008 (Treatment of Hemophilia Monographs). 2. Wong T, Recht M. Current options and new developments in the treatment of haemophilia. Drugs. 2011 Feb 12;71(3):305-20. doi: 10.2165/11585340-000000000-00000.x (Epub) 3. Guidelines for management of hemophilia. World Federation of Hemophilia, 2005 4. Peake I, Selighsohn U, Gitel S, Kitchen S, Zielin A. The laboratory diagnosis of haemophilia: Recommendations by the Laboratory Activities Committee of the World Federation of Hemophilia. Haemophilia 1995;1 (3):159-164 5. The diagnosis of Hemophilia. Canadian Hemophilia Society 2011. 6. Winikoff R, Lee C. Hemophilia carrier status and counseling the symptomatic and asymptomatic adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010;23(6 Suppl):S43-7 7. Manco-Johnson MJ. Advances in the care and treatment of children with hemophilia. Adv Pediatr. 2010;57(1):287-94 8. Nair SC, Dargaud Y, Chitlur M, Srivastava A. Tests of global haemostasis and their applications in bleeding disorders. Haemophilia. 2010;16( Suppl 5):85-92 9. Goodeve AC, Rosén S, Verbruggen B. Haemophilia A and von Willebrand s disease. Haemophilia. 2010;16 (Suppl 5):79-84 10. McCraw A, Hillarp A, Echenagucia M. Considerations in the laboratory assessment of haemostasis. Haemophilia. 2010;16 (Suppl 5):74-8 8
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 HEMOFİLİDE KANAMA TEDAVİSİ II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU HEMOFİLİDE KANAMA TEDAVİSİ Ayşegül Ünüvar, Muzaffer Demir, Zafer Başlar ve THD Hemofili Çalışma Grubu GİRİŞ Hemofili hastalarında en sık görülen kanama yerleri, eklemler ve ardından kas/yumuşak dokulardır. Kanama yerleri, sıklıkları, ilişkili klinik bulgular tanı bölümünde Tablo 1 de verilmiştir. Farklı eklemlere göre kanama sıklığı da değişmektedir (Bak. Tanı Bölümü). Eklem kanamaları öncellikli olurken diğer sistemlerle ilişkili kanamalar morbiditeyi ve mortaliteyi arttırabilmektedir. Kanama tedavisine geçmeden önce, bir hemofili hastasının izlem ve tedavisinin multidisipliner yaklaşımla yapılması gerektiği unutulmamalıdır. Hematoloji disiplini, Ortopedi, Fizik Tedavi, Genetik, Hepatoloji, Enfeksiyon Hastalıkları, Nükleer Tıp, İmmunoloji ve Diş Hekimliği ile yakın işbirliği içinde çalışmalıdır. 1. Hemofili bakımında genel ilkeler Kanamanın önlenmesi amaç olmalıdır. Uygun olan çocuk ve erişkin hastalar profilaksi programına alınmalıdır. Her hasta hemofili tipini, ağırlık derecesini, inhibitör durumunu, kullanılan faktör tipini, tedavi eden doktor/ merkezin adını içeren ve kolayca ulaşılabilen bir kimlik kartı taşımalıdır. Akut kanamalar, en kısa zamanda (mümkünse 2 saat içinde) tedavi edilmelidir. Tüm ciddi kanamalar hastane ortamında tedavi edilmelidir. Ağır kanama şüphesi tedaviye başlamak için yeterlidir. Klinik ve laboratuvar sonuçları beklenmeden tedaviye hemen başlanmalıdır. Uygun dozda faktör verilmesine rağmen kanama kontrol altına alınamaz ise, inhibitör varlığından şüphelenilmeli, faktör düzeyi ölçülmeli ve inhibitör varlığı araştırılmalıdır. 11
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Tablo 2. Kanama yeri ve hemofili tipine göre yerine koyma tedavisinin doz ve süresi Kanamanın Tipi Hemofili A Hemofili B İstenen Düzey Gün Sayısı Hemartroz %40 60 1-2 gün, yanıt yeterli değilse daha uzun Kas içi kanaması (iliopsoas hariç) İliopsoas Kanaması *Başlangıç **Devam MSS/Kafa Travması *Başlangıç *Devam Boğaz/Boyun *Başlangıç *Devam Sindirim Sistemi *Başlangıç *Devam %40 60 2-3 gün, yanıt yeterli değilse daha uzun *%80-100 **%30-60 %80-100 %50 %80-100 %50 %80-100 %50 *1-2 **7-10 gün, bazen sekonder profilaksi olarak fizyoterapide daha uzun 1-7 gün 8-21 gün 1-7 gün 8-14 gün 1-6 gün 7-14 gün İstenen Düzey Gün Sayısı %40 60 1-2 gün, yanıt yeterli değilse daha uzun %40 60 2-3 gün, yanıt yeterli değilse daha uzun *%60-80 **%30-60 %60-80 %30 %60-80 %30 %60-80 %30 *1-2 **3-5 gün, bazen sekonder profilaksi olarak fizyoterapide daha uzun 1-7 gün 8-21 gün 1-7 gün 8-14 gün 1-6 gün 7-14 gün Üriner Sistem %50 3-5 gün %40 3-5 gün Derin laserasyon %50 5-7 gün %40 5-7 gün Cerrahi (majör) *İşlem öncesi *İşlem sonrası %80-100 %60-80 %40-60 %30-50 1-3 gün 4-6 gün 7-14 gün %60-80 %40-60 %30-50 %20-40 1-3 gün 4-6 gün 7-14 gün 12
