Klinisyen gözü ile HIV Prof. Dr. Volkan Korten Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hast. ve Klin. Mikrobiyoloji AD
Yılda 250.000 kayıp / Güney Afrika Cum.
Trends in Age-Adjusted* Rates of Death due to HIV Infection, USA, 1982-1998 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Deathsper10,0Population 0 82 84 86 88 90 92 94 96 98** Ye ar *Using the age distribution of the projected year 2000 US population as the standard. **Preliminary 1998 data
Hap sayısı
UNAIDS 2013 Global report
Danish HIV Cohort Study HIV+ kişilerin genel popülasyona göre yaşam beklentileri Sağkalım olasılığı 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 30 40 50 60 70 Yaş (yıl) Kontrol HIV+ HIV+ ve HIV risk faktörleri HIV+ ve komorbidite HIV+ ve alkol/ ilaç bağımlılığı Popülasyon Obel N et al. PLoS ONE 2011;6(7):e22698
Önemli sayıda HIV ile yaşayan kişi antiretroviral tedavi almıyor ABD, ~600,000 HIV ile enfekte kişi ART altında değil 1 1 2 2 2 1. October 2008 CDC estimates as of the end of 2006. 2. Synovate Healthcare U.S. HIV Monitor Q3 2011 8
Tanı almamış HIV enfeksiyonu tahmini 2008/2009 % aware of HIV infection 1. 2. 3. 4. US 1 UK 2 EU 3 WHO Euro Region 3 Belarus 3 Moldova 3 U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). HIV In the United States: An Overview. March 2012 Health Protection Agency. HIV in the United Kingdom: 2010 Report. Health Protection Report 2010 4(47). Coenen T. HIV in Europe 2010. Available at http://ec.europa.eu/health/sti_prevention/docs/ev_20101027_co03_en.pdf The European Action Plan for HIV/AIDS 2012 2015. World Health Organization 2011 Ukraine 3 9
Yeni enfeksiyonlara en çok ne yol açıyor? Akut (primer) HIV enfeksiyonu Tanıalmamış hastalar Tedavi edilmeyen veya kötü tedavi edilen HIV enfeksiyonu
Serolojik durumu bilme bulaş ilişkisi % 100 80 60 40 20 People Living with HIV/AIDS ~1.8 million ~20% Unaware of Infection ~80% Aware of Infection Accounting for New Sexually Transmitted HIV Infections Each Year ~50,000 ~49% of New Infections ~51% of New Infections 0 11 Hall HI, et al. AIDS 2012; 26(7): 893-6
HIV klasifikasyonu (1993) Kategori A: Asemptomatik HIV inf. PGL: persiste jeneralize lenfadenopati Akut HIV inf (primer) Kategori B: Semptomatik Basiller anjiomatozis Candidiasis (oral, vaginal) Servikal displazi Konstitüsyonel (ateş veya diare, > 1 ay) ITP CD4 > 500 200-499 < 200 Klinik Kategori A B C A1 B1 C1 A2 B2 C2 A3 B3 C3
HIV infeksiyonunun seyri
Antiretroviral Tedavinin Hedefleri HIV ile ilişkili morbiditeyi azaltmak, sağkalım süresini ve kalitesini arttırmak İmmunolojik fonksiyonlarıonarmak ve korumak HIV-1 RNA ıen üst düzeyde uzun süreli baskılamak Tespit eşiği altı(< 20-75 kopye/ml) HIV bulaşınıönlemek DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. March 2012.
Antiretroviral Hedefler ve İlaçlar - 2013 ENF Maraviroc Entry/Fusion Viral maturation ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC DLV, NVP, EFV, ETR, RIL Reverse transcriptase RNA RT RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Viral protease Proteins Integration Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV DRV
ARV ilaçlar NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (ETR) Nevirapine (NVP) Rilpivirine (RPV) PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) 26 ilaç Integrase Inhibitor (II) Raltegravir (RAL) Elvitegravir* (EVG) Dolutegravir (DTG) Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist * EVG Maraviroc currently (MVC) available only in coformulation with cobicistat (COBI)/TDF/FTC) Agu 2013
Ne zaman başlamalı? Belirsiz uzun dönemli ilaç toksisitesi Gelecekteki seçeneklerin kısıtlanması Direnç gelişme riski (suboptimal tedavi) /dirençli virus bulaşı Hayat kalitesi azalması Geç ART
Ne zaman başlamalı: Denge erkenden yana Belirsiz uzun dönemli ilaç toksisitesi Gelecekteki seçeneklerin kısıtlanması Direnç gelişme riski (suboptimal tedavi) /dirençli virus bulaşı Hayat kalitesi azalması Geç ART İlerleyici immun bozukluğun önlenmesi AIDS e ilerlemenin önlenmesi / sağkalımın uzaması Non- AIDS hastalık riskinin azalması HIV bulaşının azalması Direnç gelişiminin azalması Erken tedavi ile toksisitenin azalması Erken ART