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Herhangi bir girişimsel işlem öncesinde uygun faktör düzeyi sağlanmalıdır. Optimal tedavi için hasta, doktor, tedavi merkezi arasındaki iletişim çok önemlidir. Damar yoluna aşırı özen gösterilmelidir. Tedavide çocukluk döneminde 23 ya da 25 G, erişkinlerde ise 19 ya da 21 G iğneler kullanılmalı, uygulama sonrası da 3-5 dakika bası yapılmalıdır. Kas içi girişimlerden kaçınılmalıdır. Analjezi için parasetamol güvenli bir seçenektir. Trombosit işlev bozukluğu yapan diğer ilaçların (aspirin, NSAİİ, klopidogrel gibi) kullanımından kaçınılmalıdır. Hastanın aktif yaşamını engellemeyecek şekilde, olabildiğince travmadan uzak kalması sağlanmalıdır. Hastanın, anne ve babanın yeterli eğitimi sağlandıktan sonra koruma ve hafif/orta kanamaların tedavisi ev şartlarında yapılabilir. Düzenli egzersiz önerilmelidir. Travma oluşturabilecek sporlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. En uygun egzersiz yürüyüş ve yüzmedir. 2. Faktör Konsantreleri (Tablo 2) Hemofili hastaları için plazma kaynaklı ve rekombinant ürünler mevcuttur. Faktör VIII 1 İÜ/kg verildiğinde, plazma FVIII düzeyi %2 artar, yarılanma ömrü 8-12 saattir. İlk verilecek, kilo başına yükleme dozu hesaplanırken aşağıdaki formül kullanılır: Verilecek faktör miktarı = [Hedeflenen faktör düzeyi Hastanın faktör düzeyi] x kg x 0.5 İlk doz yukarıda hesaplandığı şekilde verildikten sonra, eğer başlangıçta hedeflenen faktör düzeyi korunmak isteniyorsa bu yükleme dozunun yarısı 8-12 saatte bir tekrarlanır. Örneğin, FVIII düzeyi %0 olan 20 kg lık bir hemofili hastası, 13
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 majör kanama ile geldi ise; istenen FVIII düzeyi %100 olacağından, (100-0)x20x0.5 işlemi yapıldığında, yükleme dozunun 50 İÜ/kg olacağı, takip eden dozların, 25 İÜ/kg/ doz olarak, 8-12 saat arayla verileceği hesaplanır. Bireysel farmakokinetik farklılıklar nedeniyle, doz araları özellikle çocuk hastalarda farklılık gösterebileceğinden, majör kanamalarda ve cerrahi girişimlerde faktör düzey ölçümleri ( FVIII recovery ve mümkünse farmakokinetik çalışma) mutlaka yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışma için önerilen yaklaşım: faktör düzeyini %100 e çıkaracak doz verildikten sonra 0, 30, 60. dakika, 3, 6, 9, 24, 32 ve 48. saatte FVIII düzeyi, FIX için ise ilave olarak 50 ve 72. saatte de kan alınmasıdır. Artık çok kullanılmayan bir yöntem olan sürekli infüzyon yapılacaksa, başlangıç yükleme dozu 24 ye bölünerek, verilecek ünite/saat bulunur. Plazma kaynaklı Faktör IX 1 İÜ/kg verildiğinde, plazma FIX düzeyini %1 arttırır, yarı ömrü 18-24 saattir, ilk yükleme dozu hesaplanırken aşağıdaki formül kullanılır. Verilecek faktör düzeyi = [Hedef faktör düzeyi Hastanın faktör düzeyi] x kg x 1 İlk doz yukarıda hesaplandığı şekilde verildikten sonra, eğer başlangıçta hedeflenen faktör düzeyi korunmak isteniyorsa, bu yükleme dozunun yarısı 18-24 saatte bir tekrarlanır. Rekombinant ürünlerin doz hesaplamaları farklılıklar gösterebildiğinden kullanılan ilacın ürün bilgilerine bakılmalıdır. Faktörler en az 5 dakika süre ile, yavaş damar içi bolus şeklinde uygulanmalıdır. (erişkinde 3 ml/dakika, çocukta ise 100 İÜ/ dakikayı aşmamalıdır). Genel olarak; orta şiddetteki kanama ataklarında (hemartroz, ilerlemiş yumuşak doku kanaması) FVIII 20-25 İÜ/kg uygulanır, 12-24 saat içinde bulgular devam ediyorsa tedaviye devam edilmelidir. Ağır kanamalarda (MSS, cerrahi, ciddi travma): 14
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU FVIII: Başlangıç 50 İÜ/kg, sonra 12 saat arayla 25 İÜ/kg, FIX: Başlangıç 80-100 İÜ/kg, sonra 18-24 saat arayla 40-50 İÜ/ kg uygulanır. Tedavi süresi ortalama 10-21 gündür. 3. Faktör Konsantreleri Dışındaki Tedavi Seçenekleri 3.a- Taze Dondurulmuş Plazma (TDP) TDP tedavisi günümüz koşullarında önerilmez. Ancak faktör konsantresi yoksa ya da henüz kesin tanı konulamayan hastanın acil tedavi gereksinimi olduğunda verilebilir. Faktör konsantresine ulaşılınca TDP verilmesi kesilir. Ülkemizde olmamasına rağmen yurtdışında viral inaktivasyon işlemi yapılmış TDP bulunmaktadır. 1 ml TDP de, 1 İÜ FVIII var olduğu kabul edilmektedir. Başlangıç dozu 15-20 ml/kg dır. 3.b- Desmopressin (DDAVP) Desmopressin (1-deamino-8-D-arginine vasopressin) ADH nın sentetik analoğudur. Desmopressin testine cevaplı, hafif hemofililerde ve tip 1 vwh da basit kanamaların tedavisinde kullanılır. Hafif hemofili A da tek doz uygulamada FVIII düzeyini 2-6 kat oranında yükseltir. Damar içi/deri altı yolu ile uygulama yapılabilir. Dozu 0,3 µg/kg IV, 50-100 ml SF içinde, en az 30-45 dakikada uygulanır. Bir uygulamadaki en yüksek dozu 30 µg olup daha fazla verilmemelidir. En üst düzeyde yanıt infüzyon bitiminden 90 dakika sonra ortaya çıkar. Taşiflaksi gelişme riski yüksektir (özellikle ilk 3 uygulamadan sonra). Ağır hemofili A da ve tüm hemofili B li olguların kanama tedavisinde yeri yoktur. Özellikle kadın taşıyıcıların kanamalarının tedavisinde yararlıdır. Ucuzdur. Aynı zamanda, enfeksiyon bulaşma riski yoktur. Hızlı infüzyonla taşikardi, yüzde kızarma (flushing), titreme, abdominal rahatsızlık yaratabilir. Su birikimi ve hiponatremi riski en önemli yan etkilerindendir. Özellikle, iki yaşından küçük çocuklarda ve doğum sonrası dönemde hiponatremi ve konvülsiyon riski vardır. Desmopressin bu hasta grubunda kullanılmamalıdır. Gebelikte kullanımı tartışmalıdır. Desmopressin kullanımına bağlı trombotik atak saptanmış (miyokard infarktüsü dahil) olgu bildirimleri (özellikle yaşlılarda ve arteryel hastalığı olanlarda) yapılmıştır. 15
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Edinsel hemostaz bozuklukları (kronik böbrek ve karaciğer hastalığı gibi) ve bazı trombosit hastalıklarında kanama kontrolü ve kanama zamanı uzunluğunu azaltmak için yararlı olabilir. Nazal sprey formu: 300 µg= (IV) 0,3 µg /kg. >50 kg ise 300, <50 kg ise 150 µg önerilir. Nazal sprey formunun ülkemizde hemofilide kullanım endikasyonu yoktur. 3.c- Antifibrinolitik tedavi (Traneksamik asit) Plazminojen aktivasyonunu yarışmalı olarak inhibe eden sentetik bir antifibrinolitik ilaç olup, fibrin stabilitesine destek olan yardımcı bir tedavidir. Mukozal kanamalarda çok etkindir. Tablet formunda, bölünmüş dozlarda, 15-25 mg/kg/doz, 8 saat arayla, oral, 5-10 gün önerilir. Sindirim sisteminde yan etkileri olabilir. Damar içi olarak kullanıldığında, 10 mg/kg/doz (maksimum 500 mg), 8 saat arayla yavaş infüzyonla verilmelidir. Hızlı infüzyonda hipotansiyona neden olur. Böbrek yetersizliğinde çok dikkatli olunmalıdır. Hematüride ve Göğüs Cerrahisinde kullanımı kontrendikedir. Aktive protrombin kompleks konsantreleri ile birlikte kullanılmamalıdır. FXI eksikliğinde görülen mukozal kanamalarda da endikedir. Dental ve jinekolojik girişimlerde, epistaksis ve menorrajide destek tedavisinde kullanılır. 4. Yardımcı Tedaviler Eklem kanamalarına yönelik genel uygulamaların tanımlanması yapılan işlemlerin baş harfleri ile RICE olarak tanımlanır (RICE, Rest-istirahat, Ice-buz, Compression-kompresyon, Elevation- Yukarıda tutma). Ancak korumanın önemi bu konuda da anlaşılınca, önlenme kelimesi de eklenince RICE, PRICE (P=Protection) olarak değiştirilmiştir. Buz uygulaması şişlik ve ağrı azalana kadar veya eklem bölgesindeki derinin sıcaklığının azalmasına kadar devam edilir ki, bu da yaklaşık 10-20 dakika kadar sürer. Buzun direkt deriye teması engellenmelidir. 5. Kanama Yerine Göre Tedavi Yaklaşımları ve Komplikasyonlar 5.a- Eklem kanaması (Hemartroz) Tanısı ve faktör düzeyi önceden bilinen hastalarda tedavi öncesi faktör düzeyi ölçülmesine gerek yoktur. 16