Erken ART - mortalite ve hastalık ilerlemesini azaltıyor : gözlemsel çalşmalar Study Published N Endpoint Relative Hazard P or 95% CI NA-ACCORD NEJM, 2009 8,362 Death 1.69 CD4 <350 vs 350-500 < 0.001 NA-ACCORD NEJM, 2009 9,155 Death 1.94 CD4 <500 vs > 500 < 0.001 When to Start Consortium Lancet, 2009 24,444 AIDS or Death 1.28 CD4 251-350 vs 351-400 HIV-CAUSAL Ann Int Med, 2011 AIDS or Death 1.38 CD4 <350 vs <500 CASCADE Arch Int Med, 2011 9,455 Death 0.51 (HR)* CD4 350-499 vs deferred 0.33-0.80 COHERE Plos Med, 2012 75,336 AIDS or Death 0.74 (HR)* CD4 350-<500 on ART 0.96 (HR)* CD4 > 500 on ART 0.58-0.80 0.92-0.99
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines JAMA, July 25, 2012 Vol 308, No. 4 387
ART başlama yeni rehberler Rehber Semptomatik/ AIDS CD4+ < 200 CD4+ 200-350 CD4+ 350-500 CD4+ > 500 DHHS (2/2013) Evet Evet Evet Evet Evet IAS-USA (7/2012) Evet Evet Evet Evet Evet BHIVA (2012) Evet Evet Evet Ertele* Ertele* EACS (10/2013) Evet Evet Evet Değerlendir Değerlendir WHO (6/2013) Evet Evet Evet Evet Evet* * HIV geçişini önlemek üzere farklıserolojisi olan çiftlere verilmeli
Başlangıç tedavisi: Önerilen/tercih edilen ajanlar EFV ATV/RTV DRV/RTV TDF/FTC + (ABC/3TC) RAL / EVG/cobi / DTG DHHS Guidelines. October 2013
Direnç gelişimi için genetik bariyer Düşük (1 mut): 3TC, FTC, NVP, EFV, enfuvirtide, ATV Orta (1-2 mut): ddi, TNF, ABC, etravirine, raltegravir, elvitegravir, ATV/r Yüksek (3-4 mut). DRV/r, LPV/r, AZT/3TC
HAART etkinliği: > 65% cevap alınan çalışmalar (VL < 50 48.haftada) COMBINE (NVP + ZDV/3TC) 2NN (NVP BID + d4t + 3TC) ZODIAC (EFV + ABC QD + 3TC) M98-863 (LPV/RTV + d4t + 3TC) ZODIAC (EFV + ABC + 3TC) CNA30024 (EFV + ZDV + 3TC) 2NN (NVP QD + d4t + 3TC) 2NN (EFV + d4t + 3TC) CNA30024 (EFV + ABC + 3TC) M02-418 (LPV/RTV + FTC + TDF QD) FTC301 (EFV + FTC + ddi QD) DMP266-043 (EFV + D4T + 3TC) CLASS (EFV + ABC + 3TC) ANRS 12-04 (EFV + ddi + 3TC) M97-720 (LPV/RTV + d4t + 3TC) Dart 1 (EFV + ddi EC + 3TC) GS903 (EFV + d4t + 3TC) GS903 (EFV + TDF + 3TC) ANRS 091 (EFV + ddi + FTC) NNRTI Boosted PI 30 Bartlett JA, et al. AIDS. 2006;20:2051-2064. 40 50 60 70 80 90 100 Percentage With HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Week 48
ART başarısızlık nedenleri Zayıf etkinlik Yanlış doz Konak genetiği Zayıf emilim İlaç PK Dirençli virus bulaşı İlaç etkileşimleri Yetersiz ilaç düzeyi İlaç altında viral replikasyon Sosyal / kişisel nedenler Rejim e bağlı Toksisite Tedavi uyumsuzluğu Dirençli virus AETC National Resource Center.
Yeni serilerde virolojik başarısızlık Dirençli virus bulaşı(minör populasyon direnci de dahil) Suboptimal tedavi uyumu
Antiretroviral tedavi değiştirme Toksisite Virolojik başarısızlık endikasyonları Rejime uyum sağlama güçlüğü Suboptimal rejim Tedavi basitleştirme
Genotipik HIV direnç testleri için öneriler Tedavi öncesi (Primer veya yerleşmiş infeksiyon) İlk başarısızlık Birden çok rejim sonrasıbaşarısızlık HAART sonrasıyetersiz baskılanma (dene) Gebelik Temas sonrasıprofilaksi
TAM mutasyonları: pirofosforoliz ile nükleotid eksizyonu M184V M41L, L210W, T215Y (daha sık, ZDV-R, çapraz direnç, M184V ile direnç azalmasıdaha az) D67N, K70R, K219Q/E/N/R
NNRTI larla seçilen mutasyonlar Efavirenz Etravirine Nevirapine
Major PI mutasyonları
TDF/ETC + EFV altında başarısızlık
İkinci basamak rejimleri: Kaç ilaç? Hangi ilaçlar? En az 2, tercihan 3 aktif ilaç yeni rejimde yer almalı(öykü, direnç testi, yeni mekanizmalıilaç) Şu anda, hemen hemen tüm bilgi ve klinik tecrübe NRTI-içeren ikincil rejimleri kapsıyor 5 onaylıarv sınıfıpotansiyel olarak 2 tam yeni sınıfın ikincil rejimde olmasını sağlayabiliyor Ancak bilgiler yetersiz
Yoğun tedavi görmüş hastalarda HEDEF Daha önceki tedavilere bakılmaksızın US-DHHS IAS-USA HIV-1 RNA < 50 kopya/ml DHHS. http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines. Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.
HIV ile yaşlanmak Netherlands Athena Cohort 1986-2007 100% 80% % of patients 60% 40% >=50 40-50 30-40 <30 20% 0% 86 88 90 92 94 96 98 00 04 02 06 Slide courtesy of Luuk Gras, HIV Monitoring Foundation
Guaraldi G.
Lipoatrofi Buffalo hump
HIV ve Polipatoloji Guaraldi G, CID 2011;53: 1120-6.
HIV Artık kronik bir hastalık Artan ve yaşlanan hastalar için yeni hizmet modellerine ihtiyaç var Multimorbiditeleri izlemek üzere multidisipliner oluşturulmalı