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İlk bulgu ya da travma sonrası uygun dozda faktör verilmeli, daha sonra hasta klinik olarak değerlendirilmelidir. Eklem ağrısı veya hareket kısıtlılığı devam ederse 2. doz, hemofili A da 8-12 saat, hemofili B de 18-24 saat sonra tekrarlanmalıdır. Eklem bulguları kaybolana kadar uygun doz ve sıklıkta faktör verilmesine devam edilmelidir. Hemofili A da ilk doz 25 40 İÜ/kg dır, ilk 2 saat içinde tedavi edilen hastaların çoğunda tek doz yeterlidir. Ağır kanamalarda ise daha yüksek dozlar kullanılmalıdır. Buz uygulaması, geçici istirahat ve eklemin yüksekte tutulması destek tedavilerini oluşturur. Ağrıyı azaltmada, kanamanın gerilemesinde yararlı olabilir. Ağrı azaldıktan sonra eklem mobilize edilmelidir. Rutin olarak alçı ve atel uygulanmasından kaçınılmalıdır. Akut hemartrozda kortikosteroid kullanımı önerilmez. Semptomlar 3 günden fazla devam ediyorsa inhibitör varlığı, septik artrit ya da kırık düşünülmelidir. Kalça eklemi ya da asetabular kanama femur başı aseptik nekroz riski nedeniyle hızla tedavi edilmelidir. Günde 2 kez faktör uygulanarak, en az 3 gün boyunca faktör düzeyi %30 un üzerinde tutulmalıdır. Yerine koyma tedavisi ile birlikte kesin yatak istirahati uygulanmalıdır. 5.b-Eklem Aspirasyonu Rutinde eklem aspirasyonu önerilmez. Ancak faktör yerine koyma tedavisine 48-72 saat içinde yanıt vermiyorsa ve inhibitörü yoksa kanamayla orantısız ağrı ve şişlik (septik artrit şüphesinde) varsa bu konuda deneyimli uzman tarafından yapılabilir. Faktör düzeyi 48-72 saat süresince, en az %30 50 düzeyinde olmalıdır. En az 16 G lik iğne kullanılmalıdır. Aspirasyondan sonra en az bir saat eklem immobilizasyonu sağlanmalıdır. 5.c- Radyolojik Değerlendirme Hemartrozda rutin görüntüleme önerilmez. Görüntüleme sadece travmatik lezyonu dışlamak için kullanılmalıdır. 17
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 5.ç- Fizik Tedavi Yöntemleri İmmobilizasyon ve ağırlık vermemeyi takiben, faktör verilmesi ile rehabilite edici fizik tedavi önerilmektedir. 5.d- Hedef Eklem (Kronik Hemartroz) Altı aylık süre içinde 3 kez ya da daha fazla sayıda kanayan eklemlere hedef eklem denir ve kronik hemofilik artropati gelişimine sebep olur. 5.e- Kronik Sinovit ve Tedavi Seçenekleri Kas gücünü düzeltmek ve eklem hareketini sürdürmek için günlük egzersiz yapılmalı ve tekrarlayan kanamayı önlemek için koruyucu faktör verilmelidir. Yoğun fizyoterapi ile kısa süreli (en az 6-8 hafta) sekonder profilaksi yararlıdır. 5.f- Sinoviyektomi Kronik sinovit, sık tekrarlayan kanamalar kontrol altına alınamayıp devam ettiğinde düşünülmelidir. Radyoizotopik (Rhenium 186 veya Yttrium 90), artroskopik ya da cerrahi sinovektomi seçenekleri vardır. Bu tedavi seçenekleri deneyimli ekip ve yoğun faktör kullanımını gerektirir. Radyoizotipik seçenekler arasında Yttrium 90 daha çok dizler için Rhenium 186 ise dirsek, ayak bileği ve omuz eklemi için önerilir. Sinoviyektomi işlemlerinde faktör tüketimi en az olan dolayısıyla en maliyet-etkin olan yöntem radyosinoviyektomidir. 5.g- Psödotümörler Nadir görülen kronik bir hemofili komplikasyonu olup, uzuvları ve nörovasküler yapıları etkilediğinde dikkate alınmalıdır. Lezyonun büyüklüğüne göre lokal önlemler, faktör verilmesi ve ampütasyona kadar gidebilecek cerrahi yöntemler önerilmektedir. Ancak günümüzde düzenli faktör kullanımı arttığından görülme sıklığı oldukça azalmıştır. 5.h- Kırıklar Tedavide acil olarak faktör verilmelidir. Başlangıçta ve takiben 3-5 gün süre ile faktör düzeyleri en az %50 olmalıdır. 18
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 6. Açık ve komplike kırık olmadığı taktirde bildirilen süre ve doz yeterlidir. Kırık stabil olduktan sonra fizik tedavi uygulaması gerekebilir. Şiddetli rehabilitasyon gerektiren ortopedik cerrahi girişimlerden sonra fizik tedavi yapıldığında FVIII 20-30 İÜ/kg, FIX 40-60 İÜ/kg uygulanmalıdır. Kas-Doku İçi Kanamaları Önerilen doz tablosuna göre tedavi edilmelidir. İzlemine göre, 2-3 gün tedavi gerekebilir. Bazı kanamalar nörovasküler basıya neden olabilir. İliopsoas kası (femoral sinir felci), soleus kası (posterior tibial sinir; ekin deformitesi) ve önkol kasları (Volkmann iskemik kontraktürü) bunlara örnektir. Bu bölgelerin kanamalarında acil olarak yüksek dozlarda ve uzun süreli faktör verilmesi gerekir. Etkilenen uzvun elevasyonu ve fizik tedavi yardımcı yöntemler olarak faktör tedavisine eklenmelidir. 7. İliopsoas Kanaması İliopsoas kas içi kanamaları diğer kas-doku içi kanamalardan ayrı olarak değerlendirilmelidir. Hastanın hastaneye yatırılması gerekmektedir. Yedi-10 gün süre ile faktör verilmesi ve kesin yatak istirahati uygulanmalıdır. Gerek tanı ve gerekse izlemde görüntüleme yöntemleri (USG veya BT/MR) kullanılmalıdır. Ağrı kaybolana kadar hastanın fiziksel aktivitesi azaltılır. Fizik tedavi çok önemlidir. Akut dönem sonrası sekonder profilaksi yapılmalıdır. 8. Kafa Travması/Merkezi Sinir Sistemi Kanaması Hemofilide en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Klinik ve radyolojik değerlendirmeyi beklemeden acil olarak uygun doz ve sürede faktör verilmesine başlanmalıdır. Tüm kafa travmaları ve şiddetli baş ağrısı öncelikle kafa içine kanamış gibi acil olarak tedavi edilmelidir. Faktör VIII 50 İÜ/kg (faktör düzeyi %80-100) olacak şekilde hemen başlanmalıdır, sonraki dozlar görüntüleme sonuçlarına (kraniyal BT/ MR) göre ayarlanmalıdır. Kafa travması geçiren olgular, geç dönemde de kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Travma olmadan şiddetli baş ağrısı varlığında mutlaka kafa içi kanama akla gelmelidir. 19
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Kafa içi kanamalarda FVIII aktivitesi ilk 1-7 gün %80-100, sonraki günlerde (8-21 gün) %50 lerde olmalıdır. Hemofili B de ise FIX aktivitesi ilk 1-7 gün %60-80, sonraki günlerde (8-21 gün) %30 larda tutulmalıdır. Akut dönem tedavisi (14-21 gün) sonrası, en az 6 ay profilaktik tedavi verilmelidir. Bu amaçla: FVIII 20-40 İÜ/kg, gün aşırı, FIX 20-50 İÜ/kg, haftada 2 kez uygulanmalıdır. 9. Boğaz ve Boyun Kanaması Tıpkı MSS ve iliopsoas kanaması gibi hipofarinjeal kanamaların morbiditesi ve mortalitesi yüksek bir klinik tablodur. Acil müdahalede bulunmak gerekir. Öncelikle havayolu açıklığı kontrol edilmeli, faktör verilmeli, sonra değerlendirme yapılmalıdır. İzlemi hastanede ve diğer ilgili disiplinlerle birlikte yapılmalıdır. 10. Ağız İçi Kanama ve Burun Kanaması Hafif kanamalarda sadece traneksamik asit yeterli olabilir. Orta ve ağır kanamalarda ise faktör verilmelidir. Traneksamik asit ağız içi gargara şeklinde kullanılabilir. Parça buz tedavisi de etkili olabilir. Gereğinde Diş Hekimi/Kulak Burun Boğaz uzmanları ile konsültasyon yapılmalıdır. Burun kanamasında ise, baş öne doğru pozisyonda, her iki burun boşluğuna en az 20 dakika bası yapılmalıdır. Kanama uzar ya da sık tekrarlarsa uygun dozda faktör tedavisi verilmelidir. Traneksamik asit kanama kontrolünde yardımcı olabilir. 11. Akut Sindirim Sistemi Kanaması Faktör verilmesi açısından uygun doz, sıklık ve süre açısından tabloya bakınız. Mukozal kanamalarda kontraendikasyon yok ise traneksamik asid eklenmelidir. Hipovolemi ile mücadele gözden kaçırılmamalıdır. 12. Üriner Sistem Kanaması Ağrısız hematüride yatak istirahatı uygulanmalı, hidrasyon (3 litre/m 2 ) ve steroid tedavisine (prednizolon 0,5 mg/kg/ gün, 3-4 gün) başlanmalıdır. Hastanın ağrısı ya da persistan yoğun hematürisi varsa faktör desteği hematüri düzelene 20
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU kadar yapılmalıdır. Hematüri devam eder ya da tekrarlarsa üroloji konsültasyonu istenmelidir. Traneksamik asit kullanımı kontrendikedir. 13. Yüzeyel Kanamalar Hasta, kanamanın ciddiyeti ve nörovasküler tutulum açısından değerlendirilmelidir. Yüzeyel kanamalarda faktör tedavisi gerekmez. Bası ve buz uygulaması yararlıdır. Periton arkasında, skrotum, gluteal bölge ve uyluk kanamalarında kan kaybı fazla olabilir, acil tedavi yapılmalıdır. Yüzeyel laserasyonlarda yara temizliği, bası ve yara bandı, abrazyonlarda ise temizleme ve bası yeterlidir. Derin laserasyonlarda ise faktör tedavisi (tabloya uygun olarak), sonra dikme işlemi uygulanır. Dikiş alınırken de bir doz faktör yapılmalıdır. 14. Hemofilide Diş Sorunları Genellikle rutin muayene ve temizlikte faktör vermek gerekmez. Derin temizlik, yoğun plak, taş temizliğinde ise faktör ve antifibrinolitik tedavi verilmelidir. Sinir blokajı ve lokal anestezi verilecekse, öncesinde faktör verilmelidir. Hafif hemofilide desmopressin uygulanabilir. Mandibular sinir bloğu tedavisi öncesi hemofili A da faktör düzeyi %50, hemofili B de %40 olmalıdır. Diş çekimi faktör verilme tablosuna göre yapılmalıdır. Traneksamik asit eklenmesi ile faktör tüketimi aza indirilebilir. Yoğun tedavilerde (dikiş gerekenlerde ya da çoklu diş çekimlerinde) hastanede yatarak takip ve tedavi yapılması gerekebilir. Sütdişleri dökülürken kanama olabilir, öncelikle bası ve buz, kontrol altına alınamazsa antifibrinolitik ilaç, nadiren faktör tedavisi verilir. Ağız içi hijyenin korunması çok önemlidir. Hemofilik aile ve hastaların buna oldukça önem vermesi gerekmektedir. Dişler günde en az 2 kez, flor içeren diş macunları ile fırçalanmalıdır. Diş hekimi randevusu ilk dişler çıkmaya başladığı andan itibaren alınmalıdır. Derin enjeksiyonlar, cerrahi girişimler özellikle kemiği kapsayan (diş çekimi, implant) ya da rejyonal lokal anestetik blok tedavisi uygun faktör düzeyi sağlandıktan sonra yapılmalıdır. Oral enfeksiyon varsa cerrahi öncesi antibiyotik 21
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 tedavisi uygulanmalıdır. On yaşından sonra dişler mutlaka değerlendirilmelidir. Traneksamik asit topikal olarak,%5 lik solüsyondan 10 ml 2 dakika, günde 4 kez, 7 gün kullanılabilir. Diş çekiminden sonra soğuk, sıvı yiyecekler, 5-10 gün süreyle tercih edilmelidir. 15. Hasta İzlemi ve Değerlendirilmesi Hastalar 6-12 ayda bir değerlendirilmelidir. Kas-iskelet sistemi klinik skorlarla yıllık, radyolojik skorlar ise endike olduğunda ölçülmelidir. Faktör kullanımı, inhibitör gelişimi, transfüzyona-bağlı enfeksiyonlar (HİV, HCV, HBV, diğer), karaciğer işlev testleri ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi değerlendirilmelidir. Hemofiliklerde en iyi egzersiz ve spor yüzme ve yürüyüş kabul edilmektedir. 22
HEMOFİLİDE KANAMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1. Guidelines for the management of hemophilia 2005 (Treatment of Hemophilia Monographs). 2. Protocols for the treatment of hemophilia and vonwillebrand disease. Third Edition 2008, (Treatment of Hemophilia Monographs). 3. Kasper CK. Hereditary plasma clotting factor disorders and their management. Fifth Edition 2008, (Treatment of Hemophilia Monographs). 4. Hermans C, de Moerloose P, Fischer K, Holstein K, Klamroth R, Lambert T, et al. Management of acute haemarthrosis in haemophilia A without inhibitors: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia 2011; 1 10. 5. Hermans C, Altisent C, Batorova A, Chambost H, de Moerloose P, Karafoulidou A, et al. Replacement therapy for invasive procedures in patients with haemophilia: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia 2009; 15: 639 658 23
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 EDİNSEL HEMOFİLİ A III. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
EDİNSEL HEMOFİLİ A TANI VE TEDAVİ KILAVUZU EDİNSEL HEMOFİLİ A Muzaffer DEMİR, Ayşegül ÜNÜVAR ve THD Hemofili Çalışma Grubu TANIM Edinsel hemofili A (EHA) daha önceden hemostaz sistemi normal olan bireylerde, faktör VIII e (FVIII) karşı gelişen otoantikor (inhibitör) sonucu FVIII in işlevinin inhibisyonuna bağlı nadir görülen bir kanama hastalığı olarak tanımlanır. Diğer pıhtılaşma faktörlerine karşı inhibitör gelişimi oldukça nadirdir. SIKLIK VE ETİYOLOJİ Sıklığı yaşla birlikte artar. Altmış dört yaştan küçük olgularda yıllık sıklık milyonda 0,3, 65-84 yaş aralığındaki olgularda milyonda 9 iken, 85 yaştan büyük olgularda milyonda 15 olarak saptanmıştır. Basit bir yumuşak doku kanamasından, uzuv kayıplarına ve ölüme kadar değişen morbidite ve mortalite yüksekliği gösteren bir tablodur. Ölüm oranları olgu serilerine göre değişmekle birlikte %9-22 arasındadır. İnhibitör (otoantikor) oluşumuna yol açan neden, hastaların yaklaşık yarısında saptanamaz (idiyopatik). Diğer hastalarda ise sıklık sırasına göre altta yatan aşağıdaki hastalıklar yer alır. Kolajen-vasküler (RA, SLE) ve diğer otoimmun hastalıklar (yaklaşık %16-18) Habis kan hastalıkları (KLL, HDL, MM, Waldenström makroglobulinemisi, MDS, miyelofibroz, eritrolösemi) Solid tümörler (prostat, akciğer, kolon, mide, baş-boyun, serviks, meme, böbrek tümörleri, melanom,) Gebelik, özellikle doğum sonrası dönem (yaklaşık %10) İlaç reaksiyonları (penisilin ve türevleri, sülfon grubu antimikrobikler, fenitoin, metil dopa, kloramfenikol, 27
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 interferon alfa, fludarabin, levodopa, klopidogrel) (yaklaşık %3) Deri hastalıkları (psoriazis, pemfigus) İnfeksiyon ve aşılama (M. pneumoniae, hepatit B, hepatit C, influenza aşılaması) Solunum sistemi hastalıkları (astım, KOAH) KLİNİK Edinsel hemofilinin, kalıtsal hemofiliden belirgin farklılıkları vardır. Bu farklı özellikler Tablo 3 te verilmiştir. Kendisinde ve ailesinde kanama eğilimi öyküsü bulunmayan hastalarda aşağıda belirtilen klinik bulguların varlığında EHA dan şüphelenilmelidir. Purpura (yaygın ekimoz), hematom ve yumuşak doku kanaması. Hemartroza nadir rastlanır. Cerrahi işlem sonrası uzun süreli kanama Doğum sonrası kanama Periton arkası kanama Sindirim sitemi ve ürolojik kanama Nöro-vasküler sorunlar yaratan kompartıman sendromu Klinik tablo FVIII ve inhibitör titresi ile bir korelasyon göstermez. Kanama bulgusu olmadan sadece laboratuvar bulgusu ile de EHA dan şüphelenilebilir. Bu grup hastalar genellikle klinikte edinsel hemofili konusunda bilgi birikimi olmayan hekimlerle daha sık karşılaştıklarından tanılarının ve tedavilerinin gecikmesi kaçınılmazdır. Bu nedenle kanamalı veya kanamasız EHA şüphesi olan veya tanısı alan bir hasta için bir hematoloji merkezine danışılmalı ve gerektiğinde hasta bekletilmeden bu merkeze gönderilmelidir. 28
EDİNSEL HEMOFİLİ A TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 3. Edinsel hemofili A nın kalıtsal hemofili A ya göre saptanabilen farklı özellikleri Kalıtsal Hemofili Sıklık (yıl) 1/10.000 Edinsel Hemofili Çocuklarda 0,045/milyon; erişkinlerde 1,5/milyon Patofizyoloji Tanı anında hasta yaşı Aile veya bireysel öykü Altta yatan hastalık Kanama yeri Klinik bulguların ağırlığı Faktör VIII düzeyi İnhibisyon kinetiği FVIII geninde bozukluk Genellikle çocuk Var Yok Eklem ve kas içi Faktör düzeyi ile ilişkili Çok düşük Tip 1; tam inhibisyon FVIII e karşı gelişen otoantikor Genellikle ileri yaşta, gebelikle ilişkili olaylarda genç yaşta Yok Var* Yumuşak doku, deri ve mukoza Faktör veya inhibitör düzeyi ile ilişkili değil Orta veya hafif düzeyde düşüklük Tip 2; doğrusal olmayan inhibisyon nedeniyle artakalan FVIII saptanabilmektedir *: Otoimmun hastalıklar, habaset, gebelik, ilaç reaksiyonları, deri hastalıkları, vd. LABORATUVAR Daha önceden hemostaz sistemi normal bir bireyde ani ortaya çıkan kanama varlığında veya kanama olmaksızın PZ normal ve aptz si uzamış bulunan olgularda EHA nın laboratuvar araştırması yapılmalıdır. APTZ nin normalin üst sınırından >4 saniye olması aptz de uzama olarak tanımlanır. PZ ve TZ nin normal bulunduğu, tek başına aptz uzamasının saptandığı durumlarda, bir sonraki aşamada karışım testi yapmak gerekir. Normal havuzlanmış 29
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 plazma ile hasta plazması 1:1 oranda karıştırılarak aptz değerinde düzelme olup olmadığına bakılır. aptz de %50 den fazla düzelme olmaması inhibitör varlığını düşündürür. Kanaması olmadan tek başına aptz uzaması saptanan olgularda eğer lupus antikoagülanı (LA) varsa FVIII düzeyinde düşüklük görülebilir ve yanlışlıkla EHA tanısı konabilir. LA ile ayırıcı tanı bu nedenle dikkatlice yapılmalıdır. LA ayırıcı tanısı için kaolin pıhtılaşma zamanı ve dilüe (seyreltilmiş) Russel ın yılan zehir testi (DRVVT) yapılması zorunludur. APTZ nın normal sınırlarda olduğu durumlarda klinik olarak şüphe duyuluyorsa, mutlaka FVIII düzeyine bakılmalı ve faktör düzeyi düşük ise inhibitör tayini yapılmalıdır. Bu hasta grubunda kontakt faktör eksikliği (FXII, prekallekrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen) olabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır. Şekil 2. Kanama bulgusu olmayan sadece aptz uzaması saptanan olgularda kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Kanama bulgusu olmadan sadece aptz uzaması (normalin üst sınırından >4 sn); Protrombin zamanı normal yeni ve hemen çalışılan örnekle aptz Tekrarı, yine uzunsa Trombin Zamanı Uzun Edinsel Hemofili Şüphesi; Şekil 3 bak Normal Karışım Testi 37 o C 0. ve 2. saatte Heparin bulaşı, YDP, Direkt trombin inhibitörler aptz değerinde %50 den fazla düzelme Şüpheli faktör eksikliği; Şekil 3 bak 30
EDİNSEL HEMOFİLİ A TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Bu aşamadan sonra inhibitör titresi için modifiye Bethesda testi yapılmalıdır. Bethesda testi FVIII e karşı gelişmiş tip 1 kinetik inhibisyon gösteren alloantikor saptanması için geliştirilmiştir. Oysa EHA da FVIII e karşı gelişmiş otoantikorlar tip 2 inhibisyon kinetiği özelliğinde doğrusal olmayan bir inhibisyon yaptıklarından, Bethesda yöntemi ile ölçülen inhibitör titresi tabloyu tam olarak yansıtmayabilir. Bu durum gözden kaçırılmamalıdır. Laboratuvar tanısında kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Şekil 2, 3 ve 4 te verilmiştir. Klinik şüphe olduğunda, aptz uzaması saptanamasa bile faktör düzeyi ölçülmelidir. FVIII düzeyi klasik hemofilide olduğu gibi çok düşük değildir. Von Willebrand hastalığı dışlandıktan sonra FVIII düşüklüğü EHA yı işaret eder. LA varlığında faktör düzeylerinin yalancı düşük çıkabileceği unutulmamalıdır. Şekil 3. Kanama bulgusu olan hastada kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Kendisinde ve ailesinde kanama öyküsü olmayan AKUT KANAMALI hastada aptz Uzaması var, protrombin zamanı normal, yeni ve hemen çalışılan örnekle aptz tekrarla, yine uzunsa Trombin Zamanı Uzun Edinsel Hemofili Şüphesi; Şekil 3 bak Normal Karışım Testi 37 o C O. ve 2. saatte Heparin bulaşı, YDP, Direkt trombin inhibitörler aptz değerinde %50 den fazla düzelme Şüpheli faktör eksikliği; Şekil 4 bak 31
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Şekil 4. Edinsel Hemofili A da karışım testi sonrası kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Karışım Testi 37 o C 0. ve 2. saatte aptz kontrolü aptz de %50 den fazla düzelme Şüpheli Faktör Eksikliği FVIII, FIX, FXI tayini Tek faktör eksikliği* 2. Saate düzelme yok Zamana ve sıcaklığa bağlı olan FVIII ölç-inhibitör titresi sapta aptz de %50 den az düzelme Şüpheli Edinsel Hemofili veya Lupus Antikoagülanı 0. saatte düzelme yok Zamana ve sıcaklığa bağlı olmayan Lupus AK için test Edinsel Hemofili Negatif Pozitif; LA tanısı koy * FXII ve kontakt faktör eksikliklerinde kanama olmadığı için sadece aptz uzaması durumunda dikkate alınmalıdır. TEDAVİ EHA tanısı almış bir hastanın izlem ve tedavisinin bir hematoloji merkezinde yapılması gereklidir. Tedavi 3 ana bölüme ayrılmaktadır. 1. 2. 3. Kanama atağının durdurulması, İnhibitörün yok edilmesi (immunosupresif tedavi) Varsa, altta yatan hastalığın tedavisi Hastanın travmadan ve yaşamsal tehdit olmadığı sürece girişimsel işlemlerden uzak tutulması gerekir. Kanamayı durdurucu önlemle birlikte inhibitör yok etme tedavisine de başlanmalıdır. 32
EDİNSEL HEMOFİLİ A TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Akut Kanama Ataklarının Tedavisi Tanının ilk haftası içinde görülen erken ölümler sindirim sistemi ve akciğer kanamasına bağlıdır. Geç dönem ölüm nedenleri ise kafaiçi ve periton arkası kanamalardır. İnhibitör yok edilemediğinde, tanıdan sonraki ilk 5 ay içinde ölümcül kanama oranı yüksektir. Kanamaların tanısında klinik değerlendirme ile görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Kanamanın şiddetini değerlendirmede hastanın Hb ve Hct değerleri bazen görüntülemeden daha yararlı olabilmektedir. Akut kanamalı hastanın tedavisine ivedilikle başlanmalıdır. Tedaviye başlarken FVIII düzeyi ve inhibitör titresinin önemi yoktur. Birinci basamakta kanamayı durdurmak için inhibitörü baypas edici ilaçlar kullanılmalıdır (Tablo 4). Baypas edici ilaçların kullanımı ile ilgili basamaklı kullanım yöntemi Şekil 5 de verilmiştir. Şekil 5. Kanaması olan bir edinsel hemofili A olgusunda basamaklı tedavi yöntemi Klinik olarak kanama bulgusu Hayır İmmunosupresif tedaviye başla 5 BÜ Evet Akut kanama tedavisi İmmunosupresif tedavi; Şekil 6 < 5 BÜ rfviia veya apcc ver FVIII veya Desmopressin ver Kanama kontrolü Kanama kontrolü Hayır Evet Diğer baypas edici ilaca geçmeli, Plazmaferez veya İmmunoadsorbsiyon Yüksek doz rfviia Hayır Evet 